脑小血管病2013.ppt

脑小血管病脑小血管病(cerebralsmallvesseldisease，SVD)以以“小卒中，大问题小卒中，大问题”为主题的世界卒中日强调了越早干预、越为主题的世界卒中日强调了越早干预、越易成功的易成功的可能性可能性，我们将遵循古训而行动：，我们将遵循古训而行动：“将疾病扼杀于摇篮将疾病扼杀于摇篮”。World Stroke Day,by focusing on“Little strokes,big trouble”,emphasizes the likelihood that the earlier we intervene,the more likely we are to be successful and we will be acting on an ancient injunction,“Act before disease has gained strength”(Publius Ovidius Naso,Roman poet,43 BC-17 AD).V.阿尚斯基阿尚斯基n重视大卒中的研究与治疗重视大卒中的研究与治疗；n对脑小血管病的认识还只是冰山一角对脑小血管病的认识还只是冰山一角（“tip of the iceberg”）；）；n腔隙性梗死约占缺血性卒中腔隙性梗死约占缺血性卒中25%；n对对SVD临床研究及治疗指南相对缺乏；临床研究及治疗指南相对缺乏；微小血管占脑血管的绝大部分微小血管占脑血管的绝大部分小卒中，大问题小卒中，大问题SVD的危险因素的危险因素n年龄年龄n高血压高血压n家族史家族史n糖尿病（？）糖尿病（？）SVD的影像学表现形式的影像学表现形式n腔隙性梗死腔隙性梗死（Lacunar infarcts）n脑白质病变脑白质病变（White matter lesions）n微出血微出血（Microbleeds）n血管周围间隙扩大血管周围间隙扩大（Dilated perivascular space）脑小血管病定义脑小血管病定义n脑小血管病脑小血管病（SVD）是指颅内小动脉和微动脉病变引起脑的缺血）是指颅内小动脉和微动脉病变引起脑的缺血或出血损害，是血管性认知功能障碍（或出血损害，是血管性认知功能障碍（VCI）的重要亚型。其累及）的重要亚型。其累及的微小动脉直径主要分布在的微小动脉直径主要分布在30-800m之间。之间。n临床表现形式临床表现形式：腔隙综合征、血管性认知功能障碍；：腔隙综合征、血管性认知功能障碍；n影像学表现形式影像学表现形式：腔隙梗死、脑白质疏松、微出血、血管周围间：腔隙梗死、脑白质疏松、微出血、血管周围间隙扩大、隙扩大、CADASIL、可逆性后部脑病综合征（、可逆性后部脑病综合征（RPLS）等。）等。n小卒中不仅发病率高，而且可导致大卒中、其他心脑血管事件及小卒中不仅发病率高，而且可导致大卒中、其他心脑血管事件及认知功能损害认知功能损害/痴呆，已成为国际关注的热点。痴呆，已成为国际关注的热点。SVD的临床特征的临床特征n临床表现相对均一。临床表现相对均一。60%隐匿起病，隐匿起病，80%呈进展病程。呈进展病程。SVD造成的造成的皮质下型血管性认知障碍（皮质下型血管性认知障碍（s-VCI），是最常见且具同质性的），是最常见且具同质性的VCI。n除认知受损外，还表现上运动神经元受累、步态不稳或跌倒、尿失除认知受损外，还表现上运动神经元受累、步态不稳或跌倒、尿失禁、假性球麻痹及帕金森病样等症状，易伴发抑郁等情感障碍。禁、假性球麻痹及帕金森病样等症状，易伴发抑郁等情感障碍。nSVD是是VCI的主要研究和干预对象。的主要研究和干预对象。n随年龄增加而增多：随年龄增加而增多：70岁以上岁以上MRI发现发现1030%存在存在SVD。SVD发发病率是临床卒中的病率是临床卒中的56倍；倍；VCI人群中人群中90%存在存在SVD；SVD是发生是发生血管性抑郁的重要原因；血管性抑郁的重要原因；AD患者中有患者中有30%存在存在SVD。脑小血管病发病机制脑小血管病发病机制n小血管病的发病机制与大血管病不同，已知的小血管病的危险因素小血管病的发病机制与大血管病不同，已知的小血管病的危险因素主要是主要是年龄、家族史和高血压年龄、家族史和高血压。n血管病理改变主要包括：血管病理改变主要包括：动脉粥样硬化、小动脉硬化动脉粥样硬化、小动脉硬化（玻璃样变（玻璃样变/脂脂质透明样变、纤维素样坏死）、质透明样变、纤维素样坏死）、淀粉样变淀粉样变。