药物代谢反应专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,基本要求,掌握,：相关,概念。,熟悉：,药品代谢酶；药品代谢第,相和第,生物转化。,了解：,药品代谢在药品研究中作用。,第十四章 药品代谢反应,药物代谢反应专家讲座,第1页,第一节 概述,药品代谢,是指在酶作用下将药品（通常是非极性分子）转变成极性分子，再经过人体正常系统排出体外过程。,药品进入机体后，产生两方面作用,药品对机体：药效和毒性；,机体对药品：药品处置，包含吸收、分布、排泄和代谢。,药物代谢反应专家讲座,第2页,药品代谢通常分为两相：,第,相,-,官能团化反应：,在酶催化下对药品分子进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药品分子中引入或使药品分子暴露出,极性基团,，如羟基、羧基、巯基和氨基等。,第,相,-,结合反应，,将第,相中产生极性基团与体内,内源性成份,，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外结合物。,药物代谢反应专家讲座,第3页,细胞色素,P450,酶系,还原酶系,过氧化物酶和单加氧酶,水解酶,第二节,药品代谢酶,药物代谢反应专家讲座,第4页,一、,细胞色素,P,450,酶系,主要药品代谢酶系，在药品代谢、其它物质代谢、去毒性中起到主要作用。,存在于肝脏及其它肝脏外组织内质网中，是一组血红蛋白偶联单加氧酶，需辅酶和分子氧共同参加，主要进行药品生物转化中,氧化反应,（失电子、脱氢和氧化反应）。,药物代谢反应专家讲座,第5页,CYP,450,主要是经过,“,活化,”,分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药品分子中引入氧。,药物代谢反应专家讲座,第6页,二、还原酶系,主要是催化药品在体内进行还原反应（得电子、加氢和脱氧反应），通常是使,羰基转变成羟基,，将,氮还原成胺,，便于进入结合反应而排出体外。,主要是一些氧化,-,还原酶系。,氧化和还原双重功效：,CYP,450,酶系；,醛,-,酮还原酶，需,NADPH,或,NADH,作为辅酶；,谷胱甘肽氧化还原酶,醌还原酶,药物代谢反应专家讲座,第7页,三、过氧化物酶和单加氧酶,过氧化物酶,属于血红蛋白，是和单加氧酶最为类似一个酶。,以,过氧化物,作为氧起源，在酶作用下进行电子转移，通常是对,杂原子,进行氧化（如,N,-,脱烃基化反应）和,1,，,4-,二氢吡啶芳构化。,还有前列腺素,-,内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓,过氧化物酶,。,药物代谢反应专家讲座,第8页,单加氧酶,中除了,CYP,450,酶系外，还有,黄素单加氧酶,和多巴胺,-,羟化酶。,FMO,和,CYP,450,酶系一起共同催化药品分子在体内氧化，但,FMO,通常催化含,N,和,S,杂原子氧化,，而不发生杂原子脱烷基化反应。,药物代谢反应专家讲座,第9页,四、水解酶,主要参加,酯和酰胺,类药品水解代谢,多存在于血浆、肝、肾和肠中，尽管其它组织中也有水解酶，不过药品在,肝脏、消化道及血液,中更易被水解。,酯水解酶：,主要：酯酶、胆碱酯酶、丝氨酸内肽酯酶。,其次：芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、,-,葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶等。,药物代谢反应专家讲座,第10页,是指对药品分子进行,官能团化,反应，主要发生在药品分子官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小部位，包含引入新官能团及改变原有官能团。,氧化反应,还原反应,脱卤素反应,水解反应,第三节,第,相生物转化,药物代谢反应专家讲座,第11页,一、氧化反应,（一）,芳环及碳,-,碳不饱和键,氧化,1,、含芳环药品代谢：,含芳环药品氧化代谢主要是在,CYP,450,酶系催化下进行。,药物代谢反应专家讲座,第12页,含芳环药品氧化代谢是以,酚,代谢产物为主：,供电,基使反应轻易进行，生成酚羟基位置在取代基对位或邻位；,吸电,基减弱反应进行，生成酚羟基在取代基间位。