夜间酸突破.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,夜间酸分泌高峰,Nocturnal Acid Breakthrough(NAB),1,服用,PPI,期间，夜间胃内,pH4.0,的时间持续超过,1小时，即定义为有,夜间酸分泌高峰（,Nocturnal Acid,Breakthrough,，,NAB,）,定义,背景资料,既往研究,Peghini,等人于1998年首次提出了,NAB,的,概念,发现大多数服用,PPI bid,的,GERD,患者,及健康者均有,NAB,发生,多数资料表明调整,PPI,服用剂量及服药时间并不能明显,降低,NAB,的发生率,现有研究表明健康志愿者服用,PPI,同时睡前加服,H,2,受体,拮抗剂，可显著降低,NAB,的发生,现有研究提示对于,NAB,的进一步认识尚需要更多、更深入,的研究证实,2,一,.PPI Bid,服用者发生,NAB,的研究（,1,）,-,关于,NAB,的全球第一份报导,接受,PPI b.i.d.,的患者常可观察到,NAB,（夜间酸分泌的高峰）,介绍,(Peghini T.et al.:Am.J.Gastroenterol.1998;93:763-767),研究分,3,组，并进行,24,小时,pH,监测,1,、,GERD,组 奥美拉唑,20mg bid,2,、健康志愿者一组 奥美拉唑,20mg bid,3健康志愿者二组,兰索拉唑,30mg bid,患者,/,受试人群在白天保持直立并在夜间抬高床头,记录平均,pH,值及胃内,pH4,及,3,的时间百分比,方法,3,平均年龄,男性,/,女性,白天,夜间,白天,夜间,白天,夜间,（总,73%,）,健康志愿者（,Ome,）,n=16,pH,平均值,pH4.0%time,pH3.0%time,患者,NAB,阳性率,(%),5.9,5.5,20.0,+,2.8,33.4,+,3.1,11.8,+,1.9,22.5,+,3.3,100%,46,岁,(23-67,岁,),10/7,25,岁,(20-30,岁,),16/0,33,岁,(21-61,岁,),4/8,GERD,（,Ome,）,n=17,健康志愿者（,Lan,）,n=12,6.4,6.4,23.7,+,5.9,28.3,+,8.0,16.2,+,4.5,23.5,+,7.6,69%,6.0,5.3,7.0,+,4.0,35.1,+,10.1,3.6,+,1.9,27.5,+,9.2,50%,(Peghini T.et al.:Am.J.Gastroenterol.1998;93:763-767),PPI bid,服用者发生,NAB,的研究（,2,）,4,*,*,*:P 0.01,NS,Group 1:17,名,GERD,患者，奥美拉唑,20mg bid,，至少服用,4,周,Group 2:16,名健康受试者，奥美拉唑,20mg bid,，,7,天,Group 3:12,名健康受试者，兰索拉唑,30mg bid,，,7,天,(Peghini T.et al.:Am.J.Gastroenterol.1998;93:763-767),平均胃内,pH4,的时间百分率,PPI bid,服用者发生,NAB,的研究（,3,）,5,NAB,发生于大多数服用,PPI bid,的,GERD,患者及健康志愿者,NAB,的发生机制目前尚不明确，最可能的解释是：,1,、正常情况下夜间酸分泌即处于较旺盛的状态,2,、夜间无食物的刺激作用,3,、,PPI,血浆时限短,4,、夜间,Proton Pump,更新与激活快，逃逸,PPI,作用,服用,PPI bid,对夜间酸分泌的抑制作用较弱。对于需要严格控制酸分泌的患者，可能需要加用其他药物,PPI bid,服用者发生,NAB,的研究（,4,）,6,服用,PPI,后发生,NAB,的机制,质子泵,(PP),胃壁细胞,有活性,M,3,H,2,G,*,PPI,*,M,3,H,2,G,质子泵的更新,质子泵的激活,M,3,H,2,G,PPI,与胃壁细胞上有活性的质子泵结合,NAB,质子泵的更新,质子泵的激活,+,刺激酸分泌的物质,无活性,日本,医药月报,2000,年,12,月号,7,法莫替丁可以有效控制胃食管反流病,GERD,患者服用,PPI,后的,NAB,但对十二指肠溃疡,NAB,的作用未见研究。