临床试验方案应包括以下内容.doc

根据我国相关法规，临床试验方案应包括以下内容：
（一） 试验题目；伟素治疗老年糖尿病肾病患者的疗效评价
（二） 试验目的，试验背景
试验背景
糖尿病是一种常见的代谢紊乱性疾病。据国际糖尿病联盟2011年统计，全球糖尿病患病人数为3.66亿，预计2030年将达到5.52亿。25%-40%的糖尿病患者最终发展为糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN），DN为糖尿病微血管病变引起，是糖尿病最主要的微血管并发症，临床表现从微量白蛋白尿到大量蛋白尿，一旦出现肾功能损害，其进展速度远远快于其他肾脏病，是引起终末期肾脏病(ESRD)的主要原因之一。如诊治不及时，DN发展到肾病末期时，将只能采用透析甚至是肾移植。DN早期的主要病理特征是肾小球肥大，肾小球和肾小管基底膜增厚及系膜区细胞外基质的进行性积聚；后期为肾小球、肾小管间质纤维化。临床上早期可表现为肾小球滤过率减少，然后出现微量白蛋白尿、动脉血压升高、蛋白尿和体液潴留，最终导致肾衰竭。DN的发病机制复杂，迄今尚未完全清楚。目前普遍认为，由高血糖介导的代谢失常和血流动力学的途径是导致肾损伤的主要原因。高血糖通过非酶途径产生的晚期糖基化终末产物（ advanced glycationend product，AGE）的积聚、激活蛋白激酶C、多元醇通路和氧化应激的加速、血管活性物质及细胞因子（转化生长因子、血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子α等）的激活、激肽释放酶-激肽系统作用等因素引起组织损伤，各因素间又相互影响。目前我国尚无统一的糖尿病肾病诊断标准，参照2012年KDIGO对于CKD的新定义，建议糖尿病肾病采用以下诊断标准：糖尿病患者中，符合以下任何一条，考虑其肾损伤由高糖因素导致：①肾脏结构或功能的异常超过3个月，且影响健康。对于“影响健康”这一点，由于缺乏分级，应注意避免过度诊断。②糖尿病视网膜病变或者10年以上糖尿病病程患者，同时伴有以下任何一项出现大于3个月：①白蛋白尿：AER>30mg／24h或ACR>30mg／g。②尿沉渣异常。③肾小管病变导致电解质或其他异常。④组织病理学异常。⑤影像学发现的结构异常⑥肾移植病史；⑦GFR<60 ml／min／1．73m2。大部分患者合并有心血管疾病、糖尿病眼底病变和神经病变等，因此，DN的诊断必须是综合性的，离不开临床、病理、免疫病理分析以及对其他并发症的全面评估，而DN的治疗应根据临床分期进行个体化治疗。目前DN的常规治疗方法只是适当控制血糖水平、高血压等，还没有特效的治疗药物。因此，我们希望能找到治疗DN的特效药物。