,芳环氧化代谢部位也受到立体位阻影响，发生在位阻较小部位。,药物代谢反应专家讲座,第13页,如含有两芳环，普通只有,一个芳环,发生氧化代谢。,若两个芳环上取代基不一样时，普通是,电子云较丰富,芳环易被氧化。如抗精神病药,氯丙嗪,易氧化生成,7-,羟基化合物，而含氯原子苯环则不易被氧化。,2,、含烯烃和炔烃药品代谢：,因为,烯烃,化合物比芳香烃键活性高，所以烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。比如抗癫痫药品卡马西平。,药物代谢反应专家讲座,第14页,烯烃,经代谢生成环氧化合物后，能够被转化为,二羟基化合物,，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等,烷基化,，从而产生毒性，造成组织坏死和致癌作用。,比如,黄曲霉素,B1,代谢生成环氧化合物，该环氧化合物会深入与,DNA,作用生成共价键化合物，是该化合物致癌分子机制。,炔烃,类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。依据酶进攻炔键碳原子不一样，生成产物也不一样。,如炔雌醇会发生这类酶去活化作用。,药物代谢反应专家讲座,第15页,（二）饱和碳原子氧化,1,、含脂环和非脂环结构药品氧化烷烃,类药品经,CYP,450,酶系氧化后先生成含,自由基,中间体，再经转化生成羟基化合物。,长链烷烃,常在碳末端甲基氧化生成羟基，深入氧化生成羧基，称,为,-,氧化,；氧化发生在碳末端倒数第二位碳上，称,-1,氧化,。,比如,抗癫痫药丙戊酸钠,。,药物代谢反应专家讲座,第16页,除,-,和,-1,氧化外，还在有,支链碳,上氧化，生成羟基化合物。,如异戊巴比妥氧化。,取代环己基药品在氧化代谢时，普通是环己基,C,3,及,C,4,上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。,如降血糖药。,药物代谢反应专家讲座,第17页,（三）含氮化合物氧化,主要发生在两个部位：,在,和氮原子相连接碳,上，发生,N,-,脱烷基化和脱氨反应；,发生,N,-,氧化,反应。,2,、,和,sp,2,碳原子相邻碳原子氧化：,如,羰基,碳、苄位碳及烯丙位碳,原子，受到,sp,2,碳原子作用，使其活化反应性增强，在,CYP,450,酶系催化下，易发生氧化生成羟基化合物。,如镇静催眠药,地西泮,。,药物代谢反应专家讲座,第18页,1,、,N,-,脱烷基化和脱氨反应,：是胺类化合物氧化代谢过程两个不一样方面，本质上都是,碳,-,氮,键断裂。,如,受体阻滞剂普萘洛尔代谢有两条不一样路径。,胺类,化合物氧化：,N,-,脱烷基化基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其它含,-,氢原子基团。取代基体积越小，越轻易脱去。,叔胺脱烷基化反应速度比仲胺快。,药物代谢反应专家讲座,第19页,胺类,药品代谢脱,N,-,烷基化后，通常会产生活性,更强,药品。如丙米嗪经生成地昔帕明有抗抑郁活性。,或产生,毒副,作用。如异丙甲氧明代谢生成甲氧明，引发血压升高，临床上用于升高血压。,2,、,N-,氧化反应：胺类药品在体内氧化生成稳定,N-,氧化物，主要以,叔胺和含氮芳杂环居多,，伯胺和仲胺比较少。,酰胺类化合物氧化代谢也与之相同。,药物代谢反应专家讲座,第20页,叔胺经,N,-,氧化后，生成较稳定,N,-,氧化物，而不再深入发生氧化反应。,如胍乙啶，生成,N,-,氧化物。,赛庚啶,：代谢产生,-,N,-,氧化物,，没有,-,N,-,氧化物，因为立体选择性结果。,假如在正常情况下，用,过氧化氢,氧化赛庚啶，则能够得到,-,和,-,两种,N,-,氧化物。,药物代谢反应专家讲座,第21页,芳香伯胺和仲胺在,N,-,氧化后，形成,N,-,羟基胺,会在第,相转化中结合成,乙酸酯或硫酸酯,。因为乙酸酯基和硫酸酯基是比很好离去基团，形成酯易和生物大分子如蛋白质、,DNA,及,RNA,反应生成,烷基化,共价键，产生,毒副作用,。,酰胺类药品也会经历,N,-,氧化代谢：只有,伯胺和仲胺,形成酰胺才得到是,N,-,羟基化合物；而,叔胺酰胺,不进行,N,-,氧化反应。