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2、 ============================================================================ 命运如同手中的掌纹，无论多曲折，终掌握在自己手中 ================================乖天淹挑翼匈加朋榨赵盆寂调置晰工宴圃钠先恋鸭嫌干拨状秦蔽咕琐牧钓情沃帧居貉淳裕蓉逃尖注粮台即舔冤铲挞诬娄淌乍娩谴泰伏彼照佳音睡衅牵果甲楔掣仔材牺毛密竖槽隘烁现驹稍檬蜜迎含雨缕涅万孔什洼鬃寨又夹由匝涌捏该菊埠钝淑啮逢邮酗买淑贯信樱谬比狙炯斜倾驴铆才姜盘抬逸柑脆瓦凯掂泰七蕾奢归懒韩扇搽茫积沏荐翻流季奉聋艳所薛雪柜浮簿蓉诗
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5、七、试剂和中间体来源 奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料 一、奥拉西坦基本资料 【中文名称】奥拉西坦 【英文名称】Oxiracetam 【中文化学名称】2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺 【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】 【化学式】C6H10N2O3 【分子量】158.16 【CAS号】62613-82-5 二、合成工艺路线的选择 根据有关文献报道，奥拉西坦基本上都由2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。主要路线如下:
6、 1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应，经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦[1][2]。 2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4]，收率70%。 3、4-环氧丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[4][5]，收率50%。 4、4-氯-3-羟基-丁酸酯和甘氨羧酸酯反应，得到3-羟基-2-酮-1-乙酸酯，最后得到奥拉西坦，【6】【7】收率50%。 5、4-氯-3-羟基-丁酸酯或3，4-环氧丁酸酯与氨基乙腈反应，然后水解氨解得到奥拉西坦【8】。
7、 6、双烯酮氯化为氯乙酰乙酰氯，与甘氨酰胺或甘氨酸酯反应得到氯乙酰乙酰甘氨酰胺或甘氨酸酯，然后硼氢化钠还原，环合得到奥拉西坦【9】【10】。 7、4-氨基-3-羟基丁酸和二（三甲基硅烷）胺反应，对羟基进行保护，然后环合，与溴乙酸乙酯反应，水解，氨解得到奥拉西坦【11】【12】。 8、4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸乙酯，水解成2，4-二酮吡咯-1-乙酸乙酯，然后氨解得到奥拉西坦【13】。 9、4-氯-3-甲氧基-丁烯酸甲酯和甘氨酸反应，得到4-甲
8、氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸，然后水解得到2，4-二酮吡咯-1-乙酸，铷炭还原得到4-羟基-吡咯-2-酮-1-乙酸，与乙醇成酯，氨解得到奥拉西坦【14】【15】。 10、4-氯-3-羟基丁酸乙酯与叠氮钠反应，再还原得到4-氨基-3-羟基丁酸乙酯，环合得到4-羟基-吡咯-2-酮，再与氯乙酸乙酯反应，氨解得到奥拉西坦【16】【17】。 11、2,2,甲基-咪唑-4-酮和3，4-环氧丁酸甲酯反应得到奥拉西坦【18】。 参考以上各专利路线：奥拉西坦的精制方法，将奥拉西坦从含混合溶液以及活
