有机合成化学有机官能团的转换.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,有机合成,化学,有机官能团的转换,山东大学化学系,2,第四章 有机官能团的转换,官能团是决定有机分子主要反应性质的关键部位，也是进行有机反应的场所和根据,。一般说来，大多数合成总是通过官能团之间的相互作用而实现的。因此，有机化合物的官能团之间的相互转换的规律是有机合成的基础和工具。本章主要讨论下列几方面：,1.,有机分子中原子或基团被取代的反应；,2.,氧化值发生改变的氧化、还原反应；,3.,生成不饱和键的消除反应；,4.,不饱和键上的加成反应；,3,4.1,取代反应,4.1.1,饱和碳上的亲核取代反应,1反应机理与影响因素,在卤代烷和其它脂肪族有机化合物分子中，饱和碳上的原子或基团，连同一对亲核试剂所所发生置换的反应，称为,饱和碳上的亲核取代反应,(S,N,),，反应的一般式是：,RX+Nu,RNu+X,式中，,RX,表示作用物，,Nu,代表亲核试剂，,X,是离去基。作用物中发生反应的原子称为中心原子。反应随作用物、试剂和条件的不同，可按不同的机理进行，其中最典型的是,S,N,1,和,S,N,2,机理。,S,N,2,机理,包括一个由作用物与试剂分子形成的过渡态，,反应按协同方式进行,。即，试剂从离去基的相反方向进攻中心碳原子、试剂与中心碳原子之间键的形成、离去基与中心碳之间键的断裂是同时进行的。,4,在过渡态中，进攻试剂、中心碳原子和离去基大致处于同一直线位置,。,中心碳上的其它三个原子或基团则位于同该直线垂直的平面上。这时，进攻试剂与离去基分别处于平面的两边。随着新键的逐渐生成，离去基与中心碳之间的键逐渐削弱，最后完全脱离中心，而完成反应。,5,在,S,N,2,反应中，决定速度的步骤,(,即过渡态的形成,),涉及进攻试剂和作用物，所以称为,双分子反应,，其动力学式符合二级速度表示式：,V=kRXNu,反应进程的协同性必然导致立体化学专一性。在,S,N,2,反应中，产物构型,发生,反转，该现象称为,瓦尔登反转,(Walden inversion),。,6,S,N,1,反应是,分步进行的,。作用物首先离解为碳正离子，这一步是慢反应；然后亲电性很强的碳正离子迅速与溶液中的亲核试剂结合成产物。反应速度由第一步控制，其动力学式符合一级速度表示式：,V=k,1,RX,碳正离子是平面型，亲核试剂可从平面的两边进入，从而使产物发生,消旋化,。但在,S,N,1,反应中，生成的碳正离子中间体并不是完全自由的，它很可能与离去基组成,离子对,，使其溶剂化，而不完全对称，从而有可能使试剂从离子对背面进攻占优势，结果使部分产物反转。例如,7,(R)-(-)-2-,溴辛烷在,S,N,1,条件下水解，产物,2-,辛醇中，仅,34,是外消旋体，,83,66%+1/2(34%),是反转的产物。,其实纯粹的,S,N,1,和,S,N,2,仅仅是两种极限情况。大多数情况下，,两种机理并存，表现为竞争反应。,作用物结构、试剂以及反应条件将对反应产生很大影响。,作用物中心碳原子的空间效应对,S,N,2,反应影响很大,。中心碳上取代基越多，试剂进攻中心碳受阻，,S,N,2,反应的相对速度就减小。不同结构的作用物进行,S,N,2,反应的活性顺序是：,CH,3,-,C,2,H,5,-,(CH,3,),2,CH-,(CH,3,),3,C-,8,与,S,N,2,反应相反，,作用物的空间效应对,S,N,1,反应是一种有利因素,。是由于中心碳原子上的取代基越多，所形成的碳正离子越稳定，同时形成碳正离子后，基团之间的键角由,109.5,o,增大到,120,o,，空间拥挤程度可得到改善之故。所以，对,S,N,1,反应来说，作用物烷基的结构影响正好与上述顺序相反。,在,S,N,1,和,S,N,2,反应中，都涉及,离去基从中心碳上的脱离,问题，所以,容易离去的基团，对,S,N,1,和,S,N2,反应都有利,。基团脱离作用物的难易与其碱性有关。,离去基的碱性越弱，形成的负离子越稳定，就越容易脱离作用物,。具有这种性质的离去基常见的有硫酸根、取代苯磺酸基以及碘、溴、氯离子等。