该研究的目的在于比较十二指肠溃疡患者服用奥美拉唑后，睡前加服法莫替丁和加服奥美拉唑对夜间胃酸分泌和,NAB,的影响,目的,二,.,法莫替丁和奥美拉唑对夜间,胃酸分泌和,NAB,影响的对照研究,华中科技大学同济医学院协和医院消化科，宋军，谢小平,方法,20,例十二指肠溃疡患者随机分成两组，白天服用奥美拉唑,20mg,后，一组睡前加服奥美拉唑,20mg,，一组睡前加服法莫,替丁,40mg,，疗程,1,周。治疗前后行夜间胃酸,pH,检测，胃镜,下活检观察胃壁细胞的超微形态变化,8,方法：壁细胞超微形态观察,华中科技大学同济医学院协和医院消化科，宋军，谢小平将壁细胞从形态上分为：,静止型：胞浆内管泡丰富，分泌小管很少或缺如，,分泌小管腔塌陷，腺体腺腔闭塞；,刺激型：分泌小管丰富，分泌小管腔扩大，其内,微绒毛丰富而伸展，管泡很少或消失，腺体腺腔,扩张；,部分刺激型：管泡和分泌小管均丰富；,恢复型：分泌小管腔逐渐塌陷或消失，胞浆内,出现浓密结构。,按以上标准计算刺激型壁细胞和静止型壁细胞占全部壁细胞数量的百分比。不同类型壁细胞分泌胃酸的能力不同。,9,结果：,pH4,的时间百分比,华中科技大学同济医学院协和医院消化科，宋军，谢小平,P0.05,10,结果：夜间酸崩（,NAB,）,华中科技大学同济医学院协和医院消化科，宋军，谢小平,P0.001,11结果：壁细胞电镜观察,华中科技大学同济医学院协和医院消化科，宋军，谢小平,*,与奥美拉唑组相比,P0.05,*,*,12,研究结论,本研究的结果表明，白天服用奥美拉唑后睡前加服法莫替丁可以有效地控制,NAB,，抑制酸分泌。对于那些夜间胃酸分泌偏高或酸反流及睡前服用,PPI,效果不佳者，法莫替丁提供了一种很好的药物选择,华中科技大学同济医学院协和医院消化科，宋军，谢小平,13,NAB,可发生于,70%,的健康受试者和,100%,的,GERD,患者。然而，对夜间食管酸反流的频率未见报道,介绍,对,1991,年,1,月至,1997,年,7,月间，,GERD,和,/,或,Barrett,食管患者的延长动态,pH,监测的结果进行回顾。健康受试者作为对照组。,NAB,夜间酸分泌高峰的定义为在夜间,22,：,00-,次日早晨,08,：,00,之间，胃内,pH4,的时间超过,1,个小时。,在胃内,pH4,的时候同时对,食管内,pH4,的时间进行分析,(Katz T.et al.:Aliment Pharmacol Ther.1998;,12:1231-1234),方法,三,.NAB,与反流性食管炎,RE,（,1,）,-,介绍及研究方法,-,14,给药方法,病例数,平均年龄,男性,/,女性,Barrett,食管,NAB,阳性率,(%),食管反流发生率,(%),61,46.7,岁,(20-81,岁,),25/36,15,25.3,岁,(29-73,岁,),13/2,31,28,岁,(20-61,岁,),23/8,GERD,健康受试者,奥美拉唑,20mg bid,或 兰索拉唑,30mg bid,69%,31%,80%,50%,68%,9%,(Katz T.et al.:Aliment Pharmacol Ther.1998;,12:1231-1234),NAB,与反流性食管炎（,2,）,-,结果概述,-,15,(Katz T.et al.:Aliment Pharmacol Ther.1998;,12:1231-1234),NAB,与反流性食管炎（,3,）,-,发生,NAB,及食管反流的患者比例,-,16,夜间酸分泌高峰在奥美拉唑,bid,组及兰索拉唑,bid,组的发生频率相似。