肺癌靶向药特罗凯、凯美纳、易瑞沙三药比较.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,3,种,EGFR-TKI,药物的比较,湖南中医药大学第一附属医院,肖望重,主要内容,1,：肺癌靶向治疗背景与,EGFR-TKI,定义,2,：,3,种,EGFR-TKI,药物结构比较,3,：,3,种,EGFR-TKI,药物临床研究比较,4,：,小 结,2004,年,发现,EGFR,敏感突变,1978,发现,EGFR,2009,年,BRAF,突变,2005,年,T790M,突变,EMT,2006,年,Her-2,突变,2007,年,ALK,融合基因,2008,年,CTCS,中检测到,T790M,突变,FDA/cFDA,批准的治疗,研发中的药物,2003,年,吉非替尼上市,(,一线,),2004,年,厄洛替尼上市,（二线）,20013,年,厄洛替尼一线,阿法替尼,2011,年,埃克替尼上市,克唑替尼上市,2014,年,AZD9291,CO 1686,2014,年,埃克替尼一线,Ceritinib,2015,2015,年,AZD9291,2013,年,发现,ROS1,、,RET,重排,NSCLC,靶向治疗发展历程,2011,年,阿法替尼,+,西妥西单抗（,I,期）,关键发现,治疗发展,肺腺癌驱动基因的发现背景,2007,肺腺癌不再是一个疾病，而是一组疾病，需要,精准治疗！,2015,中国肺腺癌驱动基因特点,An and Wu.PLoS ONE 2012,Shi,Y,et,al.,J,Thorac,Oncol,2014,Han Baohui,et al.201,5,ELCC,96O,对于明确的,EGFR,基因突变阳性患者，,TKI,是唯一首选的标准治疗,一线化疗期间检测出,EGFR,突变阳性应终止或完成化疗后换,EGFR-TKI;,或在现有化疗的基础上加,EGFR-TKI,定 义,EGFR-TKI,：,表皮细胞生长因子受体（,epidermal growth factor receptor,，,EGFR,）酪氨酸激酶,(tyrosine kinase inhibitor,，,TKI),作用机制EGFR-TKI,直接作用于肿瘤细胞内区激酶催化结构域,ATP,结合位点上，干扰,ATP,结合，阻断细胞信号通路的传导 阻断新生血管的形成，诱导细胞凋亡，从而达到抑制肿瘤细胞生长目的。,EGFR-TKI,分类,吉非替尼,厄洛替尼,埃克替尼,阿法替尼,来那替尼,Dacomitinib,艾维替尼,AZD9291,第一代,第二代,第三代,分子结构比较,结构式,通用名称,吉非替尼（,Gefitinat,）,厄洛替尼（,Erlotinib,）,埃克替尼（,Icotinib,）,商品名,易瑞沙,特罗凯,凯美纳,生产厂家,阿斯利康,罗氏,浙江贝达,分子式,C22H24ClFN4O,C22H23N3O4HCl,C22H21N3O4HCl,分子量,446.9,429.9,427.88,上市时间,2003,年,2004,年,2011,年,EGFR-TKI,吉非替尼,厄洛替尼,埃克替尼,给药方法,250mg qd,150mg qd,125mg tid,达峰时间,(,小时,),3-7,4,0.5-4,半衰期,(,小时,),41-48,36.2,6,峰,/,谷浓度,(ng/ml),378/,330,1737/,1168,2050/,995,达稳态时间,(,天,),7-10,7-8,7-11,血浆蛋白结合率,(%),90,93,98.5,蓄积效应,有,无,无,主要代谢途径,CYP3A4,CYP3A4,CYP2C19/CYP3A4,药代动力学比较,IC50,值比较,不同水平,吉非替尼,厄洛替尼,埃克替尼,分子水平,(IC50),27nM,2.5nM,5nM,细胞水平,(IC50),80-90nM,20nM,50nM,细胞生长,(IC50),8.8,M,1,M,1,M,动物水平,(60mg/kg),38%,56%,52%,IC50,是指被抑制一半时的抑制剂的浓度。,它能指示某一药物或者物质（抑制剂）在抑制某些生物（比如酶、细胞受体等）的半量。,TITAN,厄洛替尼优于安慰剂,ICOGEN,埃克替尼与吉非替尼等效,INTREST,吉非替尼与二线化疗等效,EGFR-TKI,治疗晚期,NSCLC,的临床研究对比,Shepherd FA,et al.N Engl J Med 2005;353:123,Kim ES,et al.Lancet.2008;372(9652):1809-18.,Hirsch FR,et al.,J Clin Oncol 2006;24(31):5034-42.,Sun Y,et al.2013,Lancet Oncology,研究,N,EGFR,TKI,类型,ORR(%),PFS(月),HR PFS,IPASS,261,吉非替尼,71.2 vs 47.3,9.8 vs 6.4,0.48,First-SIGNAL,42,84.6 vs 37.5,8.4 vs 6.7,061,WJTOG 3405,172,62.1 vs 32.2,9.6 vs 6.6,0.49,NEJGSG002,224,73.7 vs 30.7,10.8 vs 5.4,0.30,OPTIMAL,154,厄洛替尼,83 vs 36,13.1 vs 4.6,0.16,EURTAC,173,58 vs 15,9.7 vs 5.2,0.37,LUX-LUNG 3,308,阿法替尼,61 vs 22,11.1 vs 6.9,0.58,LUX-LUNG 6,364,66.9 vs 23.0,11.0 vs 