第18章解热镇痛药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,解热镇痛抗炎药是一类化学结构不同，但都可抑制体内,前列腺素（PG）,合成，具有解热、镇痛和消炎抗风湿作用的药物。由于其特殊抗炎作用，为了与糖皮质激素（甾体）抗炎药区别，又称为非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）,第十八章解热镇痛抗炎药与抗痛风药,第一节解热镇痛抗炎药,PLA,2,磷脂酶,A,2,(phospholipase,PLA,2,),花生四烯酸,甾体类抗炎药,非甾体类抗炎药,前列腺素,NSAIDs 的分类,水杨酸类 阿司匹林,苯胺类 对乙酰氨基酚,吡唑酮类 保泰松,吲哚乙酸类 吲哚美辛,邻氨基苯甲酸类 氯芬那酸,芳基烷酸类 布洛芬,其他 吡罗昔康、塞来昔布,COX-1,COX-2,生 成,固有的,需诱导,功 能,生理功能：,保护胃肠,调节血小板聚集（TXA,2,）,调节血管张力（PGI,2,）,调节肾血流量（PGI，PGE）,生理意义：,妊娠时PG增加,病理意义：,生成致炎物质,选择性,抑制剂,非选择性抑制剂,阿司匹林,(COX-2 IC,50,/COX-1 IC,50,=166),萘普生,(COX-2 IC,50,/COX-1 IC,50,=0.8),尼美舒利,（COX-2 IC,50,/COX-1 IC,50,0.07),环氧酶的两个同工酶（COX-1 与 COX-2）的比较,COX,是一个位于细胞膜上的分子量为,71kD,的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为,COX-1,和,COX-2,；,两者结构不同，氨基酸序列有,60,的同源性；,最近研究推测还存在其它的,COX,亚型,并猜想有,7,种,COX,同功酶存在，如,COX-3,可被对乙酰氨基酚选择性抑制。,COX-1,和,COX-2,的特性,2,镇痛作用,中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。,组,织,损,伤,局部产生致痛物质,PGs、5-HT、,缓激肽、组胺,痛觉感受,PG增敏作用,3抗炎作用,PG 既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制 PG 合成达到抗炎作用。,炎症时,局部血管扩张，血流加速，血流量明显,增加，导致,红、热,；,血管扩张，通透性增大，血液成分局部,渗出导致,水肿,；,炎症细胞（如白细胞）渗出，释放炎症,介质如,PGs,、,缓激肽、,LTs,、,5-HT,、,组,胺等，引起,疼痛,。,产生“红、肿、热、痛”。,炎症的过程,致 炎 剂 扩张血管,增加白细胞趋化性外，,增敏作用 缓激肽、组胺、,5-HT,和,LTs,等,PGs在炎症中的作用,炎症局部产生PG,用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。,苯胺类（如对乙酰氨基酚）无该作用,药动学,易从胃和小肠上部吸收用量少于1g 时，按一级动力学消除;,用量大于1g 时，按零级动力学消除；,服用过多，碳酸氢钠碱化尿液加速排泄,乙酰水杨酸,（Acetyl salicylic acid）,阿司匹林,（Aspirin）,一、水杨酸类,1,解热镇痛,用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热病人的轻、中度疼痛。,2抗炎,抗风湿,大剂量（,3-4,g,）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，是临床首选药之一。,药理作用及临床应用,3,抗血栓形成,小剂量,（4050mg）,阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、脑血栓）,其机理,：,小剂量 抑制血小板中的血栓素 A,2,合成酶，减 少 TXA,2,的生成，产生抗血栓作用。,大剂量 抑制血管内皮 PG 合成酶，减少 PGI,2,的生成，促进血小板聚集和血栓形成。