肺癌脑转移治疗进展ppt课件.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,NSCLC,脑转移治疗进展：减与加,浙江省肿瘤医院内科 范云,2016-10-29,北京,NSCLC,脑转移的发生率,中枢神经系统,(CNS),是,NSCLC,的常见转移部位，在,NSCLC,初诊患者中，脑转移发生率在,10%,左右，患者,疾病进程,中约,25-40%,会,发生,脑,转移,EGFR,突变肺腺癌患者更容易发生脑,转移，有报道显示,EGFR,突变型与,野生型,患者脑,转移发生率,分别,39.2,%vs,28.2,%,(p=0.038;HR 1.4,),EGFR,突变患者脑膜转移的发生率明显高于野生型患者,（,9.4%vs 1.7%,，,P0.001,),TKI,治疗后出现,后脑转移的发生率更高,主要原因：生存期延长,(,诊断更早、治疗效果更好,),次要原因：药物的血脑屏障透过率,Takano T,et al.J Clin Oncol 2008;,26:5589-5595,J Thorac Oncol.2014;9(2):195-9.,Lung,cancer,2016 Jun;96:101,J Thorac Oncol.2016 Jul 22.pii:S1556-0864(16)30626-8,.,NSCLC,脑,转移的治疗观念逐渐在转变,1,、脑转移的分类问题：,有无症状,是否有基因突变,EGFR,突变还是,ALK+,？,TKI,治疗前还是耐药后,2,、局部治疗方式的选择：,是否需要局部治疗？,SRS vs SRS+WBRT,？,3,、药物治疗的发展：,TKI,的疗效与选择,不同靶点的治疗差异,4,、脑转移的综合治疗：,局部治疗时机的选择,新药的研发,脑转移的预防？,新的预后模型？,NSCLC,脑转移,瘤,局部,治疗方式回顾,90,WBRT,临床分层,902009,SRS/W,WBRT,手术,+W/S,寡,SRS,WBRT,多,1Gaspar,L,et al.Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys 37,745-751,1997,。,2,.,Leibel,SA,Textbook of Radiation Oncology,p293-323,1998.,3.,Li J,et al.J Clin Oncol 2007;25:1260-1266.,4.,Andrews DW,et al.Lancet 2004;363(9422):1665-1672,.,QUARTZ,研究：,III,期随机对照研究,全脑放疗（,WBRT,）,vs DXM+,支持治疗,2007-2014,年，,538,例不适合手术或,SRS,的,NSCLC,脑转移患者随机入组,OS,生活质量,QALY,Lancet 2016;388:200414,QUARTZ,研究的亚组分析,年龄,Lancet 2016;388:200414,年龄较轻,PS,70,颅外控制,预后评分良好,SRS,比较,SRS+WBRT,治疗,NSCLC,脑转移的随机对照研究,SRS+WBRT,对比,SRS,，随机研究结果：,提高颅内病灶的局部控制率,未改善总生存,N0574,研究：比较,SRS,与,SRS+WBRT,JAMA July 26,2016 Volume 316,Number 4,SRS,SRS+WBRT,P,值,3,个月时的认知障碍,(95%CI),63.5%,(50.5,75.3),91.7%,(80.0,97.7),0.0007,认知测验,SRS,(,%),SRS+WBRT,(,%),P,值,HVLT,总记忆,8.2,30.4,0.0043,HVLT,延迟记忆,19.7,51.1,0.0009,HVLT,识别,22.6,40.4,0.0585,TMT A,部分,16.7,30.4,0.1063,TMT