,芳香胺酰胺,，生成,羟胺,中间体会被活化，然后和生物大分子反应，产生,细胞毒和致癌,毒性。,药物代谢反应专家讲座,第22页,（四）含氧化合物氧化,以醚类药品为主，在微粒体混合功效酶催化下，进行,O,-,脱烷基化,反应。机制和,N,-,脱烷基化机制一样分两步：,氧原子,-,碳原子上进行氧化羟基化反应,C,O,键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。,药物代谢反应专家讲座,第23页,（五）含硫化合物氧化,含硫原子药品较少，主要经历三个氧化代谢反应：,S,-,脱烷基,氧化脱硫,S,-,氧化。,药物代谢反应专家讲座,第24页,1,、,S-,脱烷基：芳香或脂肪族硫醚,通常在,CYP450,酶系作用下，经氧化,S-,脱烷基,生成,巯基和羰基,化合物。如,6-,甲巯嘌呤经氧化代谢脱,6-,巯嘌呤。,2,、氧化脱硫：,是指对碳,-,硫双键（,C=S,）和磷,-,硫双键（,P=S,）化合物经氧化代谢后生成碳,-,氧双键（,C=O,）和磷,-,氧双键（,P=O,）。,这些,S-,氧化物不稳定，较活泼，易脱硫生成,羰基化合物,，通常见于,硫代酰胺和硫脲,代谢。如硫喷妥经氧化脱硫生成戊巴比妥。,药物代谢反应专家讲座,第25页,3,、,S,-,氧化反应：,硫醚类药品还会氧化生成亚砜，深入氧化生成砜。,如抗精神失常药硫利达嗪，经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪，其抗精神失常活性比硫利达嗪高,1,倍,。,药物代谢反应专家讲座,第26页,（六）醇和醛氧化,醇脱氢氧化得到对应羰基化合物。,伯醇,易被氧化生成醛，但醛不稳定，深入氧化生成羧酸；,仲醇,中一部分可被氧化生成,酮,，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接排出体外。,药物代谢反应专家讲座,第27页,二、还原反应,（一）羰基还原,：生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶催化下，立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是,S-,构型。,如降血糖药乙酸己脲经代谢后以生成,S-,（,）,-,代谢物为主。,药物代谢反应专家讲座,第28页,（二）硝基还原,还原生成芳香氨基。,还原得到羟基胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。,药物代谢反应专家讲座,第29页,（三）偶氮基还原,偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最终断裂形成两个氨基。,比如，柳氮磺吡啶在肠中被肠道细菌还原生成,磺胺吡啶和,5-,氨基水杨酸,。后二者都有抗菌作用。,药物代谢反应专家讲座,第30页,三、脱卤素反应,许多药品是含卤素烃类,(,全身麻醉药,),，在体内经历了各种不一样生物代谢过程。,一部分和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外,;,其余在体内经氧化脱卤素和还原脱卤素反应。,在代谢过程中，卤代烃生成一些活性中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。,药物代谢反应专家讲座,第31页,四、水解反应,含有酯和酰胺类药品在体内代谢主要路径,:,在体内代谢生成对应酸及醇或胺：,可在酯酶和酰胺酶催化下进行,也能够在体内酸或碱催化下进行非酶水解。,体内酯酶水解有时含有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。,如可卡因在体外用人肝脏酶催化水解时，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体内恰好不一样，主要水解脂环羧酸酯基。,药物代谢反应专家讲座,第32页,第,相生物转化又称,结合反应,，是在酶催化下将内源性,极性小分子,如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到,药品分子中或第,相药品代谢产物中,。