内分泌急症-研究生课.ppt

单击此处编辑标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Endocrine Issues in Critical Illness,内分泌急症,李彤,首都医科大学附属北京同仁医院,ICU,概 述,机体在遭受严重打击影响多系统生理状态,导致内稳态改变，神经内分泌系统在这一调整中发挥着全面主导作用,这一系列改变是机体为维持细胞和器官的内稳态，对外界刺激产生的非生理的适应性反应。然而在严重的应激因素刺激下，出现严重的内稳态失衡并伴随器官功能损害,“general adaptation syndrome”,概 述,炎症因子与神经内分泌递质共同作用,激活下丘脑垂体肾上腺轴（,HPA,）,下丘脑分泌促皮质激素释放激素（,CRH,）,刺激垂体促皮质激素 （,ACTH,）的分泌,促进肾上腺合成和释放皮质醇、雄激素和醛固酮,CRH,ACTH,COR+,结合蛋白,组织生理效应,应激后的神经,-,内分泌反应,激活,HPA,轴,(hypothalamic-pituitary-,adrenal,axis),激活交感肾上腺系统（,sympatho,-adrenal system,）,激活迷走,N,及骶丛传出副交感,N,对胃肠的影响（,vagal,and sacral parasympathetic,efferents,）,参与内分泌反应激素,Cortisol,Growth hormone,Prolactin,Epinephrine,Norepinephrine,Glucagon,Insulin,危重状态的神经内分泌反应,Hormone,Acute critical,illness,Prolonged critical,illness,Catecholamines,Cortisol,ACTH,Growth hormone,Thyroid hormones,TSH,Androgen hormones,Prolactin,?,神经内分泌反应对生理机能的影响,心输出量增加（,CO,）,心肌收缩力与血管张力改变,呼吸频率加快（,RR,）,血流直接供给大脑与骨骼肌,糖原异生和分解（为大脑、心、骨骼肌提供能量）,有关增长、增值的内分泌活动停止,神经内分泌反应对代谢的影响（,Glucocorticoids,）,血糖升高,脂肪分解（,lipolysis,）,FFA release,蛋白质水解,AA release,儿茶酚胺合成,肾上腺素能与血管紧张素,II,受体合成,危重病人的神经内分泌改变时相,Ven,DG,Berghe,at al.JCE 83(6),危重症时,GH,IGF-1,轴的变化,丧失,GH,的脉冲波分泌,（削峰去谷）,Low IGF-1,IGFBP-3,GHBP,recovery of GH resistance,GH,分泌,能量动员,Low IGF-1,IGFBP-3,合成代谢减慢,GHBP,GH,抵抗,Cytokine,介导,急性应激期,延迟或慢性危重症改变,Early stage,：,分解代谢,合成代谢，应激性高糖血症,Prolonged stage,：,LBM,持续下降。主要原因在于持续的骨骼肌蛋白丢失与内脏蛋白减少。导致严重衰弱和需要长时间的,ICU,支持,贫血、疲劳综合征,(fatigue syndrome),危重病人的代谢改变时相,糖代谢紊乱,应激性高血糖,胰岛素抵抗与应激性高血糖,Philip A.Goldberg,内分泌应激反应对代谢的影响,糖异生,Gluconeogenesis,糖酵解,Gylogenolysis,蛋白水解,Proteolysis,脂肪分解,Lipolysis,胰岛素抵抗与应激性高血糖,HYPERGLYCEMIA,应激性高糖血症,Etiology,应激后出现的内分泌反应，是受内分泌激素以及细胞因子的调控,反调节激素分泌：儿茶酚胺，皮质醇，生长激素，胰高糖素分泌升高，这些激素可直接引起糖原分解，肝糖异生增加，同时胰岛素释放减少和胰岛素抵抗作用,应激性高糖血症,儿茶酚胺,通过,肾上腺素能抑制胰岛素分泌和促胰高糖素分泌,胰高糖素,刺激肝糖原分解及糖原异生，最主要的胰岛素拮抗激素,应激性高糖血症,生长激素,拮抗胰岛素的作用,皮质醇,促进肝糖原异生，减少胰岛素分,泌，降低外周组织对葡萄糖的利用,细胞因子与炎症介质,ROS,（氧化还原系统）,ICAM-1,（黏附分子）,MCP-1,（单核细胞趋化蛋白,-1,）,PAI-1,（血浆纤溶酶原激活物抑制因子,）,Hyperglycemia and