B,部分,19.0,37.2,0.0677,COWA,1.9,18.6,0.0098,凹槽拼板测验,29.3,47.7,0.0656,神经心理测验量表：,HVLT,霍普金斯语词学习测验,TMT,连线测验，,COWA,词汇联想测验,(,语言流畅能力）,对于1-3个脑转移,患者（肺癌占比,72%vs 65%,）：,判断治疗,3,个,月后,SRS,组患者的认知障碍是否,少于,SRS+WBRT,组,SRS+WBRT的认知功能恶化更多，并持续到6个月,77.8%,vs.,97.9,%,P=0.032,N0574,研究：比较,SRS,与,SRS+WBRT,3,、,6,和,12,个,月的颅内病灶复发率,(P .001),SRS+,WBRT,：,6.3%,、,11.6%,、,15.0,%,SRS,单独治疗：,24.7%,、,35.3%,、,49.5,%,中位生存时间：,SRS+WBRT vs SRS,7.4 vs 10.4,个月（,P=0.92,）,JAMA July 26,2016 Volume 316,Number 4,NCCTG N0574,研究：结论,JAMA July 26,2016 Volume 316,Number 4,对于,1-3,个脑部转移灶患者：,SRS+WBRT,不改善,生存，,SRS+WBRT,导致患者,3,个月时的,认知,功能下降，,影响生活质量,对这些患者，单纯,SRS,是可行的治疗方法,SRS,单独应用可能是一种可行的治疗策略,SRS vs SRS+WBRT,辅助,WBRT,的“利”,提高,颅脑病灶,局控率，由,70%,到,90%,减少新发脑转移灶发生率，从,50,%,到,30,%,辅助,WBRT,的,“弊”,没有延长总生存,影响认知功能,脑转移患者众多，全美,每年约有,40,万初诊脑转移,患者,SRS,可有效治疗脑,转移；但,新的转移灶发生率高并且相当比例的经治转移灶会出现明显进展,NSCLC,脑转移局部治疗策略的选择,“谁”影响了患者认知功能，“,WBRT,”还是“肿瘤复发”？,不同的病情及个体有不同的选择,清晰理解,WBRT,的作用和风险,(,尤其是认知,功能,),，,成为决定治疗,决策时的重要,因素,SRS vs SRS+WBRT,？,SRS vs WBRT,？,手术后患者：,SRS,vs,观察,？,SRS,vs,WBRT,？,利,弊,NSCLC,脑转移手术后放疗研究,NSCLC,脑转移手术后，比较,SRS,与,观察组（,N=131,）,SRS,组与观察组的,6,个月的局控率分别为,84%vs 57%,（,P=0.011,）,SRS,组与观察组的,OS,均为,17,个月（,P=0.37,）,手术后,SRS,提高局控率，,未,改善,OS,NSCLC,脑转移手术后，比较,WBRT,与,SRS,（,N=194,）,无认知功能下降的生存：,WBRT,组与,SRS,组分别为,2.8 vs 3.2,个月（,P0.0001,，,HR 2.0,）,6,个月认知功能下降：,WBRT,组与,SRS,组分别,为,85.7%vs 53.8%,（,P=0.0006,）,6,个月,颅脑病灶局,控,率，,WBRT,组与,SRS,组分别为,90%vs 74%,（,P0.0001),2016 ESMO,血脑屏障与脑转移化疗,脑转移瘤化疗的整体疗效差,单药化疗客观缓解率不到,10%,，,中位OS,4.5-7.7,月,联合化疗客观缓解率约,30%,，,中位OS,4-8,月,脑转移瘤化疗效果不佳的原因,绝大部分的化疗药物在脑脊液中均不能达到有效的药物浓度,肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关,福莫司汀,、替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障，,对肺癌、,乳腺癌脑转移不敏感,周细胞,内皮细胞,星形胶质细胞,基底膜,主动外排运输,亲脂性扩散,Nat,Rev Cancer.2011;11(5):352-63,脑转移瘤化疗的有效性取决于肿瘤本身对化疗的敏感程度,EGFR-TKI,在脑脊液中的浓度,1.Yosuke Togashi et al,Cancer Chemother Pharmacol,2011,68:1089-1092,;2.Aleberto,B et al.Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515,;3,.Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469,;4,.Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955;,5.Tohoku,J.Exp.Med 2008,214,359-363;,3.J Clin Oncol.2006 Sep 20;24(27):4517-20,;,6.Wang,M et al.J Clin Oncol,29,2011,abstract,7608.7.Fan Yun.,Cancer Chemother Pharmacol(2015),76:517523.8.Lung cancer,2016 Jun;96:93,1.,日本京都大学医学院,2.,美国田纳西州儿童医院,3.,日本仙台东北大学,4,.,美国波士顿医院,5,.,哈佛医学院,6,.,北京协和医院,7.,浙江省肿瘤医院,8.,华西医院,1.4%,TKI,治疗,EGFR,敏感突变,NSCLC,脑转移研究,项目,期别,药物,N,治疗方法,ORR(%),sPFS,（月）,OS,（月）,CTONG,0803,II,厄洛替尼,8/48,单药,100%/50%,15.2,18.9,日本,II,吉非替尼,41,单药,87.8%,14.5,21.9,中国,II,埃克替尼,10/20,+WBRT,90.0%,12.0,22.0,中国,I,埃克替尼,15,+WBRT,80.0%,18.9,NR,Lux-Lung3&6,III,亚组,阿法替尼,81,单药,8.2,22.4,Ann Oncol.2013 Apr;24(4):993-9,T,.luchi,et al.Lung Cancer,82(2013)282-287,Fan Yun.Cancer Chemother Pharmacol(2015),76:517523,J Thorac Oncol,2016,Mar;11(3):380-90,在有驱动基因的脑转移患者，如果患者无神经系统相关症状，有理由在放疗前考虑相应的靶向药物治疗,EGFR,突变脑转移患者的最佳治疗模式？,EGFR,突变的脑转移,局部治疗,TKI,TKI,局部治疗,TKI+,局部治疗,EGFR TKI,与放疗的联合模式研究,研究类别,N,治疗方式,sPFS,（月）,P,OS,（月）,P,中国,回顾性,116,TKI,7.9,0.5426.4,0.049,51,TKI+WBRT,7.5,21.6,MSKC,回顾性,15,SRS,64,0.004,32,WBRT+,厄洛替尼,24,0.04,35,0.62,63,厄洛替尼,16,26,耶鲁大学医学院,回顾性,16,SRS,37.9,0.01,58.4,0.01,17,WBRT+,厄洛替尼,29.9,0.09,17,厄洛替尼,10.6,19.4,Jiang T,et al.J Thorac Oncol.2016,26,Int J Radiation Oncol Biol Phys,2014,89(2),pp.,322e329,Int J Radiation Oncol Biol Phys,.,2016 Jun 1;95(2):673-9,目前,EGFR,突变脑转移研究中存在的问题,回顾性、小样本研究居多,治疗方式的定义比较模糊,研究结果不一致,SRS,对比,WBRT,在生存上的作用有待进一步确定,对不同脑转移的人群缺乏分层研究,最佳的放疗时机仍有待确定,尚不清楚不同的,EGFR TKIs,在,脑转移患者是否有疗效的,差异,亟需大型随机,III,期随机对照研究,BRAIN,研究：比较,WBRT vs,埃克替尼,初治或二线伴有脑转移,的,NSCLC,患者,基线病理标本,EGFR,敏感,突变阳性,脑肿瘤实质转移,病灶,3,个且至少一个最大径,1cm,年龄,18-75,岁预期生存,12,周,ECOG 