9、性炭脱色后析出，通过该方法能有效的改变产品颜色，同时也能够有效的除去杂质，得到高纯度的产品。考虑到合成过程中的能耗、污染、反应温和操作简洁等，我们选择工艺路线如下： A.选择4-氯乙酰乙酰乙酯还原得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦。 向2000ml反应瓶中加入无水乙醇1000ml，4-氯乙酰乙酸乙酯168g（1mol，纯度98%），将此混合物边搅拌边加热至30～40℃，分批加入硼氢化钾13g（0.25mol），并保温搅拌6小时，板层分析，蒸除乙醇， 蒸馏得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯150g，收率90%。 在1500ml反应瓶中加入1000ml乙醇，
10、 111g（1mol）甘氨酰胺盐酸盐和106g（1mol）碳酸钠和167g（1mol）4-氯-3-羟基丁酸乙酯搅拌回流24小时，板层分析，得到110g奥拉西坦，收率70%。 B.选择4-氯乙酰乙酸乙酯与硼氢化钠反应，得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯，与叠氮钠反应得到4-氨基-3-羟基丁酸乙酯，然后环合得到3-羟基吡咯-2-酮，与氯乙酸乙酯反应得到3-羟基吡咯-2-酮-1-乙酸乙酯，氨解得到奥拉西坦。 向20000ml反应瓶中加入无水乙醇10000ml，4-氯乙酰乙酸甲酯1520g（10mol，纯度98%），将此混合物边搅拌边加热至30～40℃，分批加入硼
11、氢化钾130g（2.5mol），并保温搅拌10小时，板层分析，蒸除乙醇， 蒸馏得到4-氯-3-羟基丁酸甲酯1360g，收率90%。 向10000ml反应瓶中投入4-氯-3-羟基丁酸甲酯500g（3.3mol）和甲基异丁基酮（4000ml）搅拌混合，投入叠氮钠230g（3.6mol）和DMAP40.3g（3.3mol），混合物回流搅拌11小时，冷却过滤除去盐，蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除结晶得到4-叠氮3-羟基丁酸甲酯530g，收率100%。 以上粗品溶解在甲醇（2500ml）中，5%钯炭（25g）加入，室温常压通入氢气搅拌5小时，过滤除去钯炭，蒸馏除去溶剂，产品在丙酮-水重结晶得到白
12、色结晶3-羟基-吡咯-2-酮230g（收率70%）。 向反应瓶中加入乙腈5000ml，和3-羟基-吡咯-2-酮520g（5mol），乙醇钠350g（5mol），搅拌升温70℃反应24小时，直到溶解。将550g（5mol）氯乙酸乙酯的乙腈溶液慢慢滴加到上述反应液中，同样温度反应5小时，冷却去渣，蒸馏除去溶剂，减压蒸馏得到产品600g,收率70%，沸点180℃／1mmHg。 1.4kg（7.3mol）3-羟基-吡咯-2-酮-1-乙酸乙酯溶解在10000ml甲醇中，用液氨0℃饱和，室温保持1小时，析出白色固体，过滤，用少量甲醇洗涤，干燥得到720g白色粉末，收率65%，熔点：165～168℃，甲
13、醇中重结晶得到白色结晶，熔点165～167℃，纯度99.4%。 三、工艺流程图（见下图） 奥拉西坦合成工艺框图 乙醇 硼氢化钠 （30～40℃） 氯乙酰乙酸乙酯 室温搅拌10h 4-氯-3-羟基丁酸甲酯 叠氮钠，DMAP 甲基异丁基酮 钯炭、甲醇 中间体1 乙腈、乙醇钠 反应液24h 滴加试剂 中间体2 氨水 反应液 甲醇 加热，回流，析晶（奥拉西坦） 抽滤，回收甲醇 抽滤，回收甲醇 甲醇纯化 两次，干燥 至 晶体，干燥
14、 固体（奥拉西坦） 热水溶解，活性碳脱色 至 析晶 滤液集中处理 抽滤 滤饼（奥拉西坦），减压干燥 奥拉西坦 四、详细操作 4.1 中间体1 3-羟基-吡咯-2-酮的合成 4.1.1投料配比（见表8-1） 表8-1 物料名称 摩尔质量 投料量 投料量（mol） 摩尔比 4-氯-3-羟基丁酸甲酯 152 500g 3.3 1 甲基异丁基酮 4000ml 叠氮钠 65 230g 3.5 1.06 DMAP 122 40.3g 0.33 0.1 甲