Insulin,ROS,NADPH,氧化酶,Oxidative injury,TNF,IL-8,IL-6,TF,PAI-1,分解代谢,ROS,NADPH,氧化酶,ICAM-1,MCP-1,TNF,IL-6,TF,PAI-1,NO,合成酶,合成代谢,促炎反应,Pro-inflammatory,抗炎反应,Anti-inflammatory,Glucose,Insulin,糖尿病急症,生理状态下，通过复杂的调节网络系统（血糖升高,降低），使血糖稳定在一个狭窄的范围内,平均血糖水平与死亡率,Krinsley JS.Mayo,Clin,Proc.2003;78:1471-1478,Krinsley JS.Mayo,Clin,Proc.2003;78:1471-1478,初始、最高、平均血糖水平与生存状况,血糖水平与,APACHE II,评分呈正相关,同样,APACHE II,下，血糖浓度越高死亡率越高,Krinsley JS.Mayo,Clin,Proc.2003;78:1471-1478,Prospective,randomised,study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with DM,BMJ.1997;314:1512,Intensive Insulin Therapy ,Ven,dan,Berghe,G 2001&2003,%Hospital mortality,(5 day,)with a mean bloodglucose level,BG300,15,320,3+,+,600,15,320,7.3,+,+,600,320,+,+,DKA,治疗,输液：输液是抢救,DKA,首要的、极其关键的措施。补充血容量，改善肾小球滤过和逆转胰岛素抵抗,胰岛素治疗：,DKA,表现为高血糖、酮症和代谢性酸中毒三联症，必须应用胰岛素治疗。血糖下降速度一般以每小时,3.9,6.1,mmol,/L,（,70,110mg/dl,）为宜,纠正水电解质及酸碱失衡,Adrenal Insufficiency in the Critically Ill,The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis,肾上腺皮质激素对代谢的影响,提供细胞能量代谢底物，应对应激和损伤修复的需求,升高血糖,刺激肝脏糖异生,抑制脂肪组织对葡萄糖摄取,刺激脂肪组织释放,FFA,刺激蛋白分解释放,FFA,肾上腺皮质激素对炎症反应的影响,调节炎症反应,抑制炎症细胞的聚集和激活：,减少炎症细胞（淋巴、,NK,细胞、单核吞噬、嗜酸嗜碱、肥大）在炎症部位聚集，并抑制炎症细胞功能,诱导,IkB,（,NF-,B,抑制蛋白）,表达,/,抑制,NF-,kB,活化，抑制炎症介质表达：,抑制,IL-1,IL-2,IL-3,IL-6,INF,TNF,等介质表达,抑制环氧化酶和,PLA,2,的表达,抑制补体活化,促进抗炎介质的表达：,IL-1ra,IL-10,sTNF,受体,肾上腺皮质激素的生理效应,维持循环功能,部分参与儿茶酚胺（及其受体）和,K-Na-ATP,酶的合成,维持血管张力和心肌收缩力,抑制,NO,的合成,调节血管张力和通透性,感染性休克伴发肾上腺皮质功能不全,90,年代末提出“相对性肾上腺皮质功能不全（,relative adrenal insufficiency,，,RAI,）”的概念,部分危重病人存在绝对或相对的肾上腺功能不全，,报道危重症患者伴发,RAI,发生率,30,70,，影响感染性休克患者的预后。,危重病抑制了正常的皮质类固醇的应答,肾上腺皮质功能障碍,临床表现：部分感染性休克病人经液体复苏和多巴胺治疗，休克无改善。同时检测血清皮质醇浓度,或对,ACTH,刺激试验反应降低,“肾上腺皮质功能不全”与死亡率密切相关，预后很差,Paul Marik&,GaryZaloga,61%patients HPA failure,TNF and Cortisol Production,Cortisol nmol/l,Endocrinology.1991;128:623.,危重症合并肾上腺皮质功能不全,临床表现,Adrenergic receptors,Catecholamine,NF-,B,Increased,Proinflammatory,Mediators,Hypotension,Confusion,fever,Clinical Diagnosis of HPA Failure,低血压,血流动力学不稳定,发烧,无法解释的意识障碍,嗜酸细胞增多（,Eosinophilia,）,低血糖,The