其中,50%,以上的人群发现有食管反流,此现象也许可以解释为什么对复杂及难治性,GERD,患者，即使每日服用,PPI,两次也难以取得满意的疗效,对一部分夜间酸分泌旺盛的,GERD,患者而言，可能需要额外的抑酸剂以达到有效的抑酸效果,NAB,与反流性食管炎（,4,）,-,结论,-,17,NAB,可见于,3/4,的健康受试者及,GERD,患者。目前的研究发现睡前服用,H,2,受体拮抗剂可起到抑制夜间酸分泌的作用。该研究的目的是比较奥美拉唑,bid,合用雷尼替丁，及奥美拉唑,bid,睡前加服,1,粒，对夜间胃内,pH,的影响,背景,12,名健康受试者首先接受奥美拉唑,20mg bid,的治疗7天，然后从第8天开始，在睡前加服安慰剂、雷尼替丁或额外的奥美拉唑。观察从晚上10：30到次日早晨6：30的胃内,pH,值,(Peghini et al.:Gastroenterol.1998;,115:1335-1339),方法,四,.NAB,及伴随使用雷尼替丁（,1,）,-,研究背景及方法,-,18,图,1.,12,名受试者,4,种治疗方法的平均胃内,(IG)pH,值；安慰剂,(Pla),150mg,雷尼替丁,(Ran 150),300mg,雷尼替丁,(Ran 300),及,20mg,奥美拉唑,(Ome 20),，在奥美拉唑,20mg bid,以外睡前加服。,a):P 0.001 vs.,安慰剂及奥美拉唑睡前,b):P 0.005 vs.,安慰剂,(Peghini et al.:Gastroenterol.1998;,115:1335-1339),NAB,及伴随使用雷尼替丁（,2,）,-,每组胃内,pH,值比较,-,19,图,2.,pH,值概述,.12,名受试者，在,Ome20mg bid,以外睡前加服以下,4,种治疗方法,(Pla:,安慰剂,Ran 150:150mg,雷尼替丁,Ran 300:300mg,雷尼替丁及,Ome 20:20mg,奥美拉唑,),，平均每小时的胃内,(IG)pH,值,Peghini et al.:Gastroenterol.1998;,115:1335-1339),NAB,及伴随使用雷尼替丁（,3,）,-,胃内,pH,值比较,-,20,图,4.,4,组,12,名受试者夜间胃内,(IG)pH4,的时间比例,.(Pla:,安慰剂,Ran 150:150mg,雷尼替丁,Ran 300:300mg,雷尼替丁及,Ome 20:20mg,奥美拉唑,在,20mg,奥美拉唑,bid,以外加服,),(Peghini et al.:Gastroenterol.1998;,115:1335-1339),NAB,及伴随使用雷尼替丁（,4,）,-,胃内,pH,值,4,的时间比例,21,NAB,夜间酸分泌高峰发生于,90%,以上的志愿者，同时胃内平均,pH,值在所有治疗组中均大于,4,研究表明睡前加用雷尼替丁，可能对服用,PPI bid,但夜间症状控制不佳的患者有效,研究表明夜间酸分泌高峰主要取决于组胺的作用,NAB,及伴随使用雷尼替丁（,5,）,-,结论,-,22,NAB,对需要严格控制胃酸分泌的病人是一个严重的问题。本研究的目的在于调查拉贝拉唑治疗期间,NAB,的发生比率,及睡前加服,H,2,受体拮抗剂对,NAB,的影响,背景,(Katsube T.et al.:Aliment Pharmacol Ther,14,1049-1056,2000),对,31,名健康男性志愿者分,4,组进行,24,小时动态,pH,监测，,1,、不服用任何药物组,2,、,20mg,拉贝拉唑早餐后组,3,、,20mg,拉贝拉唑晚饭后组,4、20,mg,拉贝拉唑早餐后，睡前加服,H,2,受体拮抗剂组,(150mg,尼扎替丁或,20mg,高舒达,),夜间特指,22:30,至,06:30,的时间，期间超过,1,小时,pH4,即认为是,NAB,方法,五,.,睡前加服高舒达,及尼扎替丁的研究（,1,）,-,研究背景及方法,-,23,1.24,小时,pH,监测,(17:00-17:00),，不服用任药物,(n=31),夜间酸分泌高峰,否,(n=6):A,组,是,(n=25),2.,早晨服用拉贝拉唑,20mg,第,7,天进行,24,小时,pH,监测，,否,(n=13),:B,组,是,(n=12),:C,组,3.15,小时,pH,监测,(17:00-08:00),，早晨服用拉贝拉唑,20mg,，睡前加服,H,2,受体拮抗剂,(,高舒达,20mg,或尼扎替丁,150mg,，各,6,例）,(n=12),4.,睡前服用拉贝拉唑,20mg,，第,7,天进行,24,小时,pH,监测,(n=10),夜间酸分泌高峰,(Katsube