它们在,S,N,反应中离去的相对速度大小顺序如下：,p-NO,2,-C,6,H,4,-SO,3,-,C,6,H,5,-SO,3,-,p-CH,3,-C,6,H,4,-SO,3,-,I,-,H,2,O,+,-,Br,-,Cl,-,9,在,S,N,1,反应中，,决定速度步骤不含亲核试剂,，所以,亲核试剂,对,S,N,1,反应影响很小。与,S,N,1,反应不同，,亲核试剂包括在,S,N,2,反应的决定速度步骤内,，所以亲核试剂的浓度、性质对,S,N,2,反应是重要的。一般亲核试剂的亲核性越强，,S,N,2,反应的活性越高。,一些亲核试剂，例如,NO,2,-,，其分子中的,O,和,N,都可作为亲核中心与中心碳反应，这类试剂称为,两可亲核试剂,。,在不同条件下，两可亲核试剂可在不同位置发生反应，生成不同的产物,。例如，在乙醚中，,NO,2,-,与伯卤代烷作用生成硝基烷，与仲或叔卤代烷作用生成亚硝酸酯。,RCH,2,Br+NO,2,-,RCH,2,NO,2,+Br,-,(S,N,2),R,2,CHBr+NO,2,-,R,2,CHONO+Br,-,(S,N,1),10,CN,-,、,SCN,-,等也属于两可亲核试剂。利用的,CN,-,的这一特性，可分别制备腈和异腈产物：,RX+NaCN,RCN+NaX,RX+AgCN,RNC+AgX,S,N,反应大多在溶液中进行,，溶剂不同，不但可使反应速度不同，有时甚至可以使反应机理也不同。溶剂在反应中的作用称为,溶剂效应,。,在质子溶剂中,，负离子、特别是一些含有,O,、,N,的负离子，能通过氢键发生溶剂化，这样可使负电荷分散，负离子稳定，有利于离去基的离解，从而,有利于,S,N,1,反应的进行,。例如，一些在醇中按,S,N,2,机理进行的反应，在甲酸作溶剂时，就可能按,S,N,1,机理进行。,在质子溶剂中，由于亲核试剂被溶剂包围，必须破坏溶剂层才可使试剂接触中心碳而反应。因此，,质子溶剂对,S,N,2,反应不利,。,11,偶极非质子溶剂,由于偶极正端包藏于分子内部，对负离子的溶剂化作用很小，所以亲核试剂一般可不受溶剂层的包围而呈所谓的“裸露”状态，从而表现出很强的亲核活性，,有利于,S,N,2,反应,的进行。,溶剂极性对,S,N,反应的影响还与过渡态的电荷状态有关,。,中性的作用物发生,S,N,1,反应时,，过渡态的电荷发生分离，即过渡态的极性增大，这时,极性较高的溶剂比较低的溶剂更能降低过渡态的能量和增加反应速度,。相反，,正离子作用物进行,S,N,1,反应时,，其过渡态的电荷比基态分散，这时,极性较小的溶剂更为有利,。同样的规律也适合,S,N,2,反应。因为,S,N,2,反应过渡态的电荷也比基态分散，增加溶剂极性只会使电荷集中的亲核试剂溶剂化，而不利于,S,N,2,过渡态的形成。,至于非极性溶剂，由于较难溶解,S,N,反应中极性的作用物和试剂，其反应性能较低，所以很少使用。,12,2.,亲核取代反应在合成中的应用,由于具有原料易得，操作方便，特别是在官能团的转换中所具有的简明、直接等特点，故,饱和碳上的,S,N,反应在合成中应用十分广泛,，是最重要的合成反应类型之一。,用于制备目的的亲核取代反应，在通常情况下以,S,N,2,反应应用得最为普遍,。这一方面是由于,S,N,2,反应可预见性的立体化学特点，另一方面是,S,N,2,反应可避免碳正离子中间体以及它所产生的消除反应及重排的可能性。,当亲核试剂又同时兼作溶剂时，此时进行的,S,N,反应称为,溶剂解反应,。常用的溶剂有,H,2,O,、,ROH,、,RNH,2,、,RCOOH,等，这时的溶剂解反应分别称为水解、醇解、氨解和酸解。反应结果，作用物分子中的,C-X,键可转变为,C-O,、,C-N,、,C-S,等新键，从而可制备各种不用的产物。,13,虽然,简单的卤代烷常由相应的醇制得,，但是,在较复杂的分子中，引入卤原子比引入羟基容易。所以，卤代烷的水解仍是合成醇的一种有用方法,。,卤代烷水解的难易与其结构有关。一般伯卤代烷水解比较困难，叔卤和烯丙型卤水解比较容易，乙烯卤、芳卤水解最为困难,。例如，氯苯需要在,300,高温、,0.3 MPa,下才能水解成酚，而苄氯在常温、常压下即可定量地水解成醇。,14,多卤代烷的水解视卤原子的位置而定。,同碳二卤代烷在酸或碱催化下水解成醛或酮，同碳三卤代烷可水解成羧酸。