n部分部分SVD患者临床症状不明显，部分表现为认知功能障碍、缺血性患者临床症状不明显，部分表现为认知功能障碍、缺血性卒中、脑出血、步态异常和老年情感障碍。卒中、脑出血、步态异常和老年情感障碍。n发病机制发病机制：内皮功能障碍（炎症、氧化应激）、：内皮功能障碍（炎症、氧化应激）、BBB受损、缺血与受损、缺血与低灌注、淀粉样低灌注、淀粉样蛋白沉积、遗传因素（蛋白沉积、遗传因素（NOTCH3基因突变）。基因突变）。n小动脉管壁病变可导致缺血小动脉管壁病变可导致缺血，如脂肪透明样变纤维素样坏死，如脂肪透明样变、纤维素样坏死，淀粉样变，闭塞梗死、狭窄缺血。淀粉样变，闭塞梗死、狭窄缺血。小动脉管壁病变可导致出血小动脉管壁病变可导致出血性病变性病变，如淀粉样物质在管壁沉积等。，如淀粉样物质在管壁沉积等。迂曲或变细的血管可导迂曲或变细的血管可导致慢性脑缺血、缺氧、脱髓鞘。致慢性脑缺血、缺氧、脱髓鞘。毛细血管密度降低毛细血管密度降低，在老年、，在老年、白质疏松及白质疏松及AD患者中均存在毛细血管密度的降低。患者中均存在毛细血管密度的降低。n上述病理改变最终导致腔隙性脑梗死、白质疏松或微出血及血管上述病理改变最终导致腔隙性脑梗死、白质疏松或微出血及血管周围间隙扩大。周围间隙扩大。脑血管舒缩调节功能障碍脑血管舒缩调节功能障碍n血管周围神经末梢负责调节动脉或小动脉的舒缩，星形细胞足突调血管周围神经末梢负责调节动脉或小动脉的舒缩，星形细胞足突调节血管直径，内皮细胞释放的节血管直径，内皮细胞释放的NO或内皮素调节血管舒缩，毛细血或内皮素调节血管舒缩，毛细血管周细胞也可以调节毛细血管的缩舒。管周细胞也可以调节毛细血管的缩舒。n小血管发生病变，血管内皮细胞、平滑肌细胞及其他管壁结构损伤，小血管发生病变，血管内皮细胞、平滑肌细胞及其他管壁结构损伤，导致脑血管舒缩功能调节障碍，加重低灌注及缺血，发生白质疏松导致脑血管舒缩功能调节障碍，加重低灌注及缺血，发生白质疏松、腔隙性脑梗死、渗出等。、腔隙性脑梗死、渗出等。血脑屏障功能破坏血脑屏障功能破坏n血脑屏障的损害可能造成血脑屏障的损害可能造成弥漫性脑白质病变弥漫性脑白质病变（渗漏毒（渗漏毒性），同样可能造成性），同样可能造成急性梗死急性梗死。n血浆及细胞成分外溢血浆及细胞成分外溢，导致细胞间液的增加及脑组织，导致细胞间液的增加及脑组织毒性损伤，导致腔隙性脑梗死、白质疏松、微出血及毒性损伤，导致腔隙性脑梗死、白质疏松、微出血及血管周围间隙扩大。血管周围间隙扩大。细胞间液重吸收障碍细胞间液重吸收障碍n细胞间液部分是通过毛细血管内皮分泌，由细胞间液部分是通过毛细血管内皮分泌，由Na-K-Na-K-ATPATP酶驱动；酶驱动；n脑脊液通过血管周围间隙进入脑实质；脑脊液通过血管周围间隙进入脑实质；回吸收障碍回吸收障碍使组织间液潴留，最终导致脑组织损伤，白质疏松使组织间液潴留，最终导致脑组织损伤，白质疏松及血管周围间隙扩大。及血管周围间隙扩大。SVDSVD：病理生理机制：病理生理机制n两种类型的脑小血管病：两种类型的脑小血管病：n一种是弥漫性微动脉病；另一种是较大的动脉病，主要发生在穿一种是弥漫性微动脉病；另一种是较大的动脉病，主要发生在穿支动脉起始部或近端。支动脉起始部或近端。n弥漫性微动脉病系由于微动脉纤维玻璃样变，内皮细胞、基底膜、弥漫性微动脉病系由于微动脉纤维玻璃样变，内皮细胞、基底膜、平滑肌细胞、胶原蛋白缺陷，导致多发性微小梗死和白质疏松平滑肌细胞、胶原蛋白缺陷，导致多发性微小梗死和白质疏松n较大的动脉病系由于小动脉粥样硬化，导致单个或数个较大的腔较大的动脉病系由于小动脉粥样硬化，导致单个或数个较大的腔隙灶。隙灶。脑白质病变的机制脑白质病变的机制n脑白质病变主要有两种机制：脑白质病变主要有两种机制：n一是慢性低灌注；一是慢性低灌注；n二是脑血管自动调节能力障碍；血脑屏障通二是脑血管自动调节能力障碍；血脑屏障通透性增高，血浆蛋白成分渗漏进入血管壁和透性增高，血浆蛋白成分渗漏进入血管壁和周围脑组织。周围脑组织。