T.et al.:Aliment Pharmacol Ther,14,1049-1056,2000),睡前加服高舒达,及尼扎替丁的研究（,2,）,-,研究方案概述24,早晨未服用拉贝拉唑,20mg,时,平均年龄,(Y),H.Pylori,感染,(,阳性,/,阴性,),白天,饭前,饭后,夜间,Group A,n=6,34.3,6/0,3.3,65.6,5.1,50.0,2.0,72.2,7.4,15.7,pH,平均值,pH4.0,的时间,%,pH,平均值,pH4.0,的时间,%,pH,平均值,pH4.0,的时间,%,pH,平均值,pH4.0,的时间,%,*,A,组,:NAB,阴性，不服用拉贝拉唑,B,组,:,不服用拉贝拉唑,NAB,阳性，服用拉贝拉唑后,NAB,阴性,C,组,:,不服用拉贝拉唑,NAB,阳性，服用拉贝拉唑依然阳性,(*P0.05;,P0.01 A,组,vsB,组及,C,组；,P0.05,；,P4,，不服用,PPI,组,B(n=13):,有,NAB,但可被早晨服用,PPI,抑制,C,组,(n=12):,早晨服用,PPI,后仍出现,NAB,(Katsube T.et al.:Aliment Pharmacol Ther,14,1049-1056,2000),睡前加服高舒达,及尼扎替丁的研究（,4,）,-,早晨未服用,PPI,时各组平均胃内,pH,值,-,26,8,7,6,5,4,3,2,1,0,时间,胃内,pH(,平均值,),午餐,8:00,12:00,16:00,20:00,7:00,4:00,0:00,零食,晚餐,早餐,夜间,B,组,(n=13):NAB,可被,PPI,抑制,C,组,(n=12):,服用,PPI,后仍有,NAB,(Katsube T.et al.:Aliment Pharmacol Ther,14,1049-1056,2000),睡前加服高舒达,及尼扎替丁的研究（,5,）,-,早晨服用,PPI,后平均胃内,pH,值,-,27,C,组的,10,名患者分别在早晨及夜间服用,20mg,拉贝拉唑，并比较两种服药方法对酸分泌抑制作用的影响。早晨及夜间服药对酸分泌的抑制作用无显著性差异,早晨服药,拉贝拉唑,20mg,白天,餐前,餐后,夜间,4.2,42.9,4.2,52.7,5.0,31.0,3.1,677,pH,平均值,pH4.0,的时间,%,pH,平均值,pH4.0,的时间,%,pH,平均值,pH4.0,的时间,%,pH,平均值,pH4.0,的时间,%,3.2,55.3,2.9,65.0,4.6,48.4,4.4,49.2,晚间服药,拉贝拉唑,20mg,(Katsube T.et al.:Aliment Pharmacol Ther,14,1049-1056,2000),睡前加服高舒达,及尼扎替丁的研究（,6,）,-,早晨服用,vs,睡前服用拉贝拉唑,-,28,早晨未服用,拉贝拉唑,20mg,pH(,平均值,),pH 4.0,的时间,%,1.6,98.8,*,7.5,4.8,(7.2/75),(7.3/1.3),早餐后服用拉贝拉唑,20mg,+,睡前加服,H2-RA,(,尼扎替丁,150mg,或高舒达,20mg),早餐后服用,拉贝拉唑,20mg,3.2,67.7,*,对,C,组的,12,名患者进行了研究。,NAB,部分受到了早晨服用,PPI,的抑制，而拉贝拉唑加服,H,2,受体拮抗剂几乎可 完全抑制,NAB,。各有,6,名患者分别服用尼扎替丁,(150mg),或法莫替丁,(20mg),，,2,组间无显著性差异。