中药的发展与研究思路.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1,中药的发展与研究思路,黄璐琦,中国中医科学院 中药研究所,战略需求,医学模式转换,医疗改革,2,迎接二十一世纪的挑战,二十一世纪的医学不应该继续以,疾病,为主,要研究领域,应当以人类的,健康,为主要研究方向,世界卫生组织,3,健康问题不能光靠打针吃药,陈 竺,重申,卫生事业模式要转换,，要从大病晚期治疗为主向预防为主转变，,关口前移、重心下沉,加强公共卫生体系建设、,加强预防医学是我国也是全球医学模式转换的重大课题,。,4,Medicine in the 21th century,二十一世纪的医学,4P Medicine,Predictive medicine,预测医学,Preventive medicine,预防医学,Personalized medicine,个性化医学,Participatory medicine,参与医学,5,人类基因组计划,“,将使多数人类疾病的诊断、预防、和治疗发生革命性变化,”,克林顿,2000.06.26,6,转 化 医 学,7,转化医学,由实验室到临床,(B to B),由,人类,基因组到,4P,医学,由科学发现到社区卫生,8,转化医学的战略目标,将生命科学和生物技术及相关的现代科学技术整合、凝聚到,4P,医学，推动医疗改革、提高人民的健康,水,平和生活质量,9,转化,医学的目标,更精确的预警与诊断,更有效的干预和治疗,降低发病率、推迟发病平均年令,提高冶愈率、减少重症病人,降低医疗的综合成本,提高人民的健康水平和生活质量,10,转化医学的主要研究内容,个体基因组和疾病的全基因组关联研究,基因、环境和生活方式相互作用的动态变化,生物标志物及其网络的发现和验证,生物标志物的循证医学研究,数字医学,社区公共卫生系统,个性化防控路径和临床路径,11,Clinical translation of findings from,GWA,studies,Nature reviews genetics 9:356-369(2008),12,Roche and Affymetrix are seeking approval for a new pharmacogenomics device,“AllpliChip CYP450”will test for variations in two genes:,CYP2D6 and CYP2C19,They affect how people process,about 25%of drugs on the market,First Check My Genome,Doctor,医生，先看一下我的基因组,13,N0.1 of the Times invention of 2008,14,Airstrip Technologies remote continuous vital sign monitoring via the iPhone,.,This software delivers real-time data about the vital signs(including blood pressure,heart rhythm and rate,blood oxygen level,and body temperature)of any patient who is in a hospital intensive care unit to a doctors or nurses smart phone,15,中医药与转化医学,中医药是中国转化医学研究中不可或缺的重要分支,转化医学是中国中医药走向世界的桥梁,16,中医药,具原创性与独创性的科学,人体生命科学的知识体系,整体论、系统论与控制论,17,中医药与,4P,医学,天 人 合 一,上 工 治 未 病,辨 证 施 治,18,Dissection of Chinese medicinal formula,Realgar-Indigo naturalis,as an effective treatment for promyelocytic leukemia,解析治疗白血病的中药复方,L.Wang et al.PNAS 1054826-4831(2008),The ATI combination yields synergy in the treatment of a marine APL model,A is the principal component,whereas