,1,2-,二卤化物利用悬浮在水中的碳酸钙水解时，其活性较高的卤原子被羟基取代。,15,12-,二卤化物与羧酸的钠盐或钾盐作用可得相应的酯，后者水解成,1,2-,二醇,。利用该间接水解的方法，可避免直接水解时可能产生的重排和消除产物。,16,卤代烷、硫酸酯和磺酸酯等与醇或酚的碱金属盐作用可得醚，该反应称为,Williamson,合成法。该方法可用于各种单醚和混合醚的制备。为了避免消除、重排等副反应的发生，在制备仲或叔烷基醚时，应将仲、叔烷基含在醇钠中。,下文是几个制备醚的实例：,17,18,卤素或对甲苯磺酸基被氰基取代的反应称为氰解,。该反应在合成上常用于使碳链增长一个碳原子，并使之成为羧酸或其衍生物，是一个重要的合成反应。,由于,卤代烷难溶于水，而,NaCN,则难溶于有机溶剂,所以传统上利用卤代烷与氰化钠的含醇水溶液回流制备脂肪腈的方法产率较低。将溶剂改为,DMSO,，并加入季铵盐或冠醚作为,相转移催化剂,，不仅可使反应时间缩短，而且可大幅度提高反应的产率。在反应中，,伯卤代烷产率很高，仲卤代烷相对慢，而叔卤代烷则不能满意地反应,，这是因为竞争性的消除反应占优势。,19,卤代烷直接氨解常得到混合产物,，是由于胺较氨更容易与卤代烷作用，从而使反应中生成的伯胺进一步转变为仲胺、叔胺，甚至季铵盐。,卤代烷、硫酸酯或磺酸酯等与氨或胺作用，生成取代胺的反应称为“氨解”,。在合成上，该反应的一个应用是氨基酸的合成。,20,为了提高某种产物的比例，可通过控制原料配比和反应条件等方法，使反应停止在某一阶段。例如，加入大为过量的氨，可使反应停止在伯胺阶段。此外，在反应体系中适当加入一些铵盐，也将有利于,伯胺,的生成。,如果需要制备高纯度的伯胺，可用,Gabriel,合成法。邻苯二甲酰亚胺在碱水溶液中形成的负离子与卤代烷共热，可发生,N-,烷基化生成,N-,烷基邻苯二甲酰亚胺，后者水解得到伯胺。,21,叔烷基的伯胺不能由相应的卤代烷氨解制备，因为该过程中消除产物占优势。这类产物可通过叔烷基溴化镁与羟胺的甲醚溶液，或者叔醇与异腈的作用来制备。,史蒂文斯重排,22,六亚甲基四胺与卤代烷作用，也可制备很纯的伯胺，该反应称为,Delepine,反应，特别适合烯丙型伯胺的制备,。,在,Gabriel,反应中，如果用,N-,烷基苯磺酸代替邻苯二甲酰亚胺进行反应可得纯仲胺。,醛亚胺与卤代烷作用，也是一种制备纯仲胺的方法。,23,从硫醇衍生的负离子是强亲核性的，可以容易被卤代烷烷基化，产物是相应的硫醚。与叔胺相似，硫醚可与卤代烷进一步作用生成,锍鎓盐,。,中性的和负性的磷化合物也是一种强亲核试剂，它们可与卤代烷作用生成,季鏻盐,、膦酸酯等,Wittig,试剂的前体。,24,碘负离子是一种强亲核试剂，在一定条件下可取代有机化合物中的氯和溴，该反应称为,Finkelstein,卤素交换反应。由于碘代烷难于直接由相应的醇碘代而制备，所以该反应提供了一条合成,碘代烷,的有用途径,在一定条件下，,碘代烷中的碘可被氟取代,，从而可得不易获得的脂肪族氟化物。除此之外，硝基、叠氮基等也可取代卤代烷中的卤原子，生成相应的脂肪族硝基化合物和叠氮化合物。这些化合物是合成各类含氮官能团的有用中间体。,25,羧酸的酰卤、酸酐、酯和酰胺是合成上有用的原料或中间体，它们的溶剂解反应也可归入亲核取代中进行讨论。这些羧酸衍生物的活性依上述顺序降低。例如，酰氯、酸酐的醇解远比羧酸与醇的直接酯化有利。,羧酸负离子是活性更差的衍生物，它作为亲核试剂一般只需取代活性高的卤原子，并且通常还需在相转移催化条件下反应才能生成酯。,由于酰胺活性最低，所以，酰卤、酸酐和酯都可经氨解生成酰胺。,26,从上文的讨论可见饱和碳上的亲核取代反应是有机合成的一种重要方法，是进行官能团转换的基本反应类型。但该反应与消除、重排等副反应相互竞争，在实际合成中，应当注意反应物、试剂的选择和反应条件,的控制，尽可能避免副反应的干扰，才能收到预期的效果。,27,4.1.2,芳环上的取代反应,芳香族亲电取代,芳环上的,氢原子被亲电试剂置换的反应称为芳香族亲电取代反应,。它是富电子芳环最特征的反应之一，常用于各种取代芳烃的合成。,两类定位基中，卤原子是比较特殊的一类，它们使苯环比较难于取代，但它们具有的未共用电子对与苯环形成,p-,共轭体系，使取代基的邻、对位电子云密度比间位大，因而起邻、对位定位基的作用。