,(*P 0.01,未服用拉贝拉唑,vs.,服用拉贝拉唑,:P 4.0,的时间百分比和发生,NAB,的患者的百分率进行了分析,对发生,NAB,的患者，还就其,NAB,的持续时间和伴随出现的食管胃酸暴露时间进行了分析,34,-,患者及方法,-,S.XUE,，,et al,Aliment Pharmacol Ther 2001:15:1351-1356,A,组,60,例，平均年龄,53,岁（,24,81,岁），男女各,30,名，每日,2,次口服,PPI,B,组,45,例，平均年龄,49,岁（,14,82,岁），男,23,名，女,22,名，每日,2,次口服,PPI,，加睡前,1,次口服,H,2,受体拮抗剂,C,组由,11,例，经每日,2,次口服,PPI,治疗后症状未见好转，睡前加服,H,2,受体拮抗剂。再试验的开始时间至少与前次试验间隔,4,周,35,-,结果：胃内,pH,值,-,S.XUE,，,et al,Aliment Pharmacol Ther 2001:15:1351-1356,睡前加服,H,2,受体拮抗剂显著增强了对夜间胃酸的控制，且不会降低早晨服用,PPI,的效果,*,胃内,pH4,的时间百分比,%,1,日,2,次口服,PPI,和,1,日,2,次口服,PPI,加睡前服用,H,2,受体拮抗剂的患者,pH4,的中值时间百分比,36,S.XUE,，,et al,Aliment Pharmacol Ther 2001:15:1351-1356,A,组,60,名患者中有,49,人（,82%,），,B,组,45,名患者中有,18,人（,40%,）发生了,NAB,（,P,0.0001,）,A,、,B,组间,NAB,的持续时间没有显著差异。但睡前加服,H,2,受体拮抗剂的患者发生,NAB,期间平均胃内,pH,比较高（,A,组,2.4,0.08,，,B,组,2.8,0.15,，,P,=0.02,）,B,组食管胃酸暴露（,pH 4.0,）的平均,持续时间（,18,6.2,分钟）明显短于,A,组,（,42,8.8,分钟，,P,=0.04,）,-,结果：,夜间酸分泌高峰（,NAB,）及,伴随的食管胃酸反流,-,37,H,2,受体拮抗剂发展史,上市日期,通用名,开发公司,商标名,1982,年,1,月,西咪替丁,史克,泰为美,1984,年,11,月,雷尼替丁,葛兰素,善胃得,1985,年,7,月,法莫替丁,山之内,高舒达,1990,年,9,月,尼扎替丁,礼来,爱希,高舒达,-H,2,受体拮抗剂发展的顶峰,38,各种,H,2,受体拮抗剂的,50%,胃酸分泌,抑制量,(ED,50,),及作用持续时间,(,麻醉狗,n=6),高 舒 达,西咪替丁,雷尼替丁,ED,50,(mg/kg i.v.),0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,60,90,120,150,作用持续时间,a),(min),0.0081,0.3053,0.0402,*,*,38,8,1,125.6,83.2,99.9,*,*,1.5,1,1.2,表示西咪替丁为,1,时的效力比,a)ED,50,值时的作用持续时间,*,p0.01,竹田正明等：基础与临床,18(12),6125,1984),39,199,各种,H,2,受体拮抗剂维持胃内,pH3.0,以上的时间,(,十二指肠溃疡患者,),(,广島大学第,1,内科 井上正規等：第,13,回国際消化器病学会：,1988,年,),药 物,对照组,高舒达,西咪替丁,雷尼替丁,罗沙替丁,20mg,2,200mg,4,150mg,2,75mg,2,给药量,（,1,日量）,夜间,(18,时,6,时,),白 天,(6,时,18,时,),24,小时,200,400,600,（分钟）,200,400,600,（分钟）,200,400,600,分钟）,800,广岛大学第一内科 