SVD病理分类：病理分类：欧洲欧洲n型型：小动脉硬化小动脉硬化，表现为纤维素样坏死、脂质透明变性、小动脉粥样硬化、，表现为纤维素样坏死、脂质透明变性、小动脉粥样硬化、微动脉瘤、小动脉节段性结构紊乱或解体；微动脉瘤、小动脉节段性结构紊乱或解体；n型型：散发性或遗传性脑淀粉样血管病散发性或遗传性脑淀粉样血管病（CAA）；）；n型型：遗传性小血管病遗传性小血管病，如，如CADASIL、CARASIL、MELAS、Fabry、遗传性、遗传性 脑视网膜小血管病；脑视网膜小血管病；n型型：炎症或免疫介导小血管病炎症或免疫介导小血管病，如，如Wegener肉芽肿、风湿病、血管炎；肉芽肿、风湿病、血管炎；n型型：静脉胶原病静脉胶原病，引起小静脉增厚、闭塞；，引起小静脉增厚、闭塞；n型型：其他小血管病其他小血管病，如放射后小血管病。，如放射后小血管病。散发和遗传性散发和遗传性CAA微动脉瘤（节段性动脉解体）微动脉瘤（节段性动脉解体）微动脉粥样硬化微动脉粥样硬化动脉硬化（年龄相关或血管危险因素相关的小血管病）动脉硬化（年龄相关或血管危险因素相关的小血管病）纤维素样坏死纤维素样坏死脂质透明样变脂质透明样变不同于不同于CAA的其他遗传性小血管病的其他遗传性小血管病静脉胶原病静脉胶原病炎症或免疫介导的小血管病变炎症或免疫介导的小血管病变其他小血管病（放射后血管病）其他小血管病（放射后血管病）小动脉硬化性脑血管病小动脉硬化性脑血管病微动脉瘤微动脉瘤脂质透明样变脂质透明样变小动脉粥样硬化小动脉粥样硬化纤维素样坏死纤维素样坏死出血出血SVD发病机制发病机制血管周围血管周围间隙扩大间隙扩大缺缺血血改改变变出出血血改改变变老年脑血管病理改变老年脑血管病理改变老年脑血管病理改变老年脑血管病理改变n动脉粥样硬化动脉粥样硬化(AS)、小血管病变（硬化）和脑淀粉样、小血管病变（硬化）和脑淀粉样血管病血管病(CAA)是老年脑血管的三种最重要病变形式。是老年脑血管的三种最重要病变形式。n它们均可导致梗死或出血。它们均可导致梗死或出血。nSVD与与 BBB 破坏及脑白质病变有关。破坏及脑白质病变有关。（一）动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化n见于大、中血管见于大、中血管;n颅内颅内200800m m 小血管也可发生动脉粥样硬化改变；小血管也可发生动脉粥样硬化改变；动脉粥样硬化的机理动脉粥样硬化的机理nLDL透过内皮细胞深入内皮细胞间隙，单核细胞迁入内膜，透过内皮细胞深入内皮细胞间隙，单核细胞迁入内膜，氧化修氧化修饰饰，此即最早期。，此即最早期。nOx-LDL与巨噬细胞的清道夫受体结合而被摄取，形成与巨噬细胞的清道夫受体结合而被摄取，形成巨噬源性泡巨噬源性泡沫细胞沫细胞，对应病理变化中的，对应病理变化中的脂纹脂纹。n动脉中膜的血管平滑肌细胞（动脉中膜的血管平滑肌细胞（SMC）迁入内膜，吞噬脂质形成）迁入内膜，吞噬脂质形成肌源肌源性泡沫细胞性泡沫细胞，增生迁移形成纤维帽，对应病理变化的，增生迁移形成纤维帽，对应病理变化的纤维斑块纤维斑块。nOx-LDL使上述两种泡沫细胞坏死崩解，形成粥样坏死物，粥样斑使上述两种泡沫细胞坏死崩解，形成粥样坏死物，粥样斑块形成。对应病理变化中的块形成。对应病理变化中的粥样斑块粥样斑块。（二）（二）小动脉硬化小动脉硬化n动脉硬化的三种形式：动脉硬化的三种形式：n动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（atherosclerosis）、动脉中层钙化（、动脉中层钙化（Manckebergs arteriosclerosis）和小动脉硬化（）和小动脉硬化（arteriolosclerosis）。n动脉粥样硬化主要累及大血管如主动脉弓、颈动脉分叉部。动脉粥样硬化主要累及大血管如主动脉弓、颈动脉分叉部。n小动脉硬小动脉硬化累及直径化累及直径300300m m小动脉，玻璃样变和纤维素样坏死是小动脉，玻璃样变和纤维素样坏死是主要形式，主要形式，主要见于高血压和老龄人。主要见于高血压和老龄人。n动脉中层钙化多累及中型动脉，常见于四肢动脉，尤其下肢动脉，动脉中层钙化多累及中型动脉，常见于四肢动脉，尤其下肢动脉，管壁中层变质和局部钙化，多无明显症状而为管壁中层变质和局部钙化，多无明显症状而为X线检查所发现。线检查所发现。血管壁玻璃样变血管壁玻璃样变(脂质透明样变性脂质透明样变性)n血管内膜受损后通透性增高，血浆蛋白渗入血管内膜受损后通透性增高，血浆蛋白渗入内膜下，凝固，内膜下，凝固，呈均匀、嗜伊红、无结构的呈均匀、嗜伊红、无结构的物质物质。n上述改变可使小动脉上述改变可使小动脉管壁增厚、变硬，管腔管壁增厚、变硬，管腔狭窄、甚至闭塞。狭窄、甚至闭塞。