,28,如果苯环上含有一个以上取代基时，新基团进入的位置往往受,定位效应最强的取代基,支配。取代基定位效应的相对强弱，与反应类型和反应条件相关，相同的基团在不同的反应或不同的反应条件下，其相对活性往往有所不同，根据单取代苯溴代的相对反应速度，一些常见的邻对位定位基的定位效应的相对活性如下：,O,-,N(CH,3,),2,NH,2,OH,OCH,3,NHCOCH,3,OPh,CH,3,F,Cl,根据单取代苯硝化时，间硝基衍生物的产率，一些间位定位基的定位效应的相对强度如下：,N,+,(CH,3,),3,CF,3,NO,2,COCl,CN,CO,2,H,CHO,CO,2,Et,CONH,2,COCH,3,29,应注意上述顺序是在某一具体反应情况下测定的，当反应不同时，这个顺序可能有出入。所以，常常将定位基按定位效应的大小排列成为一个大致的活性顺序：,NR,2,NH,2,OH,O,-,OR,OCOR,NHCOR,R,Ar,X,间位定位基,根据上述活性顺序，可预测多取代苯进行亲电取代时，新基团最可能进入的位置。例如：,30,在合成上，通过芳香亲电取代反应，可直接向芳环引入硝基、卤原子、磺酸基、烃基、酰基等不同的基团。引入硝基的反应称为,硝化反应,。,由于硝基可转化为氨基,，所以硝化反应提供了在芳环上引入氨基的途径。由于氨基通过重氮化或其它途径可转变为多种官能团，因此，芳烃的硝化在合成上具有重要的意义。,浓硫酸与浓硝酸组成的,混酸,是常用的硝化剂。研究表明，这两种硝化剂进行反应的真正活性组分都是硝基正离子,(NO,2,+,),五氧化二氮、硝酸与乙酐或,BF,3,等混合体系,，由于在反应中可放出硝基正离子，所以也可用作硝化试剂。,具有邻对位取代基的芳环，可在比较温和的条件下发生硝化，而且以生成邻位产物为主。可能是由于邻对位基上的氢原子可通过氢键与硝基螯合之故。,31,32,如果用亚硝酸作为硝化剂，则可在芳环上,引入亚硝基,。后者具有显著的不饱和性，容易发生加成、缩合、还原等不同类型的反应，是合成上一种有用的中间体。,硝化的主要副反应是氧化反应,。芳环上的,OH,、,NH,3,、,CH,3,O,和,F等原子或基团都可能被硝化剂氧化。此外，还发现环上原有基团在硝化时被消除或移位的副反应。,33,芳烃在,Lewis,酸催化下与卤素作用，生成卤代衍生物的反应称为,卤化反应,。常用的催化剂是,AlCl,3,、,FeCl,3,、,BF,3,、,SnCl,4,等。它们在反应中可促进亲电试剂的形成。,由于氟过于活泼，难于控制，碘只能和非常活化的芳环才能发生取代反应，因此，只有氯和溴对芳烃的亲电取代才有制备意义。,但在铜盐催化下，以碘化亚铜为催化剂时，由于,Cu,2+,可将,I,-,转变为活性碘，从而可在活化的芳环上引入碘原子。,其它一些芳烃的碘代见下页。,34,35,芳烃与浓硫酸等作用生成芳磺酸的反应称为,磺化反应,。利用磺化反应在芳环上引入磺酸基后，可以提高芳香化合物的,水溶性,，这在染料合成方面有重要意义。磺酸基在一定条件下可被一些亲核试剂例如,OH,、,NH,2,等取代，所以磺酸可作为一些合成反应的中间体。磺化反应是可逆反应，可将芳环上的磺酸基脱去。这一结果提供了利用磺酸基暂时封闭芳环上某一位置的根据。,36,另外，,利用磺酸基的取代可制备酚、芳腈、芳胺等,。,37,磺化时应注意使用磺化剂的活性与芳烃活性一致,。活化的芳烃用一般硫酸即可磺化，而钝化的芳烃则需用发烟硫酸和剧烈的反应条件。由于磺酸基是钝化基团，苯环上最多只能进入三个磺酸基。,磺化的主要副反应是氧化和形成砜。当芳环上含有容易被浓硫酸氧化的基团时，应先将这些基团保护后再磺化。,加入过量硫酸可抑制砜的生成,。,用吡啶磺酸盐磺化可避免杂环被破坏。,38,通过亲电取代在芳环引入烃基和酰基的反应是傅瑞德尔,(Friedel)-,克拉夫茨,(Crafts),首先发现的，故称为,傅,-,克反应,。它是芳环上引入含碳侧链的重要方法。常用的烃化剂是卤代烷、烯和醇等，酰化剂是酰卤、酸酐等。,在烃化反应中，由于经碳正离子中间体而实现，故重排是常见的副反应。,39,烃化试剂总是得到重排产物支链烷基苯；而正烷基苯一般由酰基苯的还原制备。