T and I serve as adjuvant integradients.,Dissection the mode of action TCM formulae at the molecular,cellular and organism levels may be a useful strategy in exploring the value of TCM.,19,Translational Medicine,From bench to bedsite,From experience base to evidence base,From microscope to marketplace,20,中医药为世界所关注,World attends to Traditional Chinese,Medicines,Science,2003 January,21,中医药为世界所关注,美国,科学,杂志创刊,125,年以来用,3,页介绍中药研究开发的新面貌是前所未有的关注,22,23,目标,1,、针对恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、精神疾病、自身免疫性疾病、耐药致病菌感染、结核、重大病毒性疾病等,10,类疾病；,2,、针对保障我国人民健康的基本医疗需求，通过技术创新，改造药物大品种；充分运用现代科技方法，开展中药材标准和经典中药方剂的二次开发等研究，提高中药的科技含量、产品质量。,24,主要任务,1,、创新药物研究开发,2,、药物大品种技术改造,3,、新药研发的关键技术研究,25,1,、创新药物研究开发,新药主要是指尚未在国内外上市销售，用于防治重大疾病的疗效好、毒副作用小、市场前景大、具有自主知识产权的新药。,26,1,、创新药物研究开发,根据我国疾病谱的实际分布和社会对药物的需求情况，主要针对恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病（主要包括早老性痴呆和巴金森氏病）、糖尿病、神经性疾病（主要包括抑郁症、燥狂症和精神分裂症）、自身免疫性疾病、耐药性致病菌感染、结核病、乙型肝炎和艾滋病、人感染禽流感病等,10,类（种）疾病，研究开发有效、安全、具有我国特色、具有自主知识产权和重大市场前景的创新药物。,27,2,、药物大品种技术改造,中药大品种,研究重点,选择具有中药特色、疗效可靠、使用量大的中药经典方剂以及单味中药等中药大品种，在中西医学理论的指导下，充分应用或借鉴中药现代化研究的新成果以及新药研究的新技术，通过技术创新、,“,二次开发,”,等研究，提升中药的科技含量，不断提高中药新药的水平。,28,药效物质基础的研究。,重点研究发挥治疗作用的物质基础，阐明主要的有效物质，为判断药效的物质组成和制定能够控制药效的质量标准提供实验依据。,中药主要有效成分的作用机理和各种有效成分的相互作用研究。,研究中药有效成分的作用机理和相互作用，阐明中药发挥治疗作用的合理性和科学性，提高对中药组方合理性的认识。,2,、药物大品种技术改造,中药大品种,29,中药制备和生产新工艺研究。,以新的高效的生产工艺，生产出符合质量标准的新型中药产品，降低生产成本，提高生产效率，保证产品质量，实现规模化生产。,中药安全性评价,。,是进行深入研究的重要内容之一，通过对有效成分的毒理学研究，包括毒物代谢的研究，阐明中药临床应用的安全性和保证安全的用药措施。,2,、药物大品种技术改造,中药大品种,30,3,、,新药研发的关键技术研究,（,1,）中药安全性评价关键技术,主要包括分子、细胞、整体水平的中药安全性评价和检测，单一成分和复合成分的安全性评价和检测，致敏原快速检测和筛选，毒性物质、致敏物质的研究、分离和鉴定技术，中药安全性、致敏原数据库的建立等技术研究。,31,（,2,）中药复方药代动力学研究关键技术,研究、建立适合中药复方特点的药代动力学研究的新技术、新方法和新模式、以及,PK/PD,结合应用技术来指导中药的合理用药是当前之急需。,本关键技术的研究内容主要包括中药复方的,ADME/T,作用特点研究、多成分量,-,时,-,效相互关系的研究、中药复方代表性成分（组分）的药效动力学和药代动力学相关性研究、中药复方,PK/PD,理论和评价模型的研究。,3,、,新药研发的关键技术研究,32,（,3,）中药新型制剂关键技术,研究和发展具有中药新型给药系统特点的新技术、新辅料，包括：中药口服缓控释给药系统新技术、新辅料、新设备研究；中药经皮给药缓控释系统新技术、新辅料、新设备研究；中药定位、定时给药系统研究；中药黏膜给药系统研究及相关的制剂技术研究,。