n玻璃样变的小动脉由于中层平滑肌细胞变性玻璃样变的小动脉由于中层平滑肌细胞变性和胶原沉积使和胶原沉积使血管对神经和代谢调节的反应血管对神经和代谢调节的反应降低降低 ，进而影响脑血流的调节，进而影响脑血流的调节。纤维素样坏死纤维素样坏死n发生于发生于结缔组织和血管壁结缔组织和血管壁，是变态反应性，是变态反应性结缔组织病结缔组织病（风湿病、类风湿性关节炎，（风湿病、类风湿性关节炎，SLE、结节性多动脉炎等）、结节性多动脉炎等）和和急进性高血压急进性高血压的特征性病变。的特征性病变。n变性部位的组织结构逐渐消失，形成类似纤维素的物质变性部位的组织结构逐渐消失，形成类似纤维素的物质（不定形的蛋白质样物质）的沉积。镜下，坏死组织成不定形的蛋白质样物质）的沉积。镜下，坏死组织成细丝、颗粒状、红染的纤维素（纤维蛋白）样物质，聚细丝、颗粒状、红染的纤维素（纤维蛋白）样物质，聚集成片块。集成片块。n纤维素样坏死物质可能是肿胀、崩解的胶原纤维（由于纤维素样坏死物质可能是肿胀、崩解的胶原纤维（由于抗原抗原-抗体复合物引发），或是沉积于结缔组织中的免抗体复合物引发），或是沉积于结缔组织中的免疫球蛋白；也可以是由血液中渗出的纤维蛋白原转变成疫球蛋白；也可以是由血液中渗出的纤维蛋白原转变成的纤维素。的纤维素。n并常并常伴有细胞碎片及伴有细胞碎片及/或炎细胞或炎细胞。玻璃样变与纤维素样坏死玻璃样变与纤维素样坏死区别区别n玻璃样变（玻璃样变（Hyalinosis）又名透明样变性，是一种无细胞匀质病变，）又名透明样变性，是一种无细胞匀质病变，HE、MASSON及及PAS染色呈红色，内含血浆成分。染色呈红色，内含血浆成分。n纤维素样坏死（纤维素样坏死（fibrinoid necrosis），毛细血管结构破坏，纤维蛋白沉积，常），毛细血管结构破坏，纤维蛋白沉积，常伴随新月体形成。伴随新月体形成。n玻璃样变特点是呈匀质的玻璃样、有形成分少，主要由蛋白类物质构成。纤维素玻璃样变特点是呈匀质的玻璃样、有形成分少，主要由蛋白类物质构成。纤维素样坏死与玻璃样变颜色相似，但是更显颗粒状，匀质性更差，并常伴有细胞碎片样坏死与玻璃样变颜色相似，但是更显颗粒状，匀质性更差，并常伴有细胞碎片及及/或炎细胞。或炎细胞。n玻璃样变合并纤维素样坏死称为玻璃样变合并纤维素样坏死称为纤维玻璃样变纤维玻璃样变（Fibrohyalinosis)。n上述病理改变常见于脑白质内的微小动脉。上述病理改变常见于脑白质内的微小动脉。变态反应性血管炎变态反应性血管炎(Churg-Strauss syndrome)引起引起血管纤维素样坏死血管纤维素样坏死 纤维素样坏死管壁更显颗粒状，匀质性差，有细胞成分纤维素样坏死管壁更显颗粒状，匀质性差，有细胞成分纤维素样坏死纤维素样坏死玻璃样变性玻璃样变性三、脑血管淀粉样变性三、脑血管淀粉样变性（CAA）n大脑皮质及软脑膜大脑皮质及软脑膜的小血管壁的小血管壁内的中层和弹力层有内的中层和弹力层有淀粉样淀粉样物质沉积，从而导致血管壁坏物质沉积，从而导致血管壁坏死、出血；死、出血；n淀粉样物质在大脑皮层、皮层淀粉样物质在大脑皮层、皮层下、软脑膜中、小血管的中膜下、软脑膜中、小血管的中膜和外膜沉积为主要病理特征；和外膜沉积为主要病理特征；n主要见于主要见于皮质区、皮质下区软皮质区、皮质下区软膜动脉及其穿支。膜动脉及其穿支。刚果红染色刚果红染色n CAA可以同时合并微小动脉瘤、纤维素样坏死；可以同时合并微小动脉瘤、纤维素样坏死；n 除引起微出血、脑叶反复出血外，还可合并有腔除引起微出血、脑叶反复出血外，还可合并有腔 隙梗死、弥漫白质病变。隙梗死、弥漫白质病变。nThe commonest neuroimaging features were leukoaraiosis(84%),lobar ICH(76%),multiple lobar cerebral microbleeds(58%),and superficial cortical siderosis/convexity subarachnoid hemorrhage(54%，脑表脑表面铁沉积性面铁沉积性SAH).CAA软膜血管动、静软膜血管动、静脉脉(a)及皮质血管及皮质血管(b)染色方法不同，染色方法不同，淀淀粉样蛋白呈红色粉样蛋白呈红色(c)微动脉瘤微动脉瘤CAA病例：病例：脑叶出血脑叶出血CAACAA病例：病例：微出血与白质病变微出血与白质病变CAA刚果红染色呈红色刚果红染色呈红色刚果红染色刚果红染色偏光显微镜下呈黄绿色偏光显微镜下呈黄绿色淀粉样变性淀粉样变性n淀粉样物质是淀粉样物质是蛋白样物质蛋白样物质，由于遇碘时，可被染成棕褐色，再，由于遇碘时，可被染成棕褐色，再加硫酸后呈蓝色，和淀粉遇碘时的反应相似，故称之为淀粉样加硫酸后呈蓝色，和淀粉遇碘时的反应相似，故称之为淀粉样变性变性(amyloid degenerationamyloid degeneration)。