血管新生与疾病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,血管新生与疾病,张万江 教 授,石河子大学医学院病理生理学教研室,二一,年,十,月,石河子大学医学院,SHIHEZI UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE,一、血管新生的概述；,二、血管新生的分期与方式；,三、血管新生的调控；,四、血管新生与疾病的发生与防治。,Outline,第一节 血管新生的概述,在个体发育和组织器官形成过程中，必有微血管的形成，这些微血管按组织器官功能的不同，形成具有一定形状的三维结构，这就是器官组织的微血管血液灌流系统,-,微循环单位,(microciculatory unit),。,第一节 血管新生的概述,器官和组织的血管系统形成有,2,个主要过程：,(1),血管形成或称血管发生（,vasculogenesis,）：,主要发生在胚胎早期，其血管直接由成血管细胞长成，是血管从无到有的过程,。,(2),血管新生,(angiogenesis):,主要在原有的毛细血管与,(,或,),微静脉基础上通过血管内皮细胞的增殖和迁移，从先前存在的血管处以芽生或非芽生,(,或称套叠,),的形式生成新的毛细血管。,一、血管新生的概述；,二、血管新生的分期与方式；,三、血管新生的调控；,四、血管新生与疾病的发生与防治。,Outline,第二节 血管新生的分期与方式,一、血管新生的分期,血管新生是一个发生、发展的过程，因此，,可以人为地将此过程分为,3,期：,（,1,）初期：,多种体内外的刺激使得促血管生成,因子分泌增加，在局部积聚，从而诱使血管新生。,能够引起这一变化的刺激有血管损伤、创伤、肿,瘤生长、局部炎症反应，以及某些细胞因子等。,第二节 血管新生的分期与方式,（,2,）增生侵入期：,这一阶段发生的变化有蛋白酶降,解细胞外基质，松解内皮细胞与周围组织的粘附，内,皮细胞增生、迁移和浸润。,（,3,）成熟分化期：,包括血管腔形成，内皮细胞分,化，血管结构的整修、改建，毛细血管网可根据组织,需要进一步增生变密或退化变疏，成熟的血管最终形,成。,第二节 血管新生的分期与方式,二、血管新生的方式,血管新生主要是指毛细血管新生，新生血管,的生长方式分为,2,种：,（,1,）芽生式：,是指新生的毛细血管在原有的血管,基础上发芽，分头呈线性长出，一些促进血管新生,的因子如,VEGF,常作为趋化剂指引出芽生长的方向，,即出芽生长的毛细血管尖端指向分泌,VEGF,等因子,的方向。,第二节 血管新生的分期与方式,（,2,）非芽生式：,是指原有的毛细血管被横贯血管的,间质突起纵向一分为二，称为,2,条新的毛细血管。在,此之前，被分割的毛细血管常发生内皮细胞增生，管,腔变大，这种血管新生方式的逆过程是毛细血管测向,融合，常能形成较粗的血管。近年来，又新发现一种,血管生长方式称为套入式血管新生,(intussusceptive,angiogenesis),。按此种方式生长时已有的毛细血管,呈柱状插入管腔，不需要内皮细胞出芽，在管腔形成,套入式的血管生成。,第二节 血管新生的分期与方式,此种血管生长方式不仅在毛细血管网的形成,中，而且在已有毛细血管网的改造方面都有重要的,作用。,血管网络形成时，这,2,种血管新生方式同时发,生。而就器官特异性而言，脑血管发育以芽生方式,生长为主，肺血管增生以非芽生方式生长为主。,一、血管新生的概述；,二、血管新生的分期与方式；,三、血管新生的调控；,四、血管新生与疾病的发生与防治。,Outline,血管新生的平衡学说：,正常情况下血管新生的诱导与抑制处于平衡状态，一旦此平衡打破就会激活血管系统发芽长出新生血管。血管的新生受到促进因子,(,即血管新生诱导因子,),及抑制因子,(,即血管新生抑制因子,),的调控，,2,种因子的平衡使血管处于正常的生长状态。,第三节 细胞新生的调控,一、血管新生诱导因子,1.,血管内皮生长因子,(VEGF),：,1993,年有,Senger,等发现的，是一种可特异性的促进血管内皮细胞有丝分裂的因子。,第三节 细胞新生的调控,第三节 细胞新生的调控,作用：,可特异性的促进血管内皮细胞有丝分裂，,特异性的刺激内皮细胞增殖，并可增加内皮细胞,的通透性，但不促进基底膜的破坏和炎症反应。,VEGF在血管新生中,被认为有促进毛细血管融,合、大血管生成的作用。,第三节 细胞新生的调控,影响因素：,很多因素均可影响,VEGF,的产生，如活化,的癌基因产物,Src,蛋白、,NO,等，其中缺氧对其影响,最大。