例如：,40,具有吸电子基的芳烃，其傅,-,克反应的活性很差,，如硝基苯完全不发生傅,-,克反应，常用作该反应的溶剂。活化的芳烃引入烃基后活性更高，以致常得到多烃化产物。在合成中，为了获得单烃化产物，往往通过增加芳烃的用量来抑制烃化反应向深度进行。,分子内的傅,-,克反应常可得一个与苯环并接的新环,。其中六元环比五元环更容易形成。常用的反应物是苯环上连有一个三碳或四碳的醇、烯、卤化物以及羧酸侧链的苯衍生物，例如下列反应：,41,苯环上还能发生一些与傅,-,克反应类似的反应，如氯甲基化反应，加特曼,(Gattermann),反应等。在氯化锌催化下，,多聚甲醛与盐酸同芳烃作用，可在芳环上引入氯甲基，该反应称为氯甲基化反应,。由于生成的苄氯很活泼，可被一系列亲核基团取代，所以苄氯是许多合成反应的中间体。,42,在,AlCl,3,-CuCl,催化下，用一氧化碳与,HCl,的混合物同芳烃作用，可以在芳环上进行醛化反应，引入甲醛基，该反应称为,Gattermann,反应,Gattermann,还发现，用氰化氢代替,CO,作为酰化剂，也能进行醛化反应。,Adams,改用氰化锌，使反应可在比较方便的条件下进行,43,在,ZnCl,2,催化下，利用腈进行芳环酰化的反应称为霍希,(Hoesch),法,另一个在芳环上引入酰基的方法是,Vilsmeier-Haack,反应。,用二取代甲酰胺和磷酰卤,(POCl,3,),为甲酰化试剂，不但可以在芳环上，而且可在芳杂环和活泼烯烃上引入甲酰基。反应中二取代甲酰胺与磷酰卤形成的络合物,(R,2,N,+,CHCl)PO,2,Cl,2,-,很可能是真正的进攻实体。该反应条件温和，操作简便，而且产率很好，是目前芳环上进行甲酰化的最常用方法。如果用,N,N-,二取代酰胺，就可芳环上引入其它酰基,44,45,2.,芳族亲核取代反应,芳环上的氢原子或取代基连同一对电子被亲核基团取代的反应，称为芳香族亲核取代反应。,一般芳烃难于进行亲核取代，只有在,剧烈条件下或者芳烃上存在强吸电子基团,时，这类反应才能发生。在亲核取代中，进攻试剂是负离子或具有未共用电子对的基团。因此要求芳环缺电子，这与亲电取代反应正好相反。同时，环上取代基的定位规律也完全不同于亲电取代。供电子基团使芳环电子云密度增大不利于亲核取代，如果在剧烈条件下发生反应，亲核基团进入其间位，即，供电子基团是亲核取代的间位定位基。同样，吸电子基则是亲核取代的邻对位定位基。,46,从合成的角度来看，芳伯胺与亚硝酸作用得到,芳香重氮离子,，它可被氢、羟基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、叠氮基等一系列基团置换。因此，,芳香重氮,是合成其它芳族化合物的最有用中间体之一。,芳香重氮在合成中广泛应用的原因，在于,N,2,是一个好离去基。在次磷酸、乙醇等试剂作用下，重氮基可被氢置换，该过程称为去氨基反应。,该反应奠定了利用氨基作为导向基的基础。利用该方法，可将一些按常规难以引入芳环的基团引入芳环的指定位置。,47,重氮盐在氯化亚铜催化下，与卤原子、氰离子等置换，该反应称为,Sandermeyer,反应。催化剂的作用是促进重氮盐分解。,当卤素是碘时，可不加催化剂，该方法可制备,卤代难以生成的氟苯和碘苯,，而且具有生成产物结构单一、卤原子定向引入原氨基所在位置的优点，是一种有价值的芳烃卤代方法。,48,重氮盐与四氟硼酸盐,(BF,4,-,),的作用物，经热解而成氟代芳烃的反应称为,Schiemann,反应。六氟磷酸盐,(HPF,6,),也有类似作用。,Sandmeyer,反应产率好，应用范围广，其主要局限是亚铜盐负离子须与取代基一致，而且反应须在较高温度下进行。用,新鲜的刚还原的铜粉,代替亚铜盐，可使反应在较低温度下进行，而且可避免制备相应亚铜盐催化剂的麻烦；缺点是反应产率比亚铜盐催化低，该反应也称为加特曼反应。,49,在合成上，除了在芳环上引入亲电取代不能引入的亲核取代基外，芳香重氮盐的取代还常用于合成一些具有特殊位置关系的多取代芳烃。例如下列反应：其中，,X,、,Y,是邻对位定位基；,Z,、,W,是间位定位基,50,当芳环上有强吸电子基时，可以直接进行亲核取代，反应按加成,-,消除历程进行,。