,作用血小板示意图,膜磷脂,环内过氧化物,小量阿司匹林,大量阿司匹林,PGI,2,血小板,聚集,TXA,2,花生四烯酸,抗血小板聚集,(血管),COX,(血小板),4,其他,长期并规律性服用阿司匹林降低结肠癌风险；最近报道，脑内 COX-2 过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用 100mg 对老年痴呆发生有阻遏作用。,作用机制,不良反应,1胃肠道反应,2凝血障碍,3过敏反应,4水杨酸反应,阿司匹林哮喘,6,瑞夷,(Reye),综合征,NSAIDs对脂氧酶的影响,阿司匹林哮喘,当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，,其产物白三烯等作用相应增加,。,前列腺素PGs生物合成减少,花生四烯酸,AA,白三烯LTs的生成增多,COX,LOX,NSAIDs制作用,作用特点：,具有解热镇痛作用，几无消炎抗风湿作用。本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。,对乙酰氨基酚（Acetaminophen）,扑热息痛（Paracetamol）,二、苯胺类,保泰松,（Phenylbutazone）,作用特点,：,消炎抗风湿作用强，解热镇痛弱，,不良反应多，已少用。,三、吡唑酮类,Phenylbutazone,吲哚美辛（Indomethacin,消炎痛）,作用特点：,本品 1963 年用于临床，具有较强的解热镇痛、消炎抗风湿作用。因不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著病例。对风湿、类风湿关节炎与保泰松相似，对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效；对癌性发热及其他不易控制的发热能见效，胃肠道反应、中枢神经系统不良反应多见，且严重。,四、吲哚乙酸类,五、邻氨基苯甲酸酸类,双氯芬酸（diclofenac）,作用特点,可在关节液蓄积，药理作用比阿司匹林强26-50倍，主要用于风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎等。,六、芳基烷酸类,布洛芬（Ibuprofen）,作用特点,具有较好抗炎、解热、镇痛作用，因其胃肠道反应较轻，易于耐受而较常用。主要用于风湿及类风湿性关节炎。,美洛昔康（Meloxicam）,作用特点：,美洛昔康对,COX-2,具有选择性抑制作用，其抗炎作用强而副作用小，用于风湿和类风湿关节炎。,尼美舒利(Nimesulide),作用特点：,是一新型非甾体抗炎药，具有较高的选择性抑制,COX-2,的作用，抗炎作用强而副作用小，常用于类风湿关节炎和骨关节炎等。,七、其他,2004年9月30日美国默克公司（Merck&Co.Inc.）将宣布撤回其畅销的关节炎药物Vioxx（,rofecoxib,），原因是一项试验显示，在服用该药18个月后，患者心脏病发作和中风的风险加大。公司称决定召回这种年销售收入达到 25 亿美元的药物。,Vioxx 于 1999 年上市，是默克公司最畅销产品之一。消息传出后，默克股票本周四收盘重挫12.07美元至 33 美元，跌幅达 26.8%，撤回 Vioxx 对默克是一个沉重打击。,Celebrex (celecoxib),辉瑞制药有限公司（Pfizer Inc.）,八、解热镇痛药复方制剂,青藤碱(sinomenine),从青风藤中提出的生物碱单体，有较强的抗炎镇痛作用及免疫抑制作用。,治疗,RA,、,OA,等自身免疫性疾病及器官移植,雷公藤总苷(terygiumwilfordiimultiglycoside，TWM),具有抗炎作用 和免疫抑制作用。,风湿关节炎、系统性红斑狼疮、肾脏疾病（肾炎、肾病综合征、肾小球疾病等）、其他疾病（重症肌无力、皮肌炎、银屑病 等）。,别嘌呤醇 allopurinol,抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸生成,痛风,丙磺舒,在肾小管竞争性抑制尿酸的再吸收，增加尿酸排出。,嘌呤代谢紊乱高尿酸血症尿酸盐结晶沉积于组织中导致炎症发生,第二节,抗痛风药,次黄嘌呤,尿酸,别嘌呤醇,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇的作用机制,