n光镜下光镜下HEHE切片中，淀粉样物质呈淡伊红色、均匀一致、云雾状、切片中，淀粉样物质呈淡伊红色、均匀一致、云雾状、无结构的物质。无结构的物质。刚果红染色为橘红色，在偏光显微镜下呈黄绿刚果红染色为橘红色，在偏光显微镜下呈黄绿色色。n电镜下，淀粉样物质为纤细的无分支的电镜下，淀粉样物质为纤细的无分支的丝状纤维丝状纤维构成。构成。血浆中血浆中apoE、A、2巨巨球蛋白渗漏球蛋白渗漏到脑实质到脑实质细胞外液细胞外液增加增加血管周围血管周围间隙扩大间隙扩大脑实质毒脑实质毒性损伤性损伤BBB破破坏坏小血管病变的病理改变形式小血管病变的病理改变形式n1、小小动脉粥样硬化动脉粥样硬化n2 2、脂质透明样变性脂质透明样变性n3 3、纤维素样坏死纤维素样坏死n4 4、淀粉样变性淀粉样变性n5 5、血管周围间隙扩大血管周围间隙扩大n6 6、微小动脉瘤微小动脉瘤n7 7、BBBBBB破坏破坏n8 8、血管炎血管炎小血管病变的小血管病变的病理生理机制病理生理机制nBBB破坏，渗漏：破坏，渗漏：毒性作用；血管周围间隙扩大；白质病变、脱毒性作用；血管周围间隙扩大；白质病变、脱髓鞘；髓鞘；n管腔狭窄：管腔狭窄：血供障碍，慢性缺血、缺氧，白质病变、小梗死；血供障碍，慢性缺血、缺氧，白质病变、小梗死；变变n小动脉硬化、舒缩功能下降：小动脉硬化、舒缩功能下降：渗漏、血管弹性下降、血供障碍；渗漏、血管弹性下降、血供障碍；n淀粉样变性、微动脉瘤：淀粉样变性、微动脉瘤：出血、微出血、缺血；出血、微出血、缺血；n遗传性小血管病变：遗传性小血管病变：变性坏死、血管壁改变，缺血、出血。变性坏死、血管壁改变，缺血、出血。小血管病变的小血管病变的病理改变病理改变n1、小动脉粥样硬化：直径小动脉粥样硬化：直径200800200800m m小动脉可发生小动脉可发生ASAS。n2 2、小动脉硬化（、小动脉硬化（arteriolosclerosis arteriolosclerosis）又称纤维玻璃样变性（）又称纤维玻璃样变性（FibrohyalinosisFibrohyalinosis）或脂质）或脂质透明样变性（透明样变性（lipohyalinosis lipohyalinosis）：）：arteriolosclerosis(thickening of and damage to the arteriolosclerosis(thickening of and damage to the arteriole wall,also referred to as fibrohyalinosis or lipohyalinosisarteriole wall,also referred to as fibrohyalinosis or lipohyalinosis)。n3 3、玻璃样变性（、玻璃样变性（hyalinosis)hyalinosis)：直径直径300 300 m m小动脉小动脉血管平滑肌被成纤维细胞和胶血管平滑肌被成纤维细胞和胶原替代，导致血管中膜透明样增厚。原替代，导致血管中膜透明样增厚。n4 4、纤维素样坏死：镜下仅见纤维素样坏死。、纤维素样坏死：镜下仅见纤维素样坏死。n5 5、淀粉样变性：常累及、淀粉样变性：常累及皮层及灰白质交界区大、小血管，引起缺血或出血。皮层及灰白质交界区大、小血管，引起缺血或出血。（粥样硬化）（粥样硬化）（粥样硬化）（粥样硬化）四、穿支动脉粥样硬化病四、穿支动脉粥样硬化病BAD（纤维玻璃样变）（纤维玻璃样变）血管周围间隙扩大血管周围间隙扩大 EPVS管周隙是软脑膜随穿支动脉折入脑实质形成，内充满脑脊管周隙是软脑膜随穿支动脉折入脑实质形成，内充满脑脊液或淋巴液，使蛛网膜下腔范围扩大；在液或淋巴液，使蛛网膜下腔范围扩大；在T2像呈现点状或像呈现点状或线状长信号，常见于底节区、半卵圆中心等区域。线状长信号，常见于底节区、半卵圆中心等区域。