据报道，细胞在无氧的条件下，,VEGF,的合成,可增加,12,倍。缺氧对,VEGF,的上调作用是通过缺氧诱,导因子增加,VEGF,的转录，并通过,VEGF mRNA3,，,端修,饰增加其稳定性、延长其半衰期而实现的。,第三节 细胞新生的调控,发挥作用的方式：,是通过与受体结合后，受体发,生自身磷酸化，诱发一系列信号转导机制，从而,发挥生物学效应。,第三节 细胞新生的调控,一、血管新生诱导因子,2.,成纤维细胞生长因子,(FGF),：,是一组多肽性成纤,维细胞的有丝分裂原。,FGF,分为,aFGF,和,bFGF,。两者,结构上有,80%,的同源性。其中研究最多的是,bFGF,对,血管内皮细胞的增殖作用。,第三节 细胞新生的调控,作用：,它们对内皮细胞有趋化性，直接刺激内皮,细胞释放基底膜降解酶，并刺激内皮细胞的迁移,和增殖，形成新血管。,发挥作用的方式：,是通过与受体结合后，诱发一系,列信号转导机制，从而发挥生物学效应。很多细胞,表面具有,bFGF,受体,(FGFR),，为一种跨膜受体，是一,种高亲和力受体。,第三节 细胞新生的调控,一、血管新生诱导因子,3.,促血管生成素,(angiopoietin,，,Ang),与血管生成素,(angiogenin),：,促血管生成素,(angiopoietin,，,Ang),是一种糖蛋白，,由血管内皮细胞和内皮前体细胞产生。,第三节 细胞新生的调控,Ang,有,2,个亚型，即,Ang-1,和,Ang-2,，,Ang-1,有促进,血管生成的作用，,Ang-2,具有抑制血管生成的作用；,Ang-1,和,Ang-2,是共用一个受体,(Tie-2),；,Ang-1,是通过络氨酸磷酸化而激活,Tie-2,的，,Ang-,1,与,Tie-2,受体结合后，趋化局部间质细胞，诱导,间质细胞分化为血管周细胞和平滑肌细胞，刺激,基质沉积而形成血管；Ang-2,是,Ang-1,的竞争性抑制物。,第三节 细胞新生的调控,此外还有多种炎症介质兼具有直接和间接促血管生成作用，如,TEF,、,PGE1,、,PGE2,、,IL-1,、,IL-6,、,Il-8,和,NO,等；,除上述介质外；还有转化生长因子、血小板源性生长因子,(PDGF),也是重要的血管新生促进因子，具有部分直接作用；,成年机体中，诱发血管新生的刺激因子通常来自内皮细胞邻近的组织。这些因子能对内皮细胞增殖、分化、迁移等环节中的一个或数个环节起诱导作用。多种细胞能够合成、分泌这些因子，单核,-,吞噬细胞是其重要的来源。,第三节 细胞新生的调控,二、血管新生抑制因子,成年机体的血管新生不如胚胎普遍，血管新生的速度,在生理状态下也远比病理状态下慢（如肿瘤），这与体内,存在血管新生抑制因子有关。血管新生抑制因子主要有血,管新生抑制素、内皮细胞抑制素、组织金属蛋白酶抑制剂,(TIMP),、软骨源性抑制剂,(CDI),、凝血酶敏感蛋白,-1(TSP-,1),、血小板因子,-4(PF-4),、干扰素诱导蛋白,-10,和迁移抑,制因子,(MIG),等。,第三节 细胞新生的调控,二、血管新生抑制因子,1.,血管新生抑制素（,angiostatin,）,血管新生抑制素是,1994,年首次发现的。它是纤溶酶原,的降解片段，是纤溶酶原,98-440,氨基酸残基片段，也是纤,溶酶原,N,端片段某些蛋白水解酶,(,如弹性蛋白水解酶,),在体外与纤溶酶原,或纤溶酶作用即可产生血管新生抑制素；,一般认为血管新生抑制素是由肿瘤细胞合成或与肿瘤细,胞有关。,第三节 细胞新生的调控,作用：,血管新生抑制素能够特异性地抑制内皮细,胞增殖，可选择性地调控,E-,选择素的表,达，从而抑制内皮细胞增殖。,第三节 细胞新生的调控,二、血管新生抑制因子,2.,内皮细胞抑制素,(endostation),内皮细胞抑制素是胶原,XVIII,的,C,端片段，是,胶原,XVIII,在某些酶的作用下裂解生成。,第三节 细胞新生的调控,作用：,内皮细胞抑制素可与细胞表面的硫酸类肝,素硫酸盐蛋白多糖结合，通过,bFGF,的竞,争，干扰有丝分裂的生长因子信号，从而,达到抑制细胞增殖的作用。对内皮细胞增,殖的作用较专一，且较血管生成抑制素强。,此外，它能促进细胞的凋亡,。,第三节 细胞新生的调控,二、血管新生抑制因子,3.,组织金属蛋白酶抑制剂,(tissue inhibitor of,Metalloproteinase,，,TIMP),TIMP,能抑制基质金属蛋白酶,(matrix matallo,Proteinase,，,MMP),第三节 细胞新生的调控,MMP,是由内皮细胞分泌的，它能够使内皮细胞,迁移，新血管生成。