造血干细胞移植.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,造血干细胞移植,概念,造血干细胞移植（,hemopoietic stem cell transplantation,HSCT),：对患者进行全身照射、化疗和免疫抑制预处理后，将正常供体或自体的造血细胞注入患者体内，使之重建正常的造血和免疫功能,。,造血细胞：造血干细胞,（,hemopoietic,stem,cell,，,HSC,）和祖细胞（,progenitor),HSC:CD34+:,具有增殖、分化为各系成熟血细胞的功能和自我更新能力，维持终身持续造血。,移植类型分类,自体,(auto-),血缘移植,HSCT异基因（,allo-,）,HSCT,异体 无血缘移植,同基因,骨髓移植,BMT HLA,相合,HSCT,外周血干细胞移植,HSCT,HLA,部分相合,脐血移植,单倍型相合,人白细胞抗原,HLA,配型,HLA,基因复合体,(,主要组织相容性复合体,),：,6q21,HLA-I,类抗原：,HLA-A,、,B,、,C,HLA-II,类抗原：,HLA-DR,、,DQ,、,DP,血清学,+,基因学 分型,供体选择,1,、,Auto-HSCT:,采集干细胞数量、质量,2,、,Allo-HSCT,：,HLA,相合同胞、,HLA,相合无关供者、脐带血、,HLA,部分相合的亲缘供者,3,、年轻、男性、,CMV),、血型相合,造血干细胞的动员,/,采集,一、骨髓：,1,、麻醉：连续硬膜外麻醉或全身麻醉,2,、部位：双侧髂后上棘,3,、数量：,(46)*10,8,/kg,*,供者备自身血，术中回输,二,、外周血：,1,、动员剂：,G-CSF(510)ug/(kg.d),第五天采集,2,、部位：静脉穿刺,(,血细胞分离机,),3,、,CD34+,数量：,2-5,10,6,/kg,三,、脐带血：,脐血库采集并保存,保存条件：液氮,/-80,深低温冰箱,冻存,液：,DMSO,（,二,甲基,亚砜）,造血干细胞的保存,预处理方案,目的：,1.,最大限度清除基础疾病,2.,抑制受体免疫功能以免排斥移植物,药物细胞毒药物,+,免疫抑制剂,+,TBI(,全身照射,),强度：,1.,清髓性,：,2.,非清髓,性（,NST,）：,RIC,：降低预处理强度的,HSCT,方案,:1.,白血病：,TBI/BU+CTX,+,FLU,+,Ara-C,2.,淋巴瘤：,BCNU+VP-16+Ara-C+Mel,3.,多发性骨髓瘤：,HD-Mel,（,200mg/m,2,),植入证据和成分输血,一、,植入指标,：,ANC,0.5*10,9,/L,PLT,20*10,9,/L,二、嵌合状态指标：,1.FISH X/Y,；,2.STR(,短串联重复序列,）；,3.SNP(,单,核苷酸序列多态性,),；,三、成分输血：,RBC/PLT,：过滤,+,照射,并发症,-,预处理毒性,早期：,1,、消化道：恶心、呕吐、粘膜炎,2,、心血管：心肌损伤、心功能不全,3,、肝肾功能：转氨酶升高、肌酐升高,4,、泌尿系统：出血性膀胱炎,晚期：,1,、白内障：,2,、白质脑病：,3,、内分泌紊乱：,4,、继发肿瘤：,预防：,1.,保护性隔离，层流净化室,2.,无菌饮食,3.,胃肠道除菌,4.,免疫球蛋白输注,5.,手卫生、戴口罩,并发症,-,感染,1,、,细菌感染：症状、体征不典型，仅发热,查找病原菌：血培养、拭子培养等,2,、病毒感染：,（,1,）疱疹病毒：单纯疱疹、带状疱疹,（,2,）巨细胞病毒,(CMV):,肺、肠、肝、视网膜,（,3,）,EB,病毒：,3,、真菌感染：,三唑,类、棘白菌素类、多烯类,4,、卡氏肺囊虫肺炎：,SMZ,CO,并发症,-,感染,1,、临床表现：不明原因体重增加、黄疸、右上腹痛、肝大、腹水,2,、发病时间：移植后,2-4,周,3,、病因：血管内皮损伤,4,、预防：低剂量肝素、熊去氧胆酸、前列腺素,E2,5,、治疗：支持治疗,6,、预后：轻、中型：良好,重型：多脏衰、死亡率高,并发症,-,肝静脉闭塞病（,VOD,）,1,、,发病机制：供体,T,细胞攻击受者同种异型抗原,2,、三个要素,:,(1),移植物中含有免疫活性细胞,(2),受体表达供体没有的组织抗原,(3),受体处于免疫抑制状态不能将移植物排斥,3,、危险因素,:HLA,相合度、有无血缘、性别、年龄、基础疾病、预处理方式、,GVHD,的预防、移植物特性、感染、组织损伤等,并发症,-,移植物抗宿主病（,GVHD,）,aGvHD,病理生理的三个阶段,1.,宿主抗原递呈细胞（,APC,）的激活：预处理导致组织损伤并产生大量炎症因子，激活宿主,APC,2.,供体,T,细胞激活：宿主,APC,与组织受损时大量细胞因子激活的供体,T,细胞相互作用，激活供体,T,细胞分泌,Th1,类细胞因子（,IFN-,IL-2,TNF-,);,细胞因子风暴,3.,细胞及细胞因子效应期：在细胞因子的作用下，引导细胞毒,T,细胞和,NK,细胞至靶器官通过,Fas/FasL,途径诱导细胞凋亡、穿孔素,-,颗粒酶方式、,CK,直接作用于靶器官,并发症,-,移植物抗宿主病（,GVHD,）,aGvHD,并发症,-,移植物抗宿主病（,GVHD,）,发病情况：,3050%,累及脏器：皮肤、肝脏、胃肠道,病理：炎症反应，单个核细胞浸润，组织病理损伤。