Neuro-endocrine Response to Prolonged Critical Illness,J,Clin,End Met.1995;80:1238.,“,Normal”Stress Response,ACTH 40 pg/dl,Cortisol level 20,ug,/dl,CBG,（皮质激素结合蛋白）,Free cortisol,Glucocorticoid receptor,Androgen synthesis,雄激素,Aldosterone synthesis,醛固酮,充足的肾上腺皮质功能指肾上腺皮质能分泌与应激水平相一致的皮质醇,以维持机体功能和内环境的稳定。,肾上腺皮质功能检测（,1,）,基础血浆皮质醇与,ACTH,浓度测定,原发性肾上腺皮质功能不全（,AI,）,测定基础皮质醇：降低或正常,同时测定,ACTH100pg/ml,基础,ACTH,有助于鉴别原发和继发皮质功能不全,肾上腺皮质功能检测（,2,）,ACTH stimulation test,ACTH,刺激试验,ACTH 250ug IV,（,HD-ACTH,）,0,30,60min,皮质醇水平,ACTH,刺激试验结果判断,肾上腺皮质功能不全,Annane,的研究：,T020 g/dl,和,/,或,ACTH,刺激试验后皮质醇,max,水平升高低于,9 g/dl,，即可诊断肾上腺皮质功能不全,基础皮质醇,15 g/dl,和,/或,ACTH,试验,max9 g/dl,Max,34,ug,/dl,排除,AI,COR,：,15-34,ug,/dl,，刺激试验,ACTH(,corticotropin,)stimulation test,Low dose -1,ug,（,LD,ACTH,）,1 hour level,Max,9,ug,/dl,AI,诊断标准,基础,COR 15,（,20-25,）,ug,/dl,ACTH,刺激试验后，,COR9ug/dl,对糖皮质激素治疗有反应,基础,COR,提示机体对应激反应,ACTH,刺激试验提示肾上腺皮质储备功能,Cooper,NEJM,2003;348:727,首先：随机时间点血清皮质醇,34ug/dl,可能存在,AI,应考虑皮质激素替代治疗,ACTH,试验,不存在,AI,其次，,ACTH,试验,升高,9ug/dl,可能存在,AI,应考虑皮质激素替代治疗,不存在,AI,肾上腺皮质功能障碍处理,Bollaert,：多中心,RCT,研究,氢考,100mg,，,q8hx3day,，,结果：休克逆转,研究组,vs.,对照组：逆转率,68,vs.21,，（,p=0.007,）,28,天死亡率下降,31,Bollaert,PE et al.,Crit,Care Med,1998,26(4):645-650,肾上腺皮质功能障碍,Briegel,单中心,RCT,氢考,100mg,，,q8h,，,x6days,结果：,改善感染性休克的血流动力学状态,缩短逆转休克和机械通气的时间,降低感染性休克病死率,Briegel,J et al.,Crit,Care Med,1999,27(4):723-732,感染性休克患者皮质激素替代治疗,Study Description,Design,Randomized,double-blind,placebo-controlled trial,19 ICUs France,1995-1999,Population Septic Shock,Focus of infection+HR 90/min+fever/hypothermia,SBP 90 mm Hg for 1 hour despite fluid/pressors,Randomization within 8 hours shock,Treatment Arms,Randomization to hydrocortisone 50mg IV q 6+50,ug,fludrocortisone,PO qd or matching placebo,Study Description,Adrenal assessment,250,ug,corticotropin test,Cortisol,变化,9,ug,/dl,End-points,28-day mortality,Time to vasopressor withdrawal,30%RRR of death,Time(days),Survival,(%),0,7,14,21,28,0,20,40,60,80,100,Placebo,Treatment,p=0.0096,n=299,Hydrocortisone