负离子首先与芳环加成，生成迈森海默,(Meisenheimer),络合物中间体，然后从后者消除离去基而完成反应：,51,除,卤素外，被,“,活化,”,的,CN,、,NO,2,、,RO,等基团也可被亲核基团取代,。值得注意的是，离去基的活性与饱和碳上的亲核取代不同，因为离去基消除一步不是决定速度步骤。,离去基的活性与其吸电性有关，吸电性越强，对负离子稳定性的贡献越大，就越容易被除去,。芳环上卤素被取代的次序是：,F,Cl,Br,I,，这与,S,N,2,正好相反。,在剧烈条件下，,未被活化的芳卤等化合物可通过消除,-,加成机理发生亲核取代,。反应经历苯炔中间体而实现，亲核基团与炔键加成，从而使新基团可能占据离去基位置，也可能进入其邻位。,这类反应除理论上的价值以外，还可用于制备。,52,53,芳族化合物的合成关键在于，在环上的指定位置引入所需的取代基。,其中最重要的是基团引入的顺序和方式。能用亲电取代引入的基团最好不经重氮盐来引入，因为后者较麻烦。,在反应时，除了可直接利用环上原有基团的定位效应来控制基团进入的位置外，还可引入氨基、磺酸基、硝基等作为阻塞基和导向基，以实现合成目标。如果需要进行官能团的转换，则应该掌握转变的时机和条件。例如，甲苯制备硝基苯甲酸，反应顺序不同，产物也不一样。,54,55,多环芳烃如萘、蒽、菲等的取代反应原则上与苯系单环衍生物一致，不过反应的位置选择性更为突出。萘比苯活泼，其,位,活性比,位高，在通常情况下，取代基总是优先进入,位；只有在高温下，在一些可逆反应,(,例如磺化,),中，取代基才主要进入,位。蒽比菲更活泼，其取代反应一般发生在,9,10,位。下文是一些多环芳烃箭头指向通常取代基优先进入的位置：,56,近年来，芳基金属化合物的研究进展很快，例如由,芳汞化合物和钯盐作用生成的有机钯化合物，是许多合成反应的中间体,。芳基铊化合物也是一种有用的中间体，芳环上的铊基可被很多基团置换，为合成取代芳烃,提供了另一条可能的途径,57,4.2,还原反应,有机化合物的脱氧、加氢或获得电子的过程称为还原反应。,该反应是有机合成中最普遍的反应之一，在官能团的转换方面具有极其广泛的用途。根据还原剂这类和还原过程的不同，还原反应可分为催化氢化法和化学还原剂法。而化学还原剂又可分为金属氢化物还原剂、溶解金属还原剂、醇铝还原剂以及其它类型还原剂等。不同的还原剂具有不同的还原活性和选择性。,58,4.2.1,烯和炔的还原,1.,催化氢化法,催化氢化是有机合成中最简便的还原方法，可分为催化加氢和催化氢解。,在过渡金属,(Pt,、,Pd,、,Rh,、,Ru,、,Ni),或其化合物催化下，不饱和化合物加氢还原生成饱和化合物的反应称为催化加氢,。,有机分子中碳,-,杂原子键发生破裂生成新的碳,-,氢键，这种反应称为氢解。,催化氢化的应用范围很广，从双键到叁键，从芳环到杂环，都可被还原成饱和结构，许多官能团也可被还原。催化氢化法具有操作简便、反应快速、产物纯、产率高等特点。,59,在催化氢化反应中，很多情况下可优先选择对催化氢化活性高的基团。不同基团被催化氢化的大致难易次序为：,RCOCl(RCHO),RNO,2,(RNH,2,),-CC-,(-C=C-),RCHO(RCH,2,OH),-C=C-,(-CH,2,-CH,2,-),RCOR,(RCHOHR),PhCH,2,OR(PhCH,3,+ROH),RCN(RCH,2,NH,2,),萘,RCO,2,R,RCONHR,苯,RCOOH,催化氢化反应活性还与催化剂种类、催化剂用量、反应温度、压力等直接相关。常用低活性催化剂有：,Lindlar,催化剂，,0.3%Pd-CaCO,3,等；活性较高的催化剂可用,Raney,镍、,Pd-C,等。,60,碳碳双键催化氢化的活性比酮羰基高，所以，当双键与羰基共存时可以选择性地还原双键而保留羰基。,叁键比双键容易被氢化,，所以当叁键与双键共存时，以喹啉部分毒化的钯作为催化剂可将叁键还原成双键，得到二烯类产物。,叁键比双键容易氢化，可能是由于,叁键比双键容易被催化剂表面吸附,的缘故。,61,催化氢化的机理目前还不完全清楚，比较一致的看法是，氢气和不饱和键首先被催化剂表面吸附，氢气分子内键被打开，,通过,p-,轨道与金属络合而,被吸附的,烯,键发生松弛，随后发生氢原子从催化剂表面向不饱和键的转移，被还原分子脱吸附而完成反应。