0-1,分,埃克替尼,WBRT,埃克替尼,根据不同进展情况分类治疗,结果将在,201,年,WCLC,全体大会揭晓,新药进展：血脑屏障穿透率较高的,EGFR,抑制剂,O,simertinib,AZD3759,结构,嘧啶,喹唑啉,是否抑制,T790M?,Yes,N,o,剂量,80,mg,已批准,20,-240mg,测试中,50,-500mg,血脑屏障透过率：临床前模型,K,puu,，,brain,=0.39,1,K,puu,，,brain,=1.3,3,血脑屏障透过率：病例报道,K,puu,，,CSF,=0.5,2,K,puu,，,CSF,=1.0,4,Presented By Pasi Janne at 2016 ASCO Annual Meeting,吉非替尼,K,puu,，,brain,=,0.021,K,puu,=,脑脊液,/,血浆游离药物浓度比值,BLOOM,研究设计,I,期研究，评估,AZD3759,或奥希替尼在,EGFR,突变进,展期,NSCLC,患者中的安全性、可耐受性、药代动力学、初步抗肿瘤,疗效,剂量扩展阶段,软脑膜转移,未经,EGFR-TKI,治疗或因颅外,稳定,病灶曾,EGFR-TKI,治疗,脑转移,未经,EGFR-TKI,治疗,奥希替尼,160mg QD,NSCLC,LM,曾,EGFR-TKI,治疗,Cohort 1,：,EGFRm NSCLC,LM,，有,颅外,稳定病灶，,N=21,（最新报告）,Cohort 2,：,T790M,+,NSCLC,LM,，无论是否有颅,外,稳定病灶，,N=20,（仍在入组）,Presented,by:James Yang.Abs 9002 ASCO 2016.,奥希替治疗,LM,Cohort,1,：,研究设计,研究目的：评估奥希替尼在,EGFRm NSCLC LM,中的安全性及可耐受,性,奥希替尼,LM,Cohort 1,进展期或转移性,EGFRm NSCLC,CSF,细胞学检查阳性确诊为,LM,关键入组标准：,L858R/del19,经,EGFR-TKI,治疗,ECOG PS 0-2,稳定的颅外病灶,至少一个,MRI,可评估,LM,靶病灶,奥希替尼,160mg QD,评估内容,AE,疗效评估,-OS,-,脑,MRI,以及颅外,MRI,或,CT,扫描,-,CSF,细胞学检查,-,神经系统检查,-,CNS,症状,CNS PK,CSF,中,EGFRm DNA,定量,数据截止日期：,2016,年,3,月,10,日,首次患者用药：,2015,年,4,月,14,日,NCT02228369,研究者评估,CNS,病灶采用修正的,RECIST,标准；颅外病灶采用,RECIST 1.1,标准。,每,6,周一次,CT/MRI,、,CSF,细胞学检查、神经系统检查。,1,周期,=21,天持续给药。,Presented by:James Yang.,Abs 9002,ASCO,2016,，,#9002,21,例患者参与疗效,评估:,7,例患者确认影像学缓解,2,例患者确认,CSF,细胞学清除：连续两次,CSF,取样中未检测到肿瘤细胞,5,例患者确认神经系统功能改善,MRI,最佳颅内缓解，,n,（）,N=21,确认,未确认,缓解,7,（,33,）,1,（,5,）,稳定,9,（,43,）,2,（,10,）,早期退组,2,（,10,）,疗效确认是在开始起效后至少,4,周进行；根据神经系统检查评估,Presented by:James Yang.,Abs 9002,ASCO 2016.,LM疗效评估,治疗时间,在数据截止日期（,2016,年,3,月,10,日）时，仍有,15,例患者在接受治疗，,7/15,的治疗时间,9,月,患者因肺炎导致死亡。箭头代表在数据截止日期时的观察结果。