Increases Survival in Septic Shock,皮质醇与全身严重感染,临床证据：,短期大剂量糖皮质激素使存活率下降,生理剂量的糖皮质激素改善感染性休克伴,RAI,病人的生存率，逆转休克病程,肾上腺皮质刺激试验,CST,（,corticotropin,stimulation test,）“,high-dose”(250,g,)is most commonly used to diagnose adrenal insufficiency in the ICU,After 30 min or 60 min:,Cortisol,9ug/dl,皮质醇与全身严重感染,推荐：,“,Low dose steroids should be considered for all patients with,vasopressor-dependednt,septic shock”,-Ann Intern Med.2004,原因：,“,Total,cortisol,levels not reflection of adrenal function”,-,Hamrahian,NEJM.2004,皮质醇与全身严重感染,Who?,对血管活性药物依赖的感染性休克,休克时间：,2,72hrs,皮质激素低于正常或,ACTH,刺激试验,阳性,“治疗效果与刺激试验结果无明显相关”,What?,生理剂量糖皮质激素：氢考，,200,300mg/d,7,10,天,ICU,贫血与输血,相关诱因,频繁采血,各种原因出血,营养不良与铁缺乏,RBC,存活力降低及生成受抑，,EPO,对贫血的反应减弱,(,细胞因子,/,药物对,EPO,的抑制作用）,ICU,贫血与输血,by J Louis Vincent,多中心调查：,1136,例采血，,3534,例合并贫血与输血病人,（,145,个,ICU,）,采血量：,10.6,ml/,次，,41.1ml/24hrs,器管功能衰竭与取血次数及量明显相关,29,ICU,病人,Hb,1 wk,病人，,73,接受输血治疗,年龄与住,ICU,时间及输血机率相关,Hb,水平与预后相关，低,Hb,水平者住,ICU,时间延长,同样的器官损害，接受输血的病死率明显增高,ICU,：,18.5 vs.10.1,hospital,：,29%vs.14.9%,ICU,贫血与输血,by Jean Louis Vincent,Vincent JL.JAMA 2002 Volume 288(12),EPO,在重症病人的应用,严重疾病状态下，肾脏,EPO,骨髓轴对贫血的调节能力下降,研究显示：除治疗贫血外，,rHuEPO,补充，还具有减轻炎症反应、恢复血管自我调节能力、促进愈合等生理作用。,Coleman T&Brine M.,Crit,Care.2004;8(5),rHuEPO,在重症病人的应用,by Corwin HL,，,2002,多中心,RCT,，随机、双盲、对照,美国,65,家医院,ICU,，,1302,例病人,（,650 vs.650,）,rHuEPO,，,on day3,，,4,万,IU,，,ih,/,每周一次,目的：应用,rHuEPO,减少重症病人,RBC,输注,CorvinHL,JAMA 2002 11;288,输血机率降低,10%,from 60.4%to 50.5%;,p0.001,or=0.67,rHuEPO,gp,总,RBCs,输注量降低,19,(1963units for placebo,vs,1590 units for,rHuEPO,),PRBC,输注中位值降低,from 2 to 1,(placebo vs.EPO;p 0.001),EPO patients,Hb,增加,1.32,vs,0.94,g/dL,sustained a 0.38,g/dL,(p 0.001),No differences in mortality,length of stay,duration of mechanical ventilation or ICU readmission,结果：,rHuEPO,在重症病人的应用,by Corwin HL,，,2002,总 结,包括细胞因子在内的炎症介质、神经与内分泌物质构成了体内复杂的网络系统，调节着生理与病理状态下复杂的代谢活动,长时间的危重疾病状态，神经内分泌改变导致了更广泛的代谢异常，并与并发症及预后相关。因此需要重新认识危重病人的内分泌状态，及其在机体内稳态调节中的作用,.,Thank you!,