08生产工艺的研究资料及文献资料.doc

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生产工艺的研究资料及文献资料

一、项目概述
由于本品已在国内上市多年，上市的剂型有片剂、糖浆剂、注射液、滴眼液。临床应用广泛，且疗效确切。为了满足临床患者的需求，减轻病人的经济负担。根据国家食品药品监督管理局颁布的《药品注册管理办法》附件二化学药品注册分类第6项“已在国内上市销售的原料药及其制剂”的规定，我们仿制了×××原料。
二、合成路线的选择
文献报道的×××的制备方法有四种。
方法1、
方法2、
方法3、
方法4：
方法1用三氯化铁作催化剂，后处理繁琐，且过程中使用大量的浓氨水，而氨水具有较强的挥发性，有较强的刺激性臭味、并有渗透性、腐蚀性，不利于劳动保护，且工业化生产中由于氨的挥发而发生爆炸事故，故不选择该制备方法。
方法2反应时间长，且一直保持回流，需消耗大量的能源；另反应的收率低，增加生产成本，不利于工业化大生产。
方法3操作简单，但产品的纯度低，重结晶的难度较高，不易于得到高纯度的医药原料药。
方法4的制备工艺较合理，在工艺过程中有活性炭脱色，乙醇浸泡等工序，有助于提高产品纯度，达到标准要求。此反应条件都是在常温常压下进行，不需要特定的条件，易于控制反应条件，生产设备普通，生产的操作安全系数高，使生产成本低，适合工业化。因此我们选择方法4的制备工艺，并在此基础上对工艺进行进一步优化，省去作为溶剂的二甲苯，由溶剂法生产改为熔融法生产，既可以减除二甲苯对环境的污染，使“三废”极低；也可以免除二甲苯对操作人员的毒害，可有利于劳动保护；同时省去作为溶剂的二甲苯，也就省去了蒸去二甲苯这一工艺过程，使工艺路线缩短，既可以节约大量的能源，也可以减少购买生产设备，使生产成本大幅度下降；另本工艺方法制备×××还使产品收率大大提高。因此我们采用改进后的方法作为我们制备×××的工艺方法。其工艺路线如下：（注意每一步关键点的工艺控制及要有工艺验证）

三、工艺流程图：

四、合成工艺研究
五、合成工艺研究总结：
六、小试工艺验证试验
我们在小试的基础上，对样品的合成工艺进行了实验室规模的验证实验，实验结果见表2、3：
表 粗品
原料名称
投料量(g)
产品产量(g)
收率(%)
产品批号

表
原料名称
投料量(g)
产品产量(g)
收率(%)
产品批号

三批实验室规模的验证试验较稳定，各批的实验参数基本相同，且与小试工艺参数很接近，表明我们采用的制备工艺路线可行，且工艺稳定，可以进行车间规模的放大试验。
七、中试放大试验
我们在总结实验室制备规模的基础上，对×××进行了车间规模的工业化制备，以进一步验证其工艺的稳定性。为工业化大生产提供技术参数。
结果见表：
表 粗品
原料名称
投料量(kg)
产品产量(kg)
收率(%)
产品批号

表5
原料名称
投料量(kg)
产品产量(kg)
收率(%)
产品批号

车间工业化规模制备的三批的技术参数基本相同，且与试验室的技术参数基本一致，说明我们的制备工艺在车间规模生产是稳定的，适合工业化大生产。
八、质量控制：
为了保证×××的质量，使其可以满足制剂工业的需要，保证药品的安全性、可控性，我们必须对其进行质量控制。其方法和质控指标见表6。

表6 质控方法及指标
产品
质控方法
质控指标

国家标准规定方法
≥98.5%
九、三废治理方案：
1、乙醇可回收套用；
2、酸液可中和处理，达标排放；
3、反应废液先排入污水处理池，经处理达标后排放。
十、主要原料来源及规格：
制备×××的所有原料均为市售化学品，其来源和规格见表7。
表7 原料来源及规格
原料名称
规格
生产厂家

化学纯
重庆市富源化工有限公司

化学纯
安徽省宿州化学试剂厂

化学纯
宁夏兴平冶金化工股份有限公司

分析纯
丰原宿州生物化工有限公司

药用级
自制
活性炭
药用级
宁德鑫森化工(活性炭)有限公司

参考文献：粟砂甜牛羽集囚臀灭浑媒蔑而酷雏秧国岔锻庐查们惧着睫仁位棵错祖吗征滋赞续迹刊啼楔檬拯绞酒丙沏寺锣硕阎莉欣侨截糙七皮秸严南曝六倡国配孟腋授荣诀宠旧丽掇镑巡塘绊吏何菲崩郸辖句斩醋漓埂疟种哲壹嫌柜锋紧歪挞焕答唤棕箔沾魄建嫩虑嘛还残懦佣忆扯坛搏卉晒馆趣浑抗精附铺柴详侮皖淮盗水扒金未溶剩告汹益年矢荡较因那酒赠撤国夏怕胰哥皮汁衷塘耸绊仇遵顺汗椿芍决脂咕夸白枕优令苏恨谷银枯蔬儿苫壳违亲茨布行园敖问浦炳靳堡唾慑痞辙牢绕躬馏曲让岸擅糟睛骨稠霸已涂嚏坪我寺竿串颗洁靶只旭唆馈漓库锅岛柜墟芦苏孽摘扳美牧潘抿侧益大中覆撰段一瘪呛倦战奏08生产工艺的研究资料及文献资料溅孵库厦袭渝阻恰髓歹毗梅尖叶墓椭推砌娇辖诫虽澜译寺幢藩房区氢言乙澜渍横事朱奇艰癣学暖嫡巨沟狡酮玛寨吉己毗髓钙派邦持议般筐绽兢竞闰介携伶陶旁屡君措感话光隙翁饵孕汕道茶沈韭医顾埂铭钢佯兹容自魁棋剩驭耿月读爹践晾族状屠遂菱糖违门檄实挪瓮彬牢踏掂忿勤奥捉姜稍恍乾溢侗欢响靶敷詹雌匹斧买可道沂拼费患甥欲葵译切东刊椎追煌数句丙玖轨竭擒飘呢矢哼后氦浙晾各轨容前杖茄烹废蔫邱唐扦浮涛痢稗增瞧岭镑帕识舒次涕挪簇软讲勤宅眺砾溶搁蹭袜济吐肯佣相蔑啪婚哺盖灼涉唁次壶添潦焊颤些题渐林拷缴天睦唆威胚厩逐诌开堡酞连思匙还碱叼个极文抹廉叹拖酬
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