,临床表现：红皮症、黄疸、厌食,/,腹泻、消瘦，甚至危及生命。,aGvHD,的临床表现,:,分级分度,GI-GvHD,临床表现,:,持续性恶心、呕吐、腹痛、腹泻及胃黏膜损害、脱落，严重者出现血便、肠梗阻,I,度：腹泻量,500ml/d,或持续性恶心、呕吐并有胃肠道组织学证据,II,度：腹泻量,1000ml/d;,III,度：腹泻量,1500ml/d;,IV,度：便血或肠梗阻,T,he,initiation,phase,During the toxic conditioning regimen with TBI/or chemotherapy,the destruction of intestinal epithelial cells,leads,to the loss of the epithelial barrier function.The subsequent,translocation,of luminal bacteria as well as the release of endogenous danger,molecules,such as ATP and uric acid result in the,production,of pro-inflammatory cytokines.Activated host and/or donor APCs then prime allo-reactive donor T cells,which perpetuate aGVHD.,MHC-II,抗原肽,CD4+T,TCR,APC,CD4,CD28,CD80/CD86,CD40L,CD40,CD137,CD30L,CD30,OX40,OX40L,第一信号,第二信号,CTLA-4CD80/CD86,活化信号,抑制信号,ICOS,CD80/CD86,4-1BBL,PD-1,PDL-1,第三信号,DAMP,配体,DAMP,预处理,损伤,PHASE II:donor T cells activation,Phase,III,involves,various inflammatory,effectors,效应细胞和因子构成损伤级联,cGvHD,的概念,：异基因造血干细胞移植后,100d,后发生，表现为多种器官损伤及器官系统功能减退的自身免疫样综合征及免疫缺陷。,皮肤、粘膜：如：硬皮病、扁平苔藓、分泌抑制综合征、系统性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化、嗜酸性筋膜炎,(,自身免疫、免疫缺陷）,发病率：,(60-70,）,%,的,allo-SCT,伴,cGVHD,的表现,5,年累积发病率（,9-75,）,%,非复发死亡的主要,死亡病因,中位发生时间：,6,个月,aGvHD,的,cGvHD,鉴别,高危因素,非血缘供者,HLA,不匹配,曾发生,aGVHD,供,/,受者感染,CMV,及其他疱疹病毒,患者接受,DLI,治疗,女供男,年龄,(HLA,匹配同胞供者移植,),年龄,cGvHD,发生率,50y 46%,发病机制：免疫紊乱,1,、自身抗体：抗核抗体，抗,ds-DNA,抗体，,SM,抗体：,(,对供受者均有作用，缺乏器官特异性临床表现）,2,、,T,细胞功能异常：胸腺功能受损阴性选择缺失，供者,T,细胞免疫耐受缺陷,3,、,Treg,数量、功能的减低：,4,、,B,细胞：细胞毒作用,/APC,作用：激活同种反应性,T/B,细胞,BAFF:B cell activating factor,：,cGVHD,5,、,MiHC antigens,病理组织学表现：,1,、,皮肤苔藓样变,：表皮过度角化，颗粒层增厚，棘层肥厚,脂膜炎,2,、皮肤硬化：乳突状真皮层胶原沉积，全真皮层胶原沉积,脂膜炎,3,、斑片状红斑：在网状真皮层或真皮层与皮下组织交界处的以 硬化为主的局灶性损伤，,表皮受累,4,、皮肤筋膜炎：筋膜间隔炎性反应及纤维性增厚,脂膜炎,5,、肝脏：胆管发育不良，门静脉纤维化，胆汁淤积（非特异性）,6,、胃肠道：腺体破坏，溃疡形成，粘膜下层纤维化（非特异性）,7,、口腔粘膜及眼结膜：,aGvHD:,淋巴细胞浸润及细胞凋亡,;cGvHD(-),8,、唾液腺及泪腺：小叶间导管破坏，导管间质纤维增生,9,、肺：,BO,：呼吸道上皮下嗜酸细胞聚集并形成瘢痕，气道纤维性闭塞或狭窄,移植后,426,天：皮肤苔藓样变：表皮过度角化，颗粒层增厚，棘层肥厚,+364d,口腔粘膜：局灶性小叶周围淋巴细胞浸润，腺泡组织破坏,肺组织病理：小气道阻塞，上皮下纤维组织增生；淋巴细胞浸润平滑肌层,移植后,134d,胃粘膜：淋巴细胞、嗜酸细胞浸润，腺体破坏，隐窝脓肿形成,A,：手掌红斑、脱皮；,B,：手掌龟裂，活检证实为,色素脱失伴苔藓样硬化,腰部色素沉着伴硬化,硬化性筋膜炎,皮下硬化引起的蜂窝组织样变,筋膜受累后腕部、手指伸展障碍，呈祈祷状,鱼鳞癣（表皮）表皮角质生长，呈毛发样变化,复发因素：疾病危险度分层、移植时本病状态、移植类型,预后差,*微小残留病的检测,移植后复发,1,、非恶性病：再障、,PNH,、其他,2,、恶性病：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、其它实体瘤,移植适应证,