当,MMP,被,TIMP,抑制后血管生成,即被抑制。所以近年来在脏器炎症纤维化和肿瘤,的研究中，试图激活,TIMP,，使,MMP,抑制，血管生成,阻断,炎症纤维化中止，肿瘤缩小。,第三节 细胞新生的调控,二、血管新生抑制因子,4.,凝血酶敏感蛋白,-1(,thrombospodin-1,，,TSP-1,),TSP-1,存在于血小板,a,颗粒中，是一种糖蛋白。但,TSP-1,并非血小板所特有，巨核细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞与成纤维细胞均可合成,TSP-1,TSP-1,是一种内源性血管新生抑制剂。,第三节 细胞新生的调控,作用,:,（,1,）,TSP-1,在体内是血管新生的抑制物，能够阻断血管生长,因子诱导的毛细血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔的形成，,同时能加强平滑肌细胞对,PDGF,所引起的增殖和迁移反应。,TSP-1,对内皮细胞的增殖、迁移、蛋白酶生成、条索状结构组,成、管腔的形成等多个过程均有影响。,（,2,）,TSP-1,与内皮细胞特别是微血管内皮细胞黏附，是调节,血管新生和血栓形成的中心环节。,（,3,）,TSP-1,还能调控内皮细胞表型，调节血管新生。,(4)P53,能够促进,TSP-1,表达。,第三节 细胞新生的调控,二、血管新生抑制因子,5.,血小板因子,-4(platelete fact-4,PF-4),PF-4,来自血小板；,PF-4,能与氨基葡糖基结合，阻碍,bFGF,与受体结合，从而抑制血管生成。,第三节 细胞新生的调控,当然，血管新生的调控除了受上述诱导剂、,抑制剂的作用外，还有许多因素如细胞微环境的,改变,(,如缺氧、,pH,、,NO),、癌基因,(c-ras),的激活、,抑癌基因的突变,(p53),等均可通过影响,VEGF,的表达,而调控血管新生。,一、血管新生的概述；,二、血管新生的分期与方式；,三、血管新生的调控；,四、血管新生与疾病的发生与防治。,Outline,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,一、肿瘤的血管新生与抗血管新生治疗,血管新生性疾病主要是指与微血管异常生长相,关的疾病，表现为血管新生过度、缺陷或抑制。,此类疾病包括各种肿瘤、糖尿病视网膜病、血管,瘤、牛皮癣、类风湿性关节炎、月经失调等血管,异常增生的疾病以及冠心病、心肌梗死后、脑梗,塞后、血管闭赛性血栓性脉管炎等血管新生抑制,的疾病。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,上述疾病的中心发病环节均为血管新生调节障,碍，故治疗时均要针对血管新生，对血管异常新,生性疾病治疗要抗血管新生，对血管新生抑制的,疾病治疗要促血管新生。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,1,、肿瘤血管新生,肿瘤在表现其生长、转移等生物学行为时与,其中的微血管增生有密切的关系。无论原发性或,转移性肿瘤，其持续性生长都必须依赖于新生血,管的形成。肿瘤的生长首先需要建立一个新生血,管网络。缺少血液供应的肿瘤直径一般只能维持,在,1-2mm,以内。新生肿瘤血管表现为结构不规则，,生长方式各不相同，提示肿瘤血管生成有着与正,常新生血管不同的条件。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,恶性肿瘤细胞依赖丰富的新生毛细血管网及时,得到其迅速无限生长所需要的氧气和养料，并运,走代谢废物。肿瘤在生长过程中可分泌损伤血管,但也可促进新生血管形成的物质。,肿瘤新生血管与正常毛细血管在生长过程和,分布上是不相同的，且在同一肿瘤中分布也极不,均匀。在肿瘤的边缘部分实质有增生活跃的新生,毛细血管，血管分布丰富，而在肿瘤的中心部位,常发生血管的坏死，血管分布稀疏。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,肿瘤新生血管只有一层内皮细胞，无平滑肌和,神经末梢。而且，肿瘤新生血管内皮细胞与正常内,皮细胞在结构上也有所不同。肿瘤血管的新生与肿,瘤的种类和恶性程度有着密切的关系。