15、醇 2500ml 5%钯炭 25g 4.2.2操作过程 向10L反应瓶中投入4-氯-3-羟基丁酸甲酯500g（3.3mol）和甲基异丁基酮（4000ml）搅拌混合，投入叠氮钠230g（3.5mol）和DMAP40.3g（3.3mol），混合物回流搅拌11小时，冷却过滤除去盐，蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除结晶得到4-叠氮3-羟基丁酸甲酯。以上粗品溶解在甲醇（2500ml）中，5%钯炭（25g）加入，室温常压通入氢气搅拌5小时，过滤除去钯炭，蒸馏除去溶剂，产品在丙酮-水重结晶得到白色结晶3-羟基-吡咯-2-酮230g。收率为70%。 【反应终点确定】TLC
16、监测（硅胶GF254薄层板，展开剂石油醚：乙酸乙酯＝30：70） 4.2中间体2 2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯的合成 4.2.1投料配比（见表8-2） 表8-2 物料名称 摩尔质量 投料量（g） 投料量（mol） 摩尔比 中间体1 101 520g 5 1 乙腈 5000ml 乙醇钠 68 350g 5 1 氯乙酸乙酯 122 610g 5 1 4.2.2操作过程 向反应瓶中加入乙腈5000ml，和3-羟基-吡咯-2-酮520g（5mol），乙醇钠350g（5mol），搅拌升温70℃反应24小时，直到溶解。将6
17、10g（5mol）氯乙酸乙酯的乙腈溶液慢慢滴加到上述反应液中，同样温度反应5小时，冷却去渣，蒸馏除去溶剂，减压蒸馏得到产品600g,收率70%，沸点180℃／1mmHg。纯度为98.2％ 【反应终点确定】TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂石油醚：乙酸乙酯＝30：70） 4.2.3【质控标准】 【纯度检查】HPLC检测，用氰基键合硅胶为填充剂，以乙腈：水（6：94）为流动相，检测波长214nm。 测定法：取中间体用流动相溶解制成1ml约含20mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液l，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，峰面积不得少于90% 4.3
18、 奥拉西坦的合成 4.3.1原料和配比（见表8-3） 表8-3 物料名称 摩尔质量 投料量 投料量（mol） 摩尔比 中间体2 188 1400g 7.3 1 甲醇 10L 活性炭 10g 液氨 17 200ml 7.3 1 4.3.2操作过程 1.4kg（7.3mol）3-羟基-吡咯-2-酮-1-乙酸乙酯溶解在10L甲醇中，用液氨0℃饱和，室温保持1小时，析出白色固体，过滤，用少量甲醇洗涤，干燥得到720g白色粉末，收率65%，熔点：165～168℃。 甲醇中加热溶解，活性碳脱色，过滤，滤液冷却，结晶，抽滤，60℃减压干
19、燥得类白色结晶性粉末，收率为60.0%。纯度为：99.48％ 【反应终点确定】TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂：乙酸乙酯：乙酸＝20：80） 4.3.3【全面检验】 【性状】白色或类白色结晶性粉末mp=166.0-168.0℃ 【纯度、有关物质】采用色谱法，详见申报资料编号10和12； 【结构确证】符合该化合物基本结构特征，确证为奥拉西坦（见申报资料编号9）。 4.4产品质量控制过程 根据奥拉西坦合成路线，以及合成过程中原料的理化性质，分析产品，杂质可能来源有：1）第一步反应引入钯炭、DMAP、甲基异丁基酮、乙醇以及甲醇可回收，杂质通过丙酮-水结晶可减少杂质；2）第二
20、步反应引入可通过成盐除去有机杂质，再经水结晶，可除去其他杂质；3）第三步经严格甲醇重结晶，可得高纯度产品，符合针剂用标准。 4.5多批次小试试验结果具体数据整理如下，见表8-4。 表8-4小试结果汇总表 反应步骤 批次 投料量(g) 产出(g) 单步收率（%） 单步平均收率（%） 质量 第一步 06120601 3500 1615 70.24 71.26 合格 06122601 3500 1655 72.00 合格 07010501 3500 1640 71.54 合格 第二步 06121101 1210 1450 71.32 7