5.6,0.28,CONVINCE,280,埃克替尼,期待,期待,期待,Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010,Rosell Lancet Oncol 2012,Yang JC et al ASCO 2012,Wu YL et al ASCO 2013,EGFR-TKI,治疗晚期,NSCLC,的临床研究对比,厄洛替尼,150 mg/d qd,R,1:1,B/,期,NSCLC,DNA,直接测序法证明有,EGFR Exon19,或,21,突变的,18,岁的成年患者,N=256,PD,PD,主要研究终点,:,PFS,次要研究终点：,OS,，,ORR,和安全性,探索性终点,：,exon19,和,21,突变亚组，以及一线,/,二线,及以上,亚组的疗效差异,CTONG 0901,（,Erlotinib vs.Gefitinib,）,吉非替尼,250mg/d qd,厄洛替尼与吉非替尼临床研究对比,分组 人数 事件数 中位,(,月,),时间（月）,无疾病进展生存（,%,）,分组 人数 事件数 中位,(,月,),吉非替尼,厄洛替尼,无疾病进展生存（,%,）,时间（月）,分组 人数 事件数 中位,(,月,),分组 人数 事件数 中位,(,月,),吉非替尼,厄洛替尼,总生存（,%,）,时间（月）,时间（月总生存（,%,）,E19,与,E21,相比未显示 更长,PFS.,E19,与,E21,相比显示更长,OS.,Yang JJ,et al.2015 WCLC,A,C,B,D,厄洛替尼与吉非替尼相比未显示更长,PFS,和,OS,厄洛替尼与吉非替尼临床研究对比,ICOGEN,研究,Y Shi,et al.Lancet Oncol.2013 Sep;14(10):953-61.,.,主要终点：,无进展生存期,(PFS),次要终点：,总生存期,(OS),客观缓解率,(ORR),疾病控制率,(DCR),疾病进展时间,(TTP),生活质量,(QoL),安全性与耐受性,探索性终点：,EGFR,基因突变,主要入组条件,(N=399),年龄：,18,75,岁,III,B,或,IV,期,NSCLC,预期生存,12,周,已接受,1,或,2,化疗方案,(,至少,1,个含铂,),PS,评分,2,1g,个,符合,RECIST,标准的靶病灶,各器官功能状况良好,吉非替尼,250 mg qd,(n=199),埃克替尼,125 mg Tid,(n=200),1:1,随机,评价埃克替尼和吉非替尼治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移,NSCLC,患者的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照,III,期临床研究,埃克替尼与吉非替尼临床研究对比,Y Shi,et al.Lancet Oncol.2013 Sep;14(10):953-61.,PFS(m),ORR(%),DCR,(%),OS,(m),TTP,(m),*,一年,OS,(%),AE(%),FAS,(N),突变,(N),野生,(N),FAS,突变,野生,总,AE,*,腹泻*,凯美纳,4.6,(200),7.8,(29),2.4,(39),27.6,59,5.1,75.4,13.3,5.1,58.8,60.5,18.5,吉非替尼,3.4,(199),5.3,(39),2.2,(27),27.2,54,3.1,74.9,13.9,3.6,58.2,70.4,27.6,突变和野生：指,EGFR,突变型和野生型,*有统计学显著意义,埃克替尼与吉非替尼临床研究对比,研究,INTEREST,亚裔亚组,V-1532,亚裔,ISEL,亚裔亚组,BR21,亚裔亚组,ICOGEN,亚裔,药物,吉非替尼,吉非替尼,吉非替尼,厄洛替尼,埃克替尼,ORR(%),-,22.5,12,18.9,22.2,中位,PFS/TTF(,周,),-,8,17.6*,-,18.4,中位,OS(,月,),10.4,11.5,9.5,13.6,13.3,Kim ES,et al.Lancet 2008;372:1809-1818.,Maruyama R,et al.JCO 2008;26:4244-4252.,Chang A,et al.J Thorac Oncol 2006;1:847-855.,Clark GM,et al.J Clin Oncol 2006;24(Suppl.1):405s Abs.7166.,Sun Y,et al.Presented at 2011 WCLC and 2012 ASCO.,三种,EGFR-TKI,的疗效间接比较,发生率,(%),ICOGEN,ISEL,BR21,ICOGEN,药物,吉非替尼,吉非替尼,厄洛替尼,埃克替尼,腹泻,27.6,27,55,20.5,恶心,5.0,17,40,3.0,皮疹,49.2,37,76,47,因毒性退出研究,4.5,5,5,2.5,Shepherd FA,et al.J Clin Oncol 2000;18:2095-2103.,Thatcher N,et al.Lancet 2005;366:1527-1537.,Shepherd FA,et al.N Engl J Med 2005;353:123-132.,Sun Y,et al.Presented at 2011 WCLC and 2012 ASCO.,三种,EGFR-TKI,的,ADR,间接比较,小结,埃克替尼,厄洛替尼,吉非替尼,疗效相似,不良反应略有差异,埃克替尼,厄洛替尼,吉非替尼,谢谢聆听,致谢,