血管周围间隙扩大是脑小血管病的一种表现形式血管周围间隙扩大是脑小血管病的一种表现形式底节区、半卵圆中心等区域底节区、半卵圆中心等区域呈点状或线状分布呈点状或线状分布血管周围间隙扩大病理生理学意义血管周围间隙扩大病理生理学意义n颅内小血管病变（颅内小血管病变（SVD）的一种表现形式）的一种表现形式nBBB破坏的标记物；破坏的标记物；n小血管通透性增加、炎症反应加剧的结果小血管通透性增加、炎症反应加剧的结果n与腔梗、室周脑白质疏松伴发，有共同的与腔梗、室周脑白质疏松伴发，有共同的病因学；病因学；n脑静脉功能不全。脑静脉功能不全。可逆性后部脑病综合症可逆性后部脑病综合症n可逆性后部脑病综合症可逆性后部脑病综合症（reversible posterior leukencephalopathy syndrome，RPLS）：小血管痉挛，）：小血管痉挛，BBB破坏引起的渗漏。破坏引起的渗漏。n最常见的是高血压脑病、先兆子痫或子痫，严重的肾脏疾病、肿瘤化最常见的是高血压脑病、先兆子痫或子痫，严重的肾脏疾病、肿瘤化疗，以及器官移植后接受免疫抑制治疗、胶原性疾病。疗，以及器官移植后接受免疫抑制治疗、胶原性疾病。nRPLS主要的临床表现为癫痫发作、头痛、呕吐、意识障碍或精神行主要的临床表现为癫痫发作、头痛、呕吐、意识障碍或精神行为异常、视觉障碍、局灶定位体征。颅压显著升高。为异常、视觉障碍、局灶定位体征。颅压显著升高。n病理改变：水肿渗出、微出血及小血管壁纤维素样坏死、层状坏死病理改变：水肿渗出、微出血及小血管壁纤维素样坏死、层状坏死n控制血压控制血压和颅内压是治疗的关键。临床症状、体征及影像学改变可以和颅内压是治疗的关键。临床症状、体征及影像学改变可以完全消失。完全消失。RPLS 的影像学的影像学RPLS的影像学的影像学n典型的神经影像学改变是大脑后部皮质下为主典型的神经影像学改变是大脑后部皮质下为主的、双侧对称性、斑片状的血管源性水肿。的、双侧对称性、斑片状的血管源性水肿。n可对称性累及灰质，可涉及尾状核、额顶叶、可对称性累及灰质，可涉及尾状核、额顶叶、枕叶，后循环更明显。枕叶，后循环更明显。RPLS的影像学：的影像学：前循环灰质前循环灰质遗传相关性脑小血管病遗传相关性脑小血管病n CADASIL;CARASILn AndersonFabry 病病n COL4A1单基因突变单基因突变n Susacs 综合征综合征n MELAS 综合征综合征CADASILn伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADSIL），19号染色体上的号染色体上的Notch3基因基因突变所致的遗传性脑小血管病，表现突变所致的遗传性脑小血管病，表现为皮质下缺血事件。为皮质下缺血事件。n临床表现：复发性卒中、偏头痛（亚洲少见）、情感障碍和进行性认知损害。临床表现：复发性卒中、偏头痛（亚洲少见）、情感障碍和进行性认知损害。n临床过程变异较大（即使来自同一家庭成员）。缺乏卒中危险因素。临床过程变异较大（即使来自同一家庭成员）。缺乏卒中危险因素。nMRIMRI上颞极和外囊受累有特征性。上颞极和外囊受累有特征性。n属于单基因病，其确切的流调资料尚不确定。避免使用阿司匹林治疗。属于单基因病，其确切的流调资料尚不确定。避免使用阿司匹林治疗。n皮肤活检：血管壁嗜锇颗粒（皮肤活检：血管壁嗜锇颗粒（Notch3蛋白蛋白）沉积是其显著的病理改变。）沉积是其显著的病理改变。临床表现临床表现CADASIL：颞极、外囊：颞极、外囊GOMs:granular osmiophilic materials 皮肤活检皮肤活检血管平滑肌中层嗜锇颗粒（血管平滑肌中层嗜锇颗粒（Notch3蛋白）蛋白）沉积沉积 The disease stage CARASILn伴皮层下梗死和白质病变的常染色体隐性遗传脑动脉病伴皮层下梗死和白质病变的常染色体隐性遗传脑动脉病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）n又称青年发病的又称青年发病的Binswanger样白质脑病伴秃头和腰痛样白质脑病伴秃头和腰痛；nCARASIL少见，已经报道的少见，已经报道的50例主要来自日本和中国；例主要来自日本和中国；n编码色氨酸蛋白酶的编码色氨酸蛋白酶的 HTRA1HTRA1基因基因 与与CARASIL相关；相关；n2040岁发生的岁发生的秃头和中下部腰背痛秃头和中下部腰背痛具有临床特征性。具有临床特征性。