21、1.35 合格 06122801 1300 1560 72.05 合格 06122802 1040 1230 70.46 合格 07011101 1130 1340 71.56 合格 第三步 07030601 1400 720 65.20 65.36 合格 07040501 1500 770 64.65 合格 07040602 2500 1300 66.23 合格 4.6工艺验证 按照有关文件要求，我们对奥拉西坦的合成工艺进行工艺验证，以验证车间生产系统，按照该生产工艺规程是否能确实如一的生产出符合质量标准规定的产品。 奥
22、拉西坦生产进行连续三批的工艺验证，工艺验证涉及主要工序表8-5 表8-5 奥拉西坦原料药合成工艺验证工序及结果 工序 质量控制点 控制项目 控制指标 检验方法 结果 中间体1制备 中间体 温度 回流 温度计 符合规定 反应I 时间 ≥10h 计时器 符合规定 通氢气 温度 室温 温度计 符合规定 压力 压力 压力表 符合规定 中间体2制备 中间体 温度 ≤80℃ 温度计 符合规定 反应II 时间 ≥20h 计时器 符合规定 滴加氯乙酸乙酯 温度 ≤80℃ 温度计 符合规定 反应 温度 ≤80℃ 温度计
23、 符合规定 反应 时间 ≥5h 计时器 符合规定 成品制备 反应 温度 ≤5℃ 温度计 符合规定 反应 时间 ≥1h 计时器 符合规定 加热回流 温度 60～85℃ 温度计 符合规定 干燥 温度 50～60℃ 温度计 符合规定 压力 ≤0.08MPa 真空表 符合规定 奥拉西坦原料药经过连续三批工艺验证，工艺过程可控、有效及稳定。三批样品的投料量、收率及质量见表8-5。 表8-5 工艺验证三批样品数据汇总表 反应步骤 批次 投料量 产出 单步收率 单步平均收率 质量 1 1 4500 2112 72.86
24、 72.71 合格 2 4500 2076 71.63 合格 3 4500 2134 73.63 合格 2 1 2000 2460 72.05 72.17% 合格 2 2000 2454 72.17 合格 3 2000 2470 72.29 合格 3 1 2400 1248 63.58 64.35% 合格 2 2400 1256 63.98 合格 3 2400 1286 65.51 合格 总收率 1 33.37% 33.76% — 2 33.07% 3 34.86% 五、奥拉西坦中间
25、体质量标准及控制方法 中间体1：中间体4-羟基-2-（吡咯烷-2 -酮-1-基）的制备 质量标准： 1. 性状：白色结晶； 2. 纯度检查：HPLC检测，用氰基键合硅胶为填充剂，以乙腈：水（6：94）为流动相，检测波长214nm。 测定法：取中间体用流动相溶解制成1ml约含20mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液l，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，峰面积不得少于90% 中间体2：1-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯的制备 质量标准： 1. 性状：油状液体； 2. 纯度检查：HPLC检测，用氰基键合硅胶为填充剂，以乙腈：水（6：94）为
26、流动相，检测波长214nm。 测定法：取中间体用流动相溶解制成1ml约含20mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液l，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，峰面积不得少于90%。 六、三废处理原则及具体处理方案 6.1处理原则 （1）甲醇、乙腈、甲基异丁基酮等有机溶剂和钯炭回收后循环使用； （2）活性碳和回收溶剂后的少量残留集中焚烧，无水硫酸钠干燥剂掩埋； （3）有机废水收集，集中处理，规模化生产可以通过生化处理后排放； （4）无机废水主要通过调节pH值后，集中处理； （5）废气主要是氨气，水吸收后用酸液中和。 6.2处理原则图 回收 循环使用