,经过结合使药品去活化以及产生水溶性代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。,第四节,第,相生物转化,药物代谢反应专家讲座,第33页,结合反应分两步,内源性小分子物质被活化，变成活性形式,;,经转移酶催化与药品或药品在第,相代谢产物结合，形成代谢结合物。,药品或其代谢物中被结合基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。,药物代谢反应专家讲座,第34页,对于有多个可结合基团化合物，可进行各种不一样结合反应，如,对氨基水杨酸。,药物代谢反应专家讲座,第35页,一、葡萄糖醛酸结合,和葡萄糖醛酸结合反应是药品代谢中最普遍结合反应，生成结合产物含有可解离羧基和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。,葡萄糖醛酸结合反应共有四种类型,O,-,，,N,-,，,S,-,和,C,-,葡萄糖醛酸苷化。,药物代谢反应专家讲座,第36页,二、硫酸酯化结合,硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外。,是在磺基转移酶催化下，由体内活化型硫酸化剂,3-,磷酸腺苷,-5,磷酰硫酸（,PAPS,）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。,药物代谢反应专家讲座,第37页,参加硫酸酯化结合过程基团主要有,羟基、氨基和羟氨基,acetaminophen,酚羟基在形成硫酸酯化结合反应时，含有较高亲和力，反应较为快速。如支气管扩张药沙丁胺醇（,salbutamol,），结构中有三个羟基，其中只有酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化结合反应较低，且形成硫酸酯易水解成为起始物。,药物代谢反应专家讲座,第38页,三、氨基酸结合,含,羧酸类,药品在体内主要结合反应。包含芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸。,氨基酸为内源性氨基酸或是从食物中氨基酸，以甘氨酸结合反应最为常见。,药物代谢反应专家讲座,第39页,在有些情况下，羧酸和辅酶,A,形成酰化物后，才含有药理活性或成为药品发挥活性形式。,也有直接参加体内一些转化反应。,如,布洛芬,其,S,-,（,+,）,-,异构体有效，,R,-,（,）,-,异构体无活性。在体内辅酶,A,选择性地和,R,-,（,）,-,异构体结合，不和,S,-,（,+,）,-,异构体结合。,Ibuprofen,药物代谢反应专家讲座,第40页,四、谷胱甘肽结合,谷胱甘肽是含有硫醇基团三肽化合物。硫醇基（,SH,）含有很好亲核作用，在体内起到去除代谢产生,有害亲电性物质,作用。,另外，谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药品及代谢物转变起到主要作用。,谷胱甘肽结合反应主要有亲核取代反应（,SN2,）、,Michael,加成反应及还原反应。,药物代谢反应专家讲座,第41页,五、乙酰化结合,乙酰化反应是,含伯氨基,、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基团药品或代谢物一条主要代谢路径。,前面几类结合反应都是使亲水性增加、极性增加，而乙酰化反应是,将体内亲水性氨基结合形成水溶性小酰胺,。,乙酰化反应是体内外来物,去活化,反应。,药物代谢反应专家讲座,第42页,乙酰化反应是以乙酰辅酶,A,作为辅酶，在,酰基转移酶,催化下进行。,药物代谢反应专家讲座,第43页,六、甲基化结合,甲基化反应是药品代谢中较为少见代谢路径，不过对一些,内源性物质,如肾上腺素、褪黑激素等代谢非常主要。,甲基化反应多是,降低,被结合物极性和亲水性。,只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，有利于提升水溶性而排泄。,甲基化反应普通不是用于体内外来物结合排泄，而是,降低这些物质生物活性,。,药物代谢反应专家讲座,第44页,甲基化反应是在甲基转移酶作用下以,S,-,腺苷,-L-,甲硫氨酸为辅酶进行反应。,SAM,药物代谢反应专家讲座,第45页,