试验目的：
1.研究伟素治疗老年糖尿病肾病患者的疗效；
2.了解伟素在老年糖尿病肾病患者中应用的安全性和耐受性。
（三） 申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；
申办方：浙江医院，地址：杭州市西湖区灵隐路12号
进行试验的场所：浙江医院7号楼
研究者的姓名、资格和地址：严静 主任医师 浙江医院7号楼
（四） 试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；
单中心药物临床试验，进行随机化分组，不设盲。
（五） 受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；
纳入条件：
1.符合糖尿病肾病诊断标准：白蛋白排泄率(AER)≥200ug/min或≥30mg/24hr；
2.稳定的代谢控制：每个月的HbA1C水平与基线时比较变异≤10%，持续3个月以上；血压控制<160/90mmHg至少6个月。
排除标准：
1. 肿瘤；
2. 严重的肝脏、心脏或系统疾病；
3. 曾对任何GAG过敏；
4. 使用皮质类固醇、促肾上腺皮质激素、免疫抑制剂或烷化剂进行长期治疗；
5. 血清肌酐>150umol/L，尿蛋白排泄速率>3g/24h，尿道感染或血尿；
6. 怀孕期或哺乳期。
7. 需要口服抗凝血剂、抗血小板剂或者非甾体类抗炎药来治疗的患者。如果患者正在使用阿司匹林不必停药。
8. 半年内有消化道或其他部位出血病史及活动性出血。
选择受试者的步骤：在门诊、住院患者中（必要时广告招募），选择糖尿病病史5-10年以上的60岁-80岁的患者（男女不限）、签署知情同意书后，建议行尿液白蛋白排泄率(AER)检查。如果符合糖尿病肾病诊断，随机分为2组。
受试者分配的方法：伟素治疗一组，常规治疗一组。
（六） 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；
根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数为60例
（七） 试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；
试验用药品：伟素，胶囊剂，2粒 bid、口服、共4个月。合并用药无限制。包装规格12粒/每盒。
（八） 拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；
分别在0、2M、4M时对病人进行随访。除了问诊和临床体格检查外，还需要进行Blood RT，GPT、BUN、Cr，PT，ECG，24h尿蛋白排泄率等项目的检查
（九） 试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；
药物至于专柜，药品管理员进行保管；按药品说明书的储藏条件进行保存；根据参与该临床研究的医生出具的处方至药品管理员处领取药物进行分发并填写临床试验药物领用清单；按试验方案规定给受试者服用药物；受试者停服食验药物后，应及时将剩余药物及已用药物的外包装退回药物管理员处，并填写剩余药物清单。
本研究中使用的试验药物由申办者提供。临床试验全部结束后，药品管理员将剩余药物、已用药物包装及剩余物品交接清单退回申办方。应记录药物的保存条件、发放、回收、销毁数量和时间、并存档。
受试者药物发放及回收记录见附表1
（十） 终止临床试验的标准，结束临床试验的规定；
1.研究者决定的退出
1） 试验期间出现严重不良反应者而终止试验者：消化道等部位出血等
2） 受试者在研究期间发生其它疾病且影响疗效和不良反应事件的评定
3）研究者认为受试者不适合继续接受研究药物
2.受试者决定退出
1）受试者撤回知情同意书
2）治疗效果差，不愿意继续接受试验治疗者或症状恶化无法完成本试验者
3）不能耐受的不良试验
4）其它
3.其它原因
1）受试者死亡
2）失访（不明原因）
3）其它
（十一） 疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；
疗效性指标：主要治疗指标：24h尿蛋白排泄率
（十二） 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；
严重不良事件定义：在临床研究过程中发生需要住院治疗、延长住院时间、伤残、影响
工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。在本研究中主要的严重不良反应是潜在的出血风险。但是，复习国内外该药的临床研究文献，该药安全性较高，仅少数人出现轻微的消化道反应等；尚未见出血的报道。
一旦发生严重不良事件（SAE），研究者应在24h内向国家食品药品监督管理局（CFDA)上报的同时递交我院医学伦理委员会审查。
应急处理预案：1、发生SAE的受试者及时接受临床治疗，并对其进行随访直至病情好转
或死亡。2、停用伟素以及合并使用的、可能会影响凝血功能或血小板功能的药物。3、必要时根据病情相应治疗和监测。
（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定：
本试验不设盲， 研究对象按照随机化分组，具体如下：
1. 编号：将研究对象按照招募进来的先后顺序从1到60编号；
2. 获取随机数字：从随机数字表中任意一个数开始，按照从左到右的顺序依次获取60个不重复的随机数字；
3. 排序：将这60个随机数字从小到大进行排序；
4. 分组：排序靠前的30个分到试验组（伟素组），其余的分到对照组（常规治疗组）。
（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；
统计分析：统计分析将采用SPSS统计分析软件来进行计算。
所有的统计检验均采用双侧检验，P≤0.05将被认为所检验的差别有统计意义。
不同治疗组各次就诊计量资料将采用均数±标准差进行扫描统计描述。与基线期值进行比较,采用配对T检验组比较组内前后差异。两组治疗前后的变化采用方差分析/wilcoxon秩和检验进行比较。
不同治疗组各次就诊的计数资料采用频数（构成比）进行统计描述。两组治疗前后的变化采用卡方检验/Fisher确切概率法。
（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；
本研究数据管理由本课题组负责，以确保临床试验数据的真实性、完整性、私密性和可溯源性。由项目负责人或其他被授权的研究者将信息填写入CRF表中，只有具备医疗资格的研究者才能填写原始临床评估/安全性数据。原始数据被录入后，项目负责人或其他被授权的研究人员在CRF表上所作的任何修改都需记录。任何已经认可的数据的修改，均需要作出修改的研究者或其他被授权的研究人员签署姓名、修改日期及修改的理由（如果改变不大的话）。
（十八）临床试验的质量控制与质量保证；
质量控制与质量保证：
研究者资格：参加临床试验的研究者必须经过资格审查，具备进行临床试验的专业背景及能力；
研究人员培训：在临床试验开始前，通过医学伦理委员会审批后，由监查员召集所有参加试验的研究者展开启动前培训，布置和讨论方案，统一认识，落实入选和排除标准、不良事件处理、病例报告表和严重不良事件表的填写等内容；
临床试验监查：检查员监查病例记录的完整性、病例报告表的准确性，核实试验数据，检查对试验方案的依从性，了解入选患者的进展情况，并确保试验药物的保存、分发和药物计数的准确性。
（十九）试验相关的伦理学；
1.受试者生命体征、填写一般资料；
2.病史询问，记录伴发疾病和合并用药;
3. 取血做血常规，血生化、凝血、24h尿蛋白排泄率、心电图等; 体格检查包括心律、呼吸、体温、血压、、尿常规便常规+便潜血、肝肾功能；
4. 询问不良事件;
（二十）临床试验预期的进度和完成日期；
2015.10.1-2016.10.31 筛选符合条件的受试者，受试者分常规治疗组和伟素治疗组，配合医生做相关用药和检查，2016.11.1-2017.4.30完成实验数据统计分析。
（二十一）试验结束后的随访和医疗措施；
1、对病人长期随访、提供治疗指导意见；
2、根据病情随访需要继续服用伟素，如果需要服用，可以提供相应帮助。
（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；
如果发生了与本试验研究有关的损伤，项目研究组将按国家有关法律法规的规定进行赔偿和补偿。

版本号：2.0 日期：2015-6-18