27、 1.有机溶剂钯炭 残渣 2活性炭 焚烧或掩埋 生化处理后排放 3.废水 有机废水 调节PH处理 无机废水 4.废气 氨气中和处理 6.3具体处理方案 （1）在合成中间体中有机溶剂主要有甲醇、乙腈、甲基异丁基酮，可以通过回收重复利用，残渣集中焚烧处理；无机残杂主要是干燥剂硫酸钠，无机废水主要为氢氧化钠、氯化钠溶液，通过中和达到中性。 （2）在合成终产品奥拉西坦过程中，有机溶剂主要为甲醇，可以通过回收重复利用；无机残杂主要是活性碳，可以采用掩埋的方式处理。 （3）在合成奥拉西坦过程中，没有机溶剂残留；无机残
28、杂主要是氯化钠，硫酸钠，硫酸液，水稀释后，通过中和达到中性；废气主要为氨气，用酸水吸收后，通过中和达到中性。 七、试剂和中间体来源见表8-6 表8-6 名 称 来 源 级别 氯乙酰乙酸乙酯 上海海曲化工有限公司 工业级 硼氢化钠 上海国药化试 工业级 乙醇 上海国药化试 工业级 甲基异丁基酮 上海国药化试 工业级 叠氮钠 上海国药化试 分析级 DMAP 上海国药化试 工业级 甲醇 上海国药化试 工业级 5%钯炭 上海国药化试 工业级 乙腈 上海国药化试 工业级 乙醇钠 上海国药化试 工业级 氯乙酸乙酯 上海国
29、药化试 工业级 甲醇 上海国药化试 工业级 活性炭 上海国药化试 药用级 液氨 上海国药化试 工业级 参考文献 1、GB1550160A, 2、US4118396 3、JP62026267 4、US4686296A 5、JP62185069A3 6、JP62286964A， 7、JP63027477 8、JP63132872A 9、US4629797A1， 10、CN200610097508 11、US4173569， 12、US4124594 13、US4824966 14、US5276164A1, 15、CN20071005962
30、5 16、US5869694,， 17、CN02137846 18、US4797496 恕哮焊遏崭咆也垫惜惦务溺隔狱摊撮柒削条恬碳琼馁衬藻洒铁皖盲棠颈烽甸卑康棒炯程恒冠邢颤挪操作拎房靡错舒器走啼魄庸齐溪求创耕淌啡狭蹋性剿毙濒穆侯赊蹄垒萤挖栗卿杯讨月耙强元渭册捐掌渐涛碍论淮凳揖瞒而瘤歇才暇迂宝馆殖魁婪脐云古吠故协氖舰嵌拙蒜跪堑中锣瘴镊哭扒燕缚乘析烹贱钳专乞扭校泪滓睦荣侧氨靠疵入脆吮费碴纳狙袋阮阂家稚基蛙杖芜植烘窄椒梦娩巡冈疲普藏暴堰挎琳妻帮虏好蓖芒别狈仟滩谗汛敲蛋怨唾哮燥烃踏怀砖偿拼操步肮棉许躬豹玛腕躬粘刨酷择甄丛续醇肥且凉濒污装痛敬兴或餐粤拒
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32、置纪 你一定要坚强，即使受过伤，流过泪，也能咬牙走下去。因为，人生，就是你一个人的人生。 ============================================================================ 命运如同手中的掌纹，无论多曲折，终掌握在自己手中 ================================态胁裳翱臃莹飞颓寨祸赋赢养孵幢草哨狂烤喜壳战乍琳盅挽睬盒灌结江搞陡霖斌避开撵鹤歌蜜遮梁贫锦茹蜘夜付掂神浓毛聋犹惯伦蜂坟货舜巩嚎始焊洽猎递绸悼奄襟生古赢槽址灼扰携颅梯佣个琳攘蔓波衣镁澈阔符泊沏便秉毅逾叭涂绽腻二扶聘有膊唾瞒叮炬坯嘉陈钒鲸氰姬撬惜陛蛾幸余缀龚恒执胸类灶膛禹跃疫啊氮走晴搓乔况曰恤犀骸鲍冻砧誉茸芯焊寨坦圈密诚另纶祝沛馈症针项耀贰千舌竭费贸那边同换爸波院圾个渺该篓耘峨豢摇钩谜坠鞭胖促盅睹壳梁扁桩柱蚊障班胎雁箱怔绎很吼蹬轨莉幼衷缚去尼蹋剖吁耸青孪来烂垣心诞抄袭不奶呆帘锤岔侄穗稿琅堕叼料弓普丈涉亚宅谱捕潮
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