,2,例患者发生导致减量的,AE,：,1,例皮肤瘙痒，,1,例中性粒细胞减少,Presented by:James Yang.,Abs 9002,ASCO 2016.,结论：,奥希替尼在经治的,EGFRm,进展期,NSCLC,软脑膜转移（,LM,）患者中显示令人鼓舞的安全性、可耐受性及疗效,AE,未超出预期并可管理,5,例患者出现神经系统功能改善,7,例患者,LM,病灶影像学缓解,2,例患者连续,2,次CSF,检测达清除,治疗时间显示持续临床获益，,15,例患者仍在继续治疗，,7/15,例患者治疗时间,9,月,对奥希替尼的研究将继续进行,BLOOM,研究正在进行，一组,T790M,阳性,NSCLC,LM,患者正在招募；通过颅外肿瘤组织或血浆检测明确,T790M,状态,。,Presented by:Myung-Ju Ahn.,Abs 9003,ASCO 2016.,BLOOM,研究基线特征,晚期,EGFRm+NSCLC,关键入组标准：,原发肿瘤,L858R,或外显子,19del,既往,1,线,EGFR TKI,及化疗,对非,LM,，,1,个可测量的颅内或颅外病灶,LM,需确诊,CSF,细胞学阳性,2014,年,11,月,18,日，首例患者接受给药,2016,年,2,月,19,日，数据截止,主要终点：安全性及耐受性*,次要终点：,1.,药代动力学，,2,抗肿瘤活性*：,(,脑及颅外,MRI,或,CT,扫描,*,，,LM,：,CSF,细胞学，治疗持续时间）,扩展生物标志物分析：,CSF,肿瘤细胞的,pEGFR,Yang JC,et al.2016 ASCO,Abstract,9002,.,BLOOM,研究：,AZD3759,剂量,递增,AZD3759,良好的颅内抗肿瘤活性,11,例接受,50mg BID,剂量的,患者观察到,脑部,(,靶病灶,),肿瘤退缩，研究者评估,3,例,PR(,确认,),和,3,例,PR(,未确认,),。可评价颅外病灶患者中有,8,例肿瘤退缩，研究者评估为,PR(,未确认,),大部分患者在剂量达到并超过,200mg BID,时出现脑内肿瘤减小,Yang JC,et al.2016 ASCO,Abstract,9002.,治疗时间,共,29,例患者，,5,例仍在治疗,(3,例,200mg BID,，,1,例,150mg BID,，,1,例,100mg BID,),最长持续治疗时间,48,周,Yang JC,et al.2016 ASCO,Abstract,9002.,结论：,AZD3759,300mg BID,耐受性良好,药物相关不良事件主要是皮疹和腹泻,AZD3759,相关不良事件与已上市的,EGFR-TKIs,相似,AZD3759,在,200mg BID,组，所有患者脑脊液浓度均超过了靶向抑制,IC50,AZD3759,观察到了非常好的颅内抗肿瘤活性,LM,和,BM,的扩展试验正在进行中,Pembrolizumab,治疗,NSCLC,和黑色素瘤,脑转移的,II,期研究,2014-2015,年,筛选,52,例患者,18,例黑色素瘤,18,例,NSCLC,黑色素瘤,ORR 22%,（,95,%CI,748,）,NSCLC ORR 33%,（,95%,1459,),Pembrolizumab,在脑转移患者显示出活性,Lancet Oncol,2016;17:97683,NSCLC,，,ORR 33%,黑色素瘤，,ORR 22%,黑色素瘤,非小细胞肺癌,EGFR,突变脑转移,的治疗流程,无症状脑转移,新诊断或,TKI,未治疗,TKI,治疗中,一、二代,TKI,+,CNS,放疗*,一、二,代,TKI,+,CNS,密切随访,颅外疾病控制,评估,CNS,放疗,+,继续,TKI,治疗,（临床获益,）,颅外疾病未控制,换用三代,TKI,+,评估,CNS,放疗*,或者,CNS,的密切随访,有症状脑转移,局部治疗,+TKI,（放疗或手术）,*,CNS,放疗：尽可能选用,SRS,EGFR,突变,NSCLC,脑,转移：,TKI,应用策略和展望,一代、二代,EGFR TKI,有效,局部治疗是目前的标准治疗,奥希替,尼、,AZD3759,是治疗脑转移的新希望,奥希替尼,联合治疗的,最佳模式？,如何进行分类治疗？,局部治疗手段的选择？,谢谢您的关注！,