临床表现临床表现n平均发病年龄平均发病年龄30岁，步态异常出现较早，岁，步态异常出现较早，1020岁即出现岁即出现脱发，在脑部症状前后出现腰痛；脱发，在脑部症状前后出现腰痛；n50%患者患者 40岁前出现腔梗、情感障碍、假性延髓麻痹和认岁前出现腔梗、情感障碍、假性延髓麻痹和认知障碍；知障碍；n进展缓慢，可持续进展缓慢，可持续20年；年；n影像学表现为脑白质疏松和腔梗（与影像学表现为脑白质疏松和腔梗（与CADASIL类似）；类似）；n病理学表现小动脉粥样硬化伴内膜增厚和胶原纤维沉积、病理学表现小动脉粥样硬化伴内膜增厚和胶原纤维沉积、平滑肌缺乏、中膜玻璃样变性。平滑肌缺乏、中膜玻璃样变性。CARASILnCARASIL的诊断标准（福武，的诊断标准（福武，1992）n 40岁前出现症状，临床呈进行性（有时可短暂性停顿）智能低下、锥岁前出现症状，临床呈进行性（有时可短暂性停顿）智能低下、锥体束征、锥体外系症状和假性延髓麻痹等，影像学病变以弥漫性皮质下白体束征、锥体外系症状和假性延髓麻痹等，影像学病变以弥漫性皮质下白质为主。质为主。n 早年（早年（1020岁出现秃头或广泛头发稀疏。岁）出现秃头或广泛头发稀疏。n 急性反复腰痛，伴变形性脊椎病或椎间盘突出。急性反复腰痛，伴变形性脊椎病或椎间盘突出。n 血压血压140/90mmHg，未服过降压药。，未服过降压药。n 无肾上腺白质营养不良等累及脑白质的疾病。无肾上腺白质营养不良等累及脑白质的疾病。具备以上具备以上5项为确诊（项为确诊（definite）病例；第）病例；第2或第或第4项中一项不清，具备其他项中一项不清，具备其他4项为可能（项为可能（probable）病例，确诊病例的同胞，）病例，确诊病例的同胞，且双亲近亲结婚，有脑病表现或有第且双亲近亲结婚，有脑病表现或有第2、3两项，为可疑（两项，为可疑（possible）病例。以下几项可作为诊断参考：）病例。以下几项可作为诊断参考：双亲或祖父母近双亲或祖父母近亲结婚的遗传背景；亲结婚的遗传背景；卒中或阶段性恶化进展方式；卒中或阶段性恶化进展方式；CT/MRI显示弥漫性脑白质病变，基底核及大脑白质腔隙性梗死。显示弥漫性脑白质病变，基底核及大脑白质腔隙性梗死。nFabry病又称病又称Andeson-Fabry病，或病，或-半乳糖苷酶半乳糖苷酶A 缺乏病缺乏病（alpha-galactosidase A deficiency），），1898年首先由英格兰的年首先由英格兰的Andeson和德国的和德国的Fabry几乎同时报道。几乎同时报道。Fabry将该疾病的皮肤表现称为弥将该疾病的皮肤表现称为弥漫性血管角质瘤。漫性血管角质瘤。n属性连锁隐性遗传的先天性糖鞘脂代谢异常。属性连锁隐性遗传的先天性糖鞘脂代谢异常。-半乳糖苷酶半乳糖苷酶A缺缺乏引起底物乏引起底物酰基鞘氨醇三己糖苷酰基鞘氨醇三己糖苷在全身组织中积聚而发病。病变在全身组织中积聚而发病。病变基因位于基因位于Xq21X-q24。n多系统多器官受累，其中皮肤、神经系统表现具有特征性多系统多器官受累，其中皮肤、神经系统表现具有特征性。此外，。此外，肾脏、眼、心脏及胃肠道均可受累。肾脏、眼、心脏及胃肠道均可受累。Fabry 病：病：半乳糖苷酶半乳糖苷酶A缺乏病缺乏病临床表现临床表现n主要临床表现为主要临床表现为发作性肢体疼痛（下肢发作性烧灼样疼痛）和发作性肢体疼痛（下肢发作性烧灼样疼痛）和皮肤血管角质瘤；皮肤血管角质瘤；后期出现肾脏、心脏和脑血管损害。后期出现肾脏、心脏和脑血管损害。n皮肤血管角质瘤是本病特征性损害，发病率约皮肤血管角质瘤是本病特征性损害，发病率约90%，平均发病，平均发病年龄年龄17岁。岁。n神经系统受累：发作性肢体疼痛与四肢蚁行感，下肢明显，是神经系统受累：发作性肢体疼痛与四肢蚁行感，下肢明显，是本病最早出现的症状，发病年龄在本病最早出现的症状，发病年龄在10岁。可有自主神经受累岁。可有自主神经受累表现、雷诺征、腹痛等。易误诊为血管炎、风湿病。表现、雷诺征腹痛等。易误诊为血管炎、风湿病。n眼部体征是眼部体征是Fabry病具有特征性变化之一。角膜混浊、晶状体病具有特征性变化之一。角膜混浊、晶状体异常、白内障及视网膜血管迂曲扩张、角膜漩涡状沉积物等。异常、白内障及视网膜血管迂曲扩张、角膜漩涡状沉积物等。临床表现临床表现n心脏受损表现为肥厚性心肌病、传导阻滞、心率失常、瓣膜病、心脏受损表现为肥厚性心肌病、传导阻滞、心率失常、瓣膜病、冠心病。冠心病。n胃肠道病变如餐后上腹不适、恶心呕吐、腹泻和腹部痉挛性痛。