,3,、,新药研发的关键技术研究,33,（,4,）中药药效物质基础及物质资源库研究关键技术,重点选择具有中药药效特色、疗效可靠、在防治重大疾病中具有应用价值且具有良好研究基础的中药复方新药和经典中药方剂为主要研究对象，综合运用多种分离、制备新技术和新方法，并集合药效评价密切结合，建立中药药效物质分离、纯化、制备等新的配套技术和研究方法。,以常用中药为重点，以高效分离、系统表征中关键技术的创新为突破口，结合高内涵筛选和适合中药研究的病证动物模型，构建以组分为主的、全面的、标准化的中药化学资源库、种质资源库，为创新中药阐述中医药理论奠定基础。,3,、,新药研发的关键技术研究,34,（,5,）中药复方药理学研究及药效学评价关键技术,中药复方药效评价关键技术的研究，应建立在以中医和现代医学相结合理论为指导的中药复方作用特点和作用机理研究的基础之上，以具有中药药效特色、疗效可靠、在防治重大疾病中具有重要应用价值且具有良好研究基础的中药复方新药和经典中药方剂为主要研究对象，重点开展中药复方药效特点、作用机理研究的新技术和新方法、以及综合技术体系的建立和研究；能较为客观、准确反映中药复方药效及作用特点的多模型、多层次、多指标、综合性药效评价模式以及配套技术与方法的研究与建立等。,3,、,新药研发的关键技术研究,35,（,6,）中医病、证动物模型研究与制备关键技术,本项关键技术重点选择与重大疾病发生发展过程密切相关的常见证候以及具有一定研究基础的中医证候如肾虚、脾虚等,开展病证结合动物模型的共性技术研究。,主要包括已有证候动物模型的系统研究及规范化制备技术与方法的研究,;,病证结合动物模型的研究以及规范化制备技术与方法研究,;,病证结合动物模型证候信息与疾病信息的现代研究,;,以及反映证候特性的动物表征与反映疾病的生物学指标相关性的研究等。,3,、,新药研发的关键技术研究,36,（,7,）中药质量评价关键技术,主要包括,基于中药药效的质量评价和中药化学对照品研究关键技术,。本研究探索适合于中医药特点的、基于药效支撑的质量评价新模式、新方法,建立以药效为依据、化学与药效密切结合、适合于中药特点的多指标控制中药质量评价的新技术,为建立和完善科学、稳定的中药质量标准体系提供技术支撑,使中药标准能够引领植物药国际标准的发展方向。,3,、,新药研发的关键技术研究,37,（,8,）中药有害残留物的检测与分析关键技术,主要包括中药有害残留物的研究及标准品的制备,;,高效、灵敏、专一的中药有害残留物的检测方法研究,包括化学方法、仪器方法和生物技术方法,;,中药有害残留物数据采集和数据库的建立等。,（,9,）中药临床药效评价关键技术,3,、,新药研发的关键技术研究,中医方药量效关系的多学科研究思路探讨,用量研究的复杂性,研究思路与方法,用量研究的复杂性,中药饮片质量的不均一性,方药效应的多样性,中药炮制、煎服方法等的影响,中医组方的灵活性,中药来源于天然产物的制成品，其基源的质量受各种自然因素的影响,不同地区土壤、气候的不一致，药材生产、采收加工的区别，不可能保证药材质量的均一,不同批次的药材，其成分的含量差异较大,中药饮片质量的不均一性,湖北罗田,苍术,不同产地药材,苍术挥发油含量配比,草甸草原,山地草原,灌丛,针阔混交林,黄芩的不同生境,不同地区土壤、气候,不同种及不同产地之间黄芩样品化学成分系统聚类,(HCA),树状图,正品黄芩：东北三省及内蒙古区域样品,正品黄芩：西北一带样品,两个甘肃黄芩样品,单味中药存在一药多效；,复方则更为复杂，,“,药有个性之专长，方有合群之妙用,”,，效应可以专一明确，也可以是多向性的调和，如大承气汤之攻下；小柴胡汤之和解。,因此，中医方药效应可以是单一指标、单一症状，也可以是多个指标、多个症状可以是疾病，但更多的是证候。,方药效应的多样性,在临床实际过程中，中药的用量是医生根据患者的病情而预期达到一定治疗作用使用的量，,此处的预期达到一定治疗作用，我们称之为功效取向，即功效取向不同，用量存在差别,。,徐灵胎,医学源流论,：盖药之功用，不止一端，,或取其气，或取其味，或取其色，或取其形，或取其所生之方，或取嗜好之偏，,。,黄帝内经,：,“,气有多少，病有盛衰,治有轻重,”,；,同种药物，在不同的处方中，地位不同，用量有别，如君臣佐使的不同；,不同医学流派和用药经验的差别，如火神派之重用附子。