井上正规等：,1988,40,胃酸分泌抑制作用的效力,210,240,140,(10,3,),8,给药量,(,),mg,日,出现同等效力时的用量,Zolinger-Ellison,综合征,7,6,5,4,3,2,1,高舒达,雷尼替丁,西咪替丁,2100,1200,78003900,给药量：以能够将给药小时后的胃酸分泌,控制在,10mEq/h,以下的剂量为日量,6,(mEq/h),40,30,20,10,0,8,10,12,胃 酸 分 泌 量,(hr),给药后时间,高舒达,西咪替丁,雷尼替丁,(,Howard J.M.et al.Gastroenterology.88.1026.1985),胃酸分泌抑制作用的持续性,各种,H,2,受体拮抗剂的胃酸分泌抑制作用,(,卓艾氏综合征患者,),41,设计：双盲实验 患者人数：每组,71,82,位,Miyoshi,A.,Miwa,T.,等人：,Jpn Arch.Int.Med.,31,(3),91,1984,高舒达,与西咪替丁相比对十二指肠溃疡治愈率的比较,0,50,100,3Wks,6Wks,十二指肠溃疡,累积治愈率（）,42.5%,84.8%,33.8%,69.5%,F,C,F,C,p0.05,F:,法莫替丁,20mg b.i.d.,C:,西咪替丁,200mg q.i.d.,42,高舒达,对反流性食管炎的治疗优于雷尼替丁,在,19,个国家的,29,个研究中心进行的随机、双盲、平行试验中，高舒达对,反流性食管炎,的疗效优于雷尼替丁。,71%,68%,60%,50,55,60,65,70,75,高舒达,40mg,bid,高舒达,20mg,bid,雷尼替丁,150mg,bid,Simon TJ,et,Scand J Gastroenterol 1993 May;28(5):375-80,43,各种,H,2,受体拮抗剂的安全域,(,大鼠,n=10),高舒达,西咪替丁,雷尼替丁,急性毒性,LD,50,50,100,150,200,1.0,2.0,30.0,50%,胃酸分泌抑制作用,a),ED,50,203.7,169.8,61.6,0.43,31.2,2.6,a),对用药后,4,小时基础分泌量的抑制作用。,竹田正明等：基础与临床,18(12),6125,1984),(mg/kg i.v.),(mg/kg i.v.),安全域,LD,50,/ED,50,31.0,32.0,3.0,473.7,5.4,23.7,44,高舒达,对,ICU,患者循环动态无影响,平均血压,血管阻力,高舒达,(n=10 20mg),西米替丁,(n=10 200mg),雷尼替丁,(n=10 50mg),变,化,率,(%),20,0,-20,0 2 4 8,时间,(,分钟,),变,化,率,20,0,-20,0 2 4 8,时间,(,分钟,),(%),*p,0.01,表圭一等：麻醉,36(6),940,1987,45,不同肾功能高舒达,用法、用量的大体标准,用 量,肌酐清除率,(ml/min),透析患者,透析后,1,次,透析后,10mg,口 服,注 射,20mg,20mg,60,以上,60,30,30,以下,1,日,2,次,1,日,2,次,1,日,1,次,1,日,1,次,2,3,日,1,次,4,日,1,次,高舒达,可安全地用于肾功不全患者,46,高舒达,与泰为美疗效及药费的比较,片剂,1),三好秋马等：内科宝函，,31,（,3,）,91,，,1984,84.8,69.5,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,高舒达,6,周,GU,治愈率（,%,）,6,周药价,(RMB),p0.05,(%),178.08,176.40,泰为美,胃溃疡,6,周治愈率,及药费比较,47,1),城所历等：药理和治疗,12(1),333-351,1984,85.7,58.3,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,高舒达,3,日内止血率,(%),3,日药价,(RMB),p0.05,(%),239.40,166.80,高舒达,与泰为美疗效及药费的比较,针剂,泰为美,上消化道出血止血率,及药费比较,48,谢 谢！,49,