,其立体化学特征是,Syn-addition,62,催化加氢是发生在,重键空间位阻较小的一面的顺式加成反应,。如蒎烯衍生物氢化时：,63,在分子结构较难区分哪一面位阻较小时，较难预测氢化的立体化学过程，但对一些具有特定结构的化合物，也可利用氢化的立体专一性，可将不饱和化合物还原成一定构型的产物。例如，顺丁烯二酸可氘化为内消旋氘化丁二酸，反丁烯二酸则得外消旋产物,64,另外，当分子平面的某一方向存在对催化剂有特殊亲和力的取代基时，会导致较高的立体选择性。如四氢芴衍生物催化氢化时：,65,炔烃用,Pd-C,或二异丁基氢化铝作为催化剂进行氢化，可得顺式烯烃；而用,Na-NH,3,作为还原剂进行还原，则得反式烯烃。这种,立体化学差异性,提供了合成不同立体异构体产物的根据。,66,除立体化学的差异以外，两种还原的位置选择性也不相同。例如多炔用Pd/C,进行催化加氢时，位阻小的末端叁键优先反应，而用,Na/NH3,还原时，则位阻大的链中叁键优先被还原。,多烯化合物进行催化加氢时，也是位阻小的双键优先被还原（,环外双键优先被还原,）。,67,环丙烷在某种意义上可看成是一种特殊结构的烯烃，在一定条件下可进行催化加氢，反应时,取代最少的键断裂加氢,，产物是开链烷烃。,68,虽然烯键催化加氢比羰基容易，但如果采用,亚铬酸铜作催化剂，则可选择性地将羰基还原成醇羟基，而烯键不受影响,。这与,Pd/C,催化时的结果恰好相反，从而提供了一种双键存在时选择性还原羰基的方法。,69,2.,二亚胺还原法,二亚胺是一种有效的高选择性氢化剂，它能与,C=CC,C,、,N=N,等非极性不饱和键起氢化反应，对于,C=O,、,C=N,、,C,N,、,NO,2,、,NO,、,S=O,、,S-S,等强极性基团则不起作用。,二亚胺氢化反应的机理可能是二亚胺对双键的顺式加成，并经六元环过渡态实现。,实验结果表明，反式烯烃比顺式烯烃容易氢化，位阻小的烯烃比位阻大的烯烃容易氢化。,70,二亚胺很不稳定，一经生成需立即进行氢化，否则即分解成氮和氢。所以，二亚胺总是在被还原物存在下进行制备。水合肼用铜盐氧化、偶氮二羧酸钾分解或磺酰肼在碱性条件下热分解等方法可制备二亚胺。,71,3,、,硼氢化,硼烷,(BH,3,),通常以乙硼烷,(B,2,H,6,),的形式存在是一个强还原剂，能还原醛、酮、酯、羧酸、酰胺和腈等。硼烷可由氢化锂与三氟化硼反应或硼氢化钠与三氟化硼制得。,乙硼烷及其类似物与碳碳重键加成所得的有机硼化合物，与有机酸发生溶剂解反应生成饱和烃，该反应称为硼氢化。,72,当分子中同时存在叁键和双键时，双键优先反应。若同时存在多个双键，使用位阻大的硼烷可以选择性地还原较少取代的双键,硼氢化反应为顺式加成过程，,炔烃硼氢化得顺式烯烃。,73,4.,其它还原剂,非共轭的、非末端的烯烃对碱金属的液氨还原剂、电解还原等是稳定的。,共轭的或被吸电子基团活化的烯键，则比较容易被溶解金属法和电解还原法还原。例如，,、,-,不饱和酮用,Li-NH,2,还原时，可得饱和酮。产物的构型由碳负离子中间体的稳定性确定。,74,非末端炔烃可由碱金属的液氨溶液还原为烯烃，而末端炔烃易于形成金属炔化物，炔碳上的负电荷阻止了进一步还原的发生。,同时具有末端炔烃和非末端炔烃的化合物，可采用该法将非末端炔烃还原而末端炔烃不受影响。,75,被活化的烯键、炔键的电解还原可在电解池中进行,。电解池底部覆盖汞作为负极，正极由铅板制成。在搅拌下通以,30 V,和,10 A,的电流，反应即可进行。,76,4.2.2,共轭烯烃的还原,共轭二烯烃可用溶解金属法还原,。反应按,1,4-,加成的方式进行。共轭双键从反应体系中获得一个溶剂化电子，成为负离子自由基。后者再从反应液中获得一个电子并且生成,1,4-,双负离子，随后，从溶剂中夺取质子而得单烯产物。,在还原反应中，活泼碱金属是优良的电子供体，它与液氨混合后，立即产生还原能力很强的溶剂化电子并且形成一种,带特征蓝色的溶液,。加入二烯烃，反应迅速进行。但是应注意，,从钢瓶中放出液氨是比较麻烦的，液氨毒性较强，能伤烧皮肤和粘膜。因此，应当穿防毒服装，在冷却浴上取放液氨，并应在通风良好的橱中进行反应,。