,中医组方的灵活性,调剂与煎药,实验表明,丹参药材中的丹参素和原儿茶醛含量本身非常少,而随着煎煮时间延长,丹酚酸,B,含量不断减少,同时丹参素和原儿茶醛含量持续增加,研究发现，单煎、合煎两种状态下,栀子苷在各时间点的溶出量没有明显差别,合煎时西红花苷,-I,的溶出较单煎显著增加,单煎、合煎均在,15 min,时溶出量达到最大,其后随着煎煮时间延长西红花苷,-I,的含量降低,研究思路与方法,开展中医方药量效关系研究，必须引进新方法，多学科、多角度交叉进行：,首先应该基于“真实世界研究”进行中药饮片用量研究，揭示当今临床方药的用量实际状况。,在此基础上，构建符合中医方药应用特点的量效关系的分析方法，揭示中医方药功效取向与用量之间的关联规律。,总结规律，提出符合中医临床的方药剂量理论，指导和回归临床。,真实世界研究（,Real-world-study,）是药物流行病学发展的最新进展和研究思路，真实世界研究对用药不进行干预，完全针对实际的用药情况开展研究，结果最能反映实际用药的结果，具有很大的实用性。,中医方药用量来源于临床，是在实践中不断积累和总结的，因此，基于,“,真实世界研究,”,开展临床饮片用量的调研是方药量效关系研究的基础。,一、基于“真实世界研究”的中药饮片用量研究,专家咨询,代表性医院,学术期刊,中药饮片用量录入系统,全国用量数据库,中药教科书大型工具书,数据挖掘,国家药典,明确实际用量区间与用量点分布,中药用量古代文献研究,面向临床医生的用量,技术路线,调研单位分布图,北京、黑龙江、辽宁、内蒙古、新疆、山东、山西、陕西、河南、江苏、上海、江西、湖北、四川、贵州、广东、云南、广西等,18,省市共,21,家,医院名称,内科,外科,妇科,儿科,成都中医,7767,4546,1502,1205,广西中医,13116,5601,1890,1874,广州中医,26946,7091,3240,2478,贵阳中医,12461,5327,1812,1832,河南中医,13413,4488,1446,1906,山东中医,15684,2131,2119,5137,新疆中医,10134,2723,2358,1158,云南中医,17600,8229,4158,3199,广安门医院,29010,6914,5242,4459,总处方,269882,84759,41226,38736,国家科技基础条件平台项目,中药饮片用量与用法的标准研究,2,、饮片用量数据库,（,1,）中药饮片用量数据库的搭建,川芎,12,川芎,=12,方法数据挖掘,数据挖掘分析的一般流程：,（,1,）规范化数据后导入数据库。,（,2,）检验数据是否有效。,（,3,）确定分析目的。,如：分析某科（如内科）的处方用药量分布；分析某个地区（即某个医院）某科的处方用药量分布；等等。,明确临床常用药物的用量使用区间，确定了临床的基本使用范围。,临床处方用量区间分析,临床处方用量的点分析,155,味与,中国药典,用量规定有出入的药物进行了具体的用量分析。,药物名,科别,9g,10g,12g,15g,20g,30g,北沙参,内科,13.22,13,38.57,17.52,14.31,外科,32.04,23.67,10.25,22.01,妇科,11.25,10.95,40.4,13.97,13.96,儿科,69.95,12.19,（以表示，,10,以下的用量点未计）,通过大范围、大样本的中医临床处方调研，建立了相应的数据库系统，对当今临床饮片用量进行了较为翔实的统计分析，为中医临床处方的研究提供了丰富的基本资料，为中医方药用量相关性研究奠定了坚实的基础。,在临床调研的基础上，考察方药用量的安全性和有效性是量效关系基础研究的重点。,中药的效可以是单一指标、单一症状，也可以是多个指标、多个症状；可以是疾病，但更多的是证候。,二、基于实验室的量效关系基础研究,功效取向的多样化，导致了中药量效关系研究的复杂性。,因此，进行中药量效关系研究，必须构建符合中医方药应用特点的量效关系的分析方法，在此基础上，揭示中医方药功效取向与用量之间的关联规律。,作为化药而言，多为单一化合物，药效指标单一，有严格的有效量、最大耐受量、治疗指数等参数。,中药的量效关系研究不完全同于西药的量效关系研究。,构建符合中医方药应用特点的量效关系分析方法,引进新方法，尽可能地符合中医方药量效关系的特点，建立相应的综合药效评价方法显得尤为重要。,中药用药形式多为复方，复方中的单味药用量灵活多变，存在单指标和多指标的不同效应，因此，寻求方剂,“,多药单效、多药多效,”,的量效关系分析方法，是中医方药量效关系研究的关键。,方药用量与单药效指标关系的分析方法研究,中医方药用量与多药效指标关系的分析方法研究,数学统计方法的引入是解决这一问题的有效途径之一。