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,肿瘤的转移及在转移部位的生长也也依赖于新生血,管的形成。肿瘤转移必须有以下,2,个条件：（,1,）血管内,皮细胞分泌的胶原酶和纤溶酶原激活因子使肿瘤细胞从,肿瘤组织中脱落。（,2,）新生血管基底膜不完整，肿瘤,细胞可通透，并比成熟正常毛细血管更易接受肿瘤细,胞，从而为肿瘤的转移提供了途径。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,转移瘤本身的生长也需要血管新生，血管新生迟缓又,会造成转移瘤处于静止状态。,肿瘤的生长大致可分为,2,个时期：血管前期和血管期,血管前期：为无血管生长期，肿瘤增殖到大约直径,2mm,左右。,血管期,:,以肿瘤组织中的毛细血管的进行性生长为标,志。新生的毛细血管为迅速生长的肿瘤组织运送氧气和养,料，并将代谢产物运走，此期肿瘤组织迅速生长。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,肿瘤组织中的血管是由邻近组织中小血管壁芽生并向,肿瘤组织内生长成熟的。此过程可以分为：血管生长形成,期、基底膜降解期、内皮细胞迁移期和管腔形成期。,1,血管生长形成期：在此期内肿瘤组织启动促进血管形成,的遗传信息进行表达。内皮细胞和周细胞均含有形成血管,腔隙并分支连接成毛细血管网的遗传信息。血管生成表型,形成以后，肿瘤组织通过调节促进与抑制血管新生的物质,的含量，诱导新生血管的生成。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,2,基底膜降解期：在此期肿瘤组织血管生成表型形,成后启动了血管形成机制，最初表现为母血管在促,进血管新生的一些因子作用下管腔扩张，内皮细胞,才可发生迁移。由周围细胞产生的胶原酶和纤溶酶,原激活物降解母血管的基底膜和局部的基质。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,3,内皮细胞迁移期：在此期基底膜在发生形态学,变化的同时，在血管生长因子作用方向上，内皮,细胞发生趋化性生长、迁移，或一个细胞从母血,管壁相邻的周围组织长出，或多个细胞同时平行,长出。长出的细胞形成突起，尖端由细胞间连接,相结合，突起的中央内皮细胞分裂增殖。周细胞,环绕内皮细胞的增生、迁移，它发生在内皮细胞,索形成之后，且周细胞的出现可抑制内皮细胞的,分裂迁移。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,4,管腔形成期：在此期内母血管内皮细胞增生形成,的细胞索向肿瘤组织长入的过程中，内皮细胞间逐,渐形成裂隙样腔隙，同时内皮细胞发生形态的改,变，被拉长成管状。这些腔隙与母血管的腔隙相,连，顶端边界开始由细胞间连接封闭，此后互相连,接并形成毛细血管襻，并在内皮细胞和周细胞的外,围出现基底膜，从而新生血管形成。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,（一）肿瘤血管新生的机制,人们在对肿瘤血管新生机制的研究过程中提出了一个,概念，即,“,血管新生开关,”,，它在肿瘤发生时被打开。没有,血管供应的小肿瘤是很不稳定的，它暴露在不利于生长的,环境中，而一种改变其表型使其具有抗凋亡活性的突变可,增加其存活的可能。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,肿瘤组织中的血管新生与,VEGF,直接相关。,VEGF,可直,接或间接地作用于以下环节以促进肿瘤血管新生：,VEGF,特异性地作用于血管内皮细胞，发挥促分裂、趋化,作用；,VEGF,增加血管通透性，使管内纤维蛋白原等血浆蛋白外,渗，纤维蛋白原与管外的纤维连接蛋白等多种成分凝结形,成交叉的纤维蛋白凝胶体，不仅为内皮细胞、成纤维细胞,迁移，新生毛细血管网的建立提供必要的基质，也为肿瘤,细胞生长提供了良好基质。由于肿瘤细胞自身不能产生纤,维蛋白原，因此,VEGF,引起的血管通透性增高，对肿瘤的血,管新生就显得尤为重要；,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,VEGF,诱导血管内皮细胞产生的间质胶原酶、纤溶酶,原激活物，不仅满足血管新生对基质降解的要求，而且也,有助于瘤细胞从肿瘤组织的脱落。,与生理性或非肿瘤性,VEGF,的促血管新生作用不同，肿,瘤组织中,VEGF,的分泌、血管通透性的增高、血浆蛋白的外,渗及纤维蛋白凝胶体的沉积作用具有持续性，因而肿瘤组,织血管新生丰富。