GSK3β信号简介.pptx.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,GSK3,简介及数据分析,GSK3,简介,GSK3,是一种丝氨酸蛋白激酶，分为两种亚型：,GSK3,和,GSK3,。他们的相对分子质量分别为,51,和,47ku,，他们有,85%,的同源性。,GSK3,的活性在体内必定受到精细的调节,其中,GSK3,的磷酸化、亚细胞定位以及与,GSK3,结合蛋白之间的相互作用是,3,个主要的调节机制,三者联合使,GSK3,处于精确的调控之下。,GSK3,氨基端的一个丝氨酸（,GSK3,的,Ser9,或,GSK3,的,Ser21,）磷酸化后可显著抑制其活性。,A k t,蛋白激酶,A(PK A),、蛋白激酶,C(PK C),及,P90R s k,等多条信号途径的激酶均可磷酸化此位点。还有其他物质也有抑制作用。,GSK3,的抑制,GSK3,的激活,与丝氨酸位点磷酸化的活 性 抑 制 作 用 相 反,GSK3,的 酪 氨 酸 位 点,(GSK3,的,Tyr216,GSK3,的,Tyr279),磷酸化后可促进其活性。,GSK3,的多数底物需先被其他的蛋白激酶磷酸化某个丝氨酸或苏氨酸位点。此磷酸化的丝氨酸或苏氨酸残基称为起始磷酸盐,位于底物蛋白羧基端距,GSK3,磷酸化位点,4,个残基处,它可与,GSK3,结合以便使后者发,挥作用。而被,GSK3,磷酸化的残基又可成为下一个,GSK3,磷酸化位点的起动点,如此便产生了所谓的“多位点磷酸化域”。,细胞内定位的调节,磷酸化可调节 GSK3的活性,而改变其细胞内的分布则能调控 GSK3 与底物的结合。尽管传统上认为 GSK3 是一种胞浆蛋白,实际上核内和线粒体内也有 GSK3的表达,且其活性比胞浆内 GSK3 更高。核内 GSK3尤其有趣,因为它可通过调节核,内的转录因子影响多种信号途径从而调节多种基因的表达。核内 GSK3水平并非一成不变,而是根据细胞内信号呈现动态变化。研究发现细胞周期中核内 GSK3 水 平 在 S 期 最 高,这 可 能 有 利 于 促 进GSK3对核 cyc li n D1 的磷酸化。在凋亡早期,核内 GSK3水平迅速升高,并能通过影响转录因子来调节基因的表达。,结合蛋白的调节,GSK3 蛋白复合物的组装,与解聚也是调节GSK3作用的,一个重要机制。其中最典型的例子是经典的,wnt,途径。在没有刺激因子的作用下,骨架蛋白,axin,与 GSK3、酪蛋白激酶(,CK,)、连环素及 APC 等其它蛋白结合形成复合物,这使得CK能磷酸化连环素的Ser45,从而为GSK3产生一个起动位点,接下来 GSK3磷酸化连环素的Thr41、Se r37和 Ser33,最后导致 连环素的降解。当有 wnt 信号刺激因子作用的情况下，,disheveled,（,dvl,）被活化并与 GSK3 结合蛋白 Frat相结合,促使 axin,-,GSK3,-,连环素复合物的解聚,这种分离妨碍了 GSK3有效地磷酸化 连环素,从而导致 连环素的积聚与活化。,GSK3,参与调节糖代谢、细胞信号、细胞增殖、生长、迁移、分化、细胞周期、胚胎发育、凋亡、胰岛素应答和各种转录因子来调节器官的生长和死亡。,GSK3,在很多疾病中都发挥作用，如糖尿病、阿尔茨海默病、炎症、癌症等。,GSK3,是调节是有双重作用的。例如,GSK3,在前列腺癌中可以抑制雄性激素受体刺激细胞生长，因此表现为癌症的抑制剂。相反，在结肠癌中,GSK3,高对表达，在,NF-kB,调控的胰腺癌细胞存活中，,GSK3,起促进的作用。,GSK3,在很多情况下，如,DNA,损伤、缺氧、内质网应激，会诱发凋亡。,GSK3,可以通过抑制存活因子如,CREB,，,heat shock factor-1,和促凋亡因子,p53,来促进凋亡。,2000,年在,Nature,上发表的,Requirement for glycogen synthase kinase-3,in cell survival and NF-kB activation,第一次提出了,GSK3,与,NF-kB,的关系。,研究人员在胚胎时期干扰,GSK3,基因，在胚胎发育中期时，会出现肝脏严重变性，一直表现出过多,TNF,毒性，观察到缺乏,GSK3,基因是与,NF-kB,通路的激活有关的。,GSK3,缺乏的胚胎可以通过给予抗,TNF-,的抗体改善。从,GSK-3,缺乏胚胎中获取的成纤维细胞会对,TNF-,敏感，,NF-kB,的功能降低。,NF-kB,的激活早起（,I-kB,降解和,NF-kB,转运到核内）是不受,GSK3,缺失的影响的，,GSK3,调节,NF-kB,是在转录水平上。总结,GSK3,可以促进,NF-kB,发挥作用。而且是调节,TNF-,诱导的,NF-kB,抗凋亡应答所必需的。,TNF,可以局部治疗肿瘤，但是副作用很大。,TNF,会导致急性肝坏死、,DIC,（弥散性血管内凝血）、内毒素休克。,TNF-,可以诱发机体恶液质等。,2002,年在,proceedings of the national academy of sciences of the united states of america,期刊上发表的“,Direct,activating interaction between glycogen synthase kinase-3,and p53 after DNA damage,”文章中指出，,DNA,损伤后，,p53,和,GSK3,有直接的联系，,p53,和,GSK3,通过磷酸化机制作用。,GSK3,直接调控,p53,促进细胞凋亡及由,p53,调控的一些信号通路。,p53,即,p53,基因,人体抑癌基因。该基因编码一种分子量为53kDa,的蛋白质，命名为,P53,。,p53,基因的失活对肿瘤形成起重要作用。但是事物必然有它的两个方面，,p53,是一个重要的抗癌基因使癌细胞自杀，防止癌变；还具有帮助细胞基因,修复缺陷,的功能。这种功能对于受化疗药物作用而受伤的癌细胞，则起修复作用，而不是使癌细胞自杀。造成被修复的癌细胞在治疗后成为新的肿瘤。,线粒体内质网通路,在急性肾损伤中,GSK3,直接调节线粒体膜通透性转换,2-,丙基戊酸钠通过抑制,GSK3,保护内质网应激导致的脂质堆积和凋亡,肾肝,通过抑制,GSK3,来阻止非类固醇类抗炎药导致的急性肾损伤,抑制,GSK3,减弱肝的脂质凋亡,代偿失调性肝硬化病人中,GSK3,参与的脂多糖促炎症反应,心脏、肺、神经,GSK3,阻止新生大鼠由于氧过多导致的肺损伤,通过当归提取物抑制,GSK3,降低培养的皮质神经元中淀粉样,蛋白导致的神经毒性和,tau,磷酸化,抑制,GSK3,阻止心室肌细胞中过氧化导致的线粒体膜电位变化,谢谢！,欢迎批评指正,