,如引入基于,Lars,多元回归、基于熵的神经网络，基于蚁群算法的优化方法，基于二型模糊的优化方法等方法，可以构建中医方药用量变化与单一药效指标之间的数学模型，提供用于揭示方药用量与单一药效之间关系的分析方法。,对于多药多效的分析方法，则应根据数据特点，可以分别采取非线性和线性的两种方法分别提取综合特征指标：主成分分析法，复杂系统广义指标法。提取多药效指标的综合特征指标，将多药效指标转化成可供分析的单指标，依此分析方药的量效关系。,基于,LARS,算法的复杂系统优化技术,算法随着步数的增加拟合效果越来越好,两成分与血管活性关系图示,Activity=0.2217X+0.1103Y+0.1942Z+0.01*0.0474*X*Z+0*X*Y+0*Y*Z+0.0001*X*Y*Z+,0.01*0.166*Z2+0*X2+0*Y2+1.9524,血管活性（,Activity,）与丁基苯肽（,X,），阿魏酸（,Y,）和藁本内酯（,Z,）之间成正相关关系,Hongjun Yang,Jianxin Chen,Shihuan Tang,etc:New drug R&D of Traditional Chinese medicine(TCM):Role of data mining approaches,Journal of biological systems,vol.17.no.3,基于多药效指标综合特征提取的量效关系分析,采取主成分分析法，提取,MDA,SOD,TPA,PAI,总凋亡,MTT,的综合特征指标，分析黄芪注射液和清开灵注射液的血管内皮细胞保护效果的量效关系,拮抗与调节是方剂发挥治疗作用的基本模式，发挥拮抗作用往往以“效专力宏”为功效取向，发挥调节作用往往以“效广力巧”为功效取向。,揭示方剂功效取向与用量的基本关联规律,分别采用不同的方法，构建多药用量与单一药效之间关系的数学模型，即以“效专力宏”为功效取向。提取多药效指标的综合特征指标，将多药效指标转化成可供分析的单指标，其后，采取相应的方法进行分析，追求各个药效指标均达到一个较好的水平，即以“效广力巧”为功效取向。,技术路线,四逆汤、补阳还五汤、小承气汤、芍甘汤,四逆汤、补阳还五汤、小承气汤、芍甘汤,基于知识发现的中医方药,基于知识发现的中医方药,“,“,量,量,-,-,效,效,”,”,关系研究方法,关系研究方法,复杂系统建模,复杂系统建模,“,“,量,量,-,-,效,效,”,”,关系曲线与参数,关系曲线与参数,“,“,剂量,剂量,”,”,变化,变化,“,“,功效,功效,”,”,评价,评价,量效关系影响因素分析,量效关系影响因素分析,整方用量,整方用量,饮片用量,饮片用量,指标成分含量,指标成分含量,临床疗效指标（证候）,临床疗效指标（证候）,综合药效指标,综合药效指标,单一药效指标,单一药效指标,中医方药剂量与效应的相关性,基于知识发现的中医方药,基于知识发现的中医方药,“,“,量,量,-,-,效,效,”,”,关系研究方法,关系研究方法,复杂系统建模,复杂系统建模等,“,“,量,量,-,-,效,效,”,”,关系曲线与参数,关系曲线与参数,“,“,剂量,剂量,”,”,变化,变化,功效,功效,”,”,评价,评价,量效关系影响因素分析,量效关系影响因素分析,整方用量,整方用量,饮片用量,饮片用量,指标成分含量,指标成分含量,整方用量,整方用量,饮片用量,饮片用量,指标成分含量,指标成分含量,临床疗效指标（证候）,临床疗效指标（证候）,综合药效指标,综合药效指标,单一药效指标,单一药效指标,临床疗效指标（证候）,临床疗效指标（证候）,综合药效指标,综合药效指标,单一药效指标,单一药效指标,参考量效关系研究中的现代药理和化学的研究成果，具体的品种应用于具体的病证应具有的用量范围，区别对待，以功效为导向，确定临床应用的最佳剂量，实现基础研究的临床转化。,临床实际中的量效关系评价是确定方药用量的最佳和最终方法。量效关系基础研究的重点是考察方药用量的安全性和有效性，其所得到的结果，应进一步地总结规律，逐步转化，为临床所用。,三、基于量效关系基础研究的临床转化,以,“,临床,-,基础,-,临床,”,的转化医学的研究理念，在基于,“,真实世界研究,”,的临床用量调研的基础上，开展相应的实验研究，并最终向临床转化。,中医方药量效关系研究是一个庞大的系统工程，必须联合中药学、药理学、中医学、化学、流行病学、循证医学、数学、统计学、复杂性科学等多学科，多角度交叉进行研究。,通过层层梳理，规律总结，最终构建既符合中医方药用量的特点，又可被临床应用的具有指导意义的中医方药剂量理论。,总 结,73,谢谢,!,