一方面，丰富的新生血管输送氧气、营,养。转运代谢产物，满足肿瘤组织无限生长的需要；另一,方面，血管通透性的提高及新生血管基底膜的不完整，也,为肿瘤的浸润。转移提供便利条件。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,肿瘤中,VEGF,表达的调节可以发生在转录水平，如转录,因子,HIF,l,（缺氧诱导产生的因子）可在肿瘤内缺氧条件,下诱导其转录。,VEGF,也可在翻译水平进行调节，这一水平,的改变可引起其产物增多，如在家族性肾癌或散发性肾癌,中均发现这种改变。以上资料表明血管新生参与了肿瘤发,生的分子生物学改变。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,（二）抗肿瘤血管新生治疗,针对肿瘤的血管新生异常，近年来提出了抗血管新生,治疗。抗肿瘤血管新生的治疗可包括,2,个方向：,1,抗血管新生疗法：,是针对肿瘤血管新生的过程进行治疗，抑制血管和肿瘤,生长。从临床角度抗血管新生疗法目前主要是使用药物，这,类药物有人称其为血管新生抑制剂，它主要分为二大类：,特异性的抗血管新生药，它仅抑制血管内皮细胞的增殖和转,移，对非血管内皮细胞的作用不大。代表性药如烟曲霉醇即,TNP,470,。非特异性的抗血管新生药，它对血管内皮细,胞、肿瘤细胞和其他细胞都具有作用，但其副作用也大，代,表性药物为,IL,一,12,。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,利用血管新生抑制剂通过杀伤肿瘤血管内皮细胞而抑,制肿瘤，其优点为：一个血管被破坏后，成千上万个肿,瘤细胞坏死。在治疗上等于有放大效应。这类药物不易,产生抗药性，因为它针对血管内皮细胞，内皮细胞的基因,组很稳定，不易诱导出现耐药株。药物很容易找到它的,靶细胞。有的药物虽不引起肿瘤缩小，但抑制其生长，,控制进展。为其他治疗提供条件。联合应用效果佳。与,化疗药合用也有增效作用，表现为局部肿瘤组织中化疗药,的浓度升高，从而提高疗效。这可能是因为这类药物提高,了肿瘤血管的通透性。对小肿瘤疗效比大肿瘤好，所以,既可对小肿瘤直接作用，也可在术后早期应用。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,2,血管靶向治疗,是特异地破坏已存在的血管的方法，从而诱导肿瘤坏,死。例如细胞因子,TNFa,大剂量时抑制血管内皮细胞，在有,四肢转移的黑色素癌治疗中，四肢局部动脉注射大剂量,TNFa,，结果可特异地破坏肿瘤血管，从而抑制生长。这一,方法对其他深部肿瘤而言全身副作用太大，目前正在研,究如何通过基因治疗手段使,TNFa,在这些局部选择性地表,达。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,二、缺血性心血管病与治疗性血管新生,VEGF,促进血管新生的作用有：,促进血管内皮细胞的增殖和迁移。,促进具有降解基底膜作用的蛋白质酶的释放。,促进内皮细胞形成管腔。因此，,VEGF,比在缺血性心血管病中的作用受到重视。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,这种人工控制的血管新生的方法曾一度叫做“分,子搭桥术”，目前一般称其为治疗性血管新生。,所谓治疗性血管新生就是将外源性生长因子转,入组织中来增强缺血区域的侧枝血管生长。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,侧枝血管新生有,3,种方式：,（,1,）原先存在的微血管延长生长或扩张,（,2,）血管新生诱导因子作用下毛细血管芽生式新,生；,（,3,）在切应力作用下微血管原位膨大，最后导致,新的成熟的血管网形成。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,四、其他疾病与血管新生,RA,新生血管形成分,3,个步骤,炎性介质激活内皮细胞；,蛋白酶降解内皮基质；,内皮细胞趋化及新止血管发生。,第四节 血管新生与疾病的发生与防治,五、血管内皮祖细胞与疾病,EPC,是血管内皮的前体细胞，亦称血管母细,胞（,angioblast),这是一群有游走特征的、能进一,步增殖分化的幼稚的内皮细胞，缺乏成熟内皮细,胞的特征性表型不能形成管腔结构,THANKS !,