胃肠道病变如餐后上腹不适、恶心呕吐、腹泻和腹部痉挛性痛。n肾脏损害较常见，表现为蛋白尿、肾小管功能不全、终末肾病。肾脏损害较常见，表现为蛋白尿、肾小管功能不全、终末肾病。n发病年龄在儿童晚期或青少年早期。发病年龄在儿童晚期或青少年早期。男性发病男性发病，女性为携带者或，女性为携带者或轻症患者，轻症患者，B型和型和AB型血型者发病早且较严重，患者平均存活年型血型者发病早且较严重，患者平均存活年龄为龄为50岁。死因主要是肾衰或心脑血管并发症。岁。死因主要是肾衰或心脑血管并发症。nFabrazyme是经基因工程制出的是经基因工程制出的-半乳糖苷酶半乳糖苷酶A，早期酶替代早期酶替代治疗能改善预后。治疗能改善预后。Angiokeratomas:皮肤血管角质瘤皮肤血管角质瘤 皮肤血管角质瘤皮肤血管角质瘤皮肤血管角质瘤皮肤血管角质瘤角膜混浊、白内障角膜混浊、白内障视网膜缺血改变视网膜缺血改变Fabry 病的血管病理改变病的血管病理改变n累及大血管和小血管累及大血管和小血管（large-and small-vessel disease）；n小血管病更常见小血管病更常见（more commonly with small-vessel disease）；）；n表现为症状性卒中、静止性梗死或弥漫白质病变。表现为症状性卒中、静止性梗死或弥漫白质病变。Fabry disease:卒中卒中颅内钙化是遗传、代谢性疾病的特征之一颅内钙化是遗传、代谢性疾病的特征之一COL4A1单基因突变引起脑小血管病单基因突变引起脑小血管病型胶原蛋自基因型胶原蛋自基因1 1COL4A1 突变突变型胶原蛋自基因型胶原蛋自基因1(l type IV collagen，COL4A1)编码编码IV型胶原蛋型胶原蛋白的白的1链，是构成所有链，是构成所有组织基底膜组织基底膜的主要成分。的主要成分。COL4A1基因突变可基因突变可引起脑内小动脉病变，在一定的环境压力下引发脑内小血管的阻塞或引起脑内小动脉病变，在一定的环境压力下引发脑内小血管的阻塞或破裂破裂.COL4A1突变：突变：脑动脉瘤脑动脉瘤n对对18例例COL4A1突变个体进行颅内血管检查，其中突变个体进行颅内血管检查，其中 8例（例（44.4%）发现有无症状性颅内动脉瘤；）发现有无症状性颅内动脉瘤；n 颈内动脉分布区动脉瘤更常见；颈内动脉分布区动脉瘤更常见；n 50%为多发性动脉瘤。为多发性动脉瘤。与其他引起与其他引起 SVD SVD 的单基因遗传病比较的单基因遗传病比较Susac 综合症综合症nSusacs 综合症是一少见的综合症是一少见的颅内、内耳和视网膜微血管病变颅内、内耳和视网膜微血管病变。n三联症：三联症：急性脑病、感音性耳聋和视网膜分支血管闭塞。急性脑病、感音性耳聋和视网膜分支血管闭塞。n主要见于主要见于2040岁之女性（女岁之女性（女/男男=3:1）。）。n常呈常呈自限性自限性，病因未明，可能与自体免疫有关。，病因未明，可能与自体免疫有关。n与与MS及脑炎鉴别。及脑炎鉴别。nMRI特征性表现特征性表现：累及胼胝体中央纤维累及胼胝体中央纤维。病变可累及多处，如。病变可累及多处，如深部脑灰质（基底节、丘脑）和后颅窝（小脑、脑干）。深部脑灰质（基底节、丘脑）和后颅窝（小脑、脑干）。n免疫治疗有效。免疫治疗有效。Susac 综合症影像学综合症影像学n1、累及胼胝体的中央纤维；、累及胼胝体的中央纤维；n2、杏仁体受累；、杏仁体受累；n3、基底节和下丘脑受累（、基底节和下丘脑受累（70%）；）；n4、脑膜受累（、脑膜受累（33%）胼胼胝胝体体中中央央纤纤维维受受累累MELASn线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征（mitochondrial myopathy,encephalopathy,lactic acidosis and stroke-like episodes,MELAS）n母系遗传，但散发者多见。多母系遗传，但散发者多见。多40岁以前发病，早期发育正常。岁以前发病，早期发育正常。n诊断诊断：（：（1 1）肌肉活检可见破碎红纤维（）肌肉活检可见破碎红纤维（RRFRRF）；（）；（2 2）线粒体生化测）线粒体生化测定氧化磷酸化缺陷，常为复合酶体定氧化磷酸化缺陷，常为复合酶体I I的缺陷；（的缺陷；（3 3）80%80%的病例有的病例有tRNAleutRNAleu基因基因32433243核苷酸点突变。核苷酸点突变。MRI检查主