另外，由于液氨提供质子的能力很弱，反应中一般需要加入乙醇等作为质子源。,77,78,芳烃可用催化氢化法还原,。由于破坏芳环的共轭体系需要较高的能量，故反应条件比较强烈。例如，在,PtO,2,催化下，需要在,1-1.5 MPa,的压力下，芳烃才能还原成环己烷衍生物。,一种选择性还原芳环的方法是溶解金属法,。用碱金属的液氨溶液的还原称为伯奇,(Birch),还原。反应机理与共轭的溶解金属还原相同，表现为溶剂化电子的,1,4-,加成。,4.2.3,芳烃的还原,79,供电子基团不利于负电荷的分散而使反应难于进行。并且在形成的负离子中间体中，供电子基团与负电荷或单电子尽可能远离时，对反应有利,。这时产物是,2,5-,二氢化苯衍生物。,在,Birch,还原中，芳环上已有的取代基对产物影响很大,。,环上的吸电子基团由于可稳定负离子中间体，从而可促进还原的进行，并且在形成的中间体中，以吸电子基直接与负电荷相连占优势，其还原产物是,1,4-,二氢苯衍生物,。,80,-,萘酚和,-,萘酚的伯奇还原产物显著不同。前者在不,含羟基的环上进行反应,，后者则在含羟基的环上进行，该差异可能是由于中间体稳定性不同的关系。,81,小心控制反应条件可将萘或其它稠环芳烃还原成不同产物：,小心控制反应条件可将萘还原成二氢萘、四氢萘、异四氢萘、八氢萘,82,当芳烃与环酮稠合时，控制不同的条件可选择性地还原芳环或羰基,83,4.2.4,卤代烷和醇的还原,醇很难直接还原成烃。需要将醇还原成烃时，一般采用将醇脱水成烯后再催化氢化，或将醇转变为卤代烃后再还原的间接方法,醇羟基经磷酰化或甲磺酰化后，生成磷酸酯或甲烷磺酸酯，再用可溶性金属试剂还原裂解成烃。这是醇脱氧的一种方法。,84,由醇与磺酰氯反应制备磺酸酯，然后经,LiAlH,4,还原，可实现醇的脱氧。,同时含有伯、仲羟基的二醇，经选择性磺酰化伯羟基得到单磺酸酯，然后,LiAlH4,还原，可实现选择性醇的脱氧。,85,卤代芳烃也可在一定条件下发生催化氢解。,卤代烷或其它碳杂化合物在催化氢化下可发生碳杂键断裂,，杂原子被氢原子取代，苄卤、烯丙卤等分子中比较活泼的卤原子很容易进行脱卤氢解。,86,酰卤氢解还原成醛，而不继续还原成醇，这一反应称为,Rosenmund,还原，常用控制剂是喹啉,-,硫,有机卤化物用可溶性金属试剂可以进行还原脱卤。通常采用,Mg,、,Zn,在质子性溶剂中反应。碱金属钠等也可发生类似反应，但会有,Wurtz,副反应发生。,87,88,卤代烃也可由,LiAlH,4,还原氢解，反应机理多数情况下是由氢负引发的,S,N,2,反应。伯、仲卤代烃还原为烃，叔卤代烃较难反应，往往发生消除生成烯。,芳香族卤代烃较脂肪族卤代烃难于被,LiAlH,4,还原，芳基氯不反应，溴、碘可被还原氢解。,89,除脱卤氢解外，常见的氢解反应还有,脱苄氢解、脱硫氢解以及开环氢解等,。脱苄和脱硫氢解多用于脱去相应的苄基、含硫基等合成保护基。开环氢解一般指脂族三、四、五元环系化合物的开环,90,酚在,ZnCl,2,催化下与氨作用，羟基可被氨基取代，后者可经去氨基反应而脱去，从而提供了一种还原酚成芳烃的间接方法,将卤代烃还原成烃还可采用其他化学还原法,。三烷基氢化锡是近年来发现的一种较好的试剂。当分子中同时存在氯和溴时，该试剂可选择性地还原溴而保留氯,91,4.2.5,醛和酮的还原,醛或酮的羰基在不同条件下可被还原成亚甲基和羟基,1.,还原成亚甲基,在酸性条件下，锌和盐酸能完成羰基至亚甲基的还原，称为,Clemmensen,还原法。反应中羰基以水的形式从中间体上脱去，下面给出了一种可能的机理。,一般将锌溶解制成汞齐后使用。分子中同时存在有,羧基、酯基,时可不受影响。,本方法还原非共轭的羰基效果较差，而对芳羰基特别有效。所以，常用于芳酮还原以制备难于用傅克反应制得的直链烃基苯,。,92,Clemmensen,法需在浓盐酸中进行，当分子中有对酸敏感的基团例如羟基、氨基时，该方法难以适用。,Wolff-Kishner,开发了一种碱性条件下还原羰基为亚甲基的方法。将醛、酮与肼作用，然后在高温和强碱条件下分解所得的腙，可得还原产物。据认为反应经烃基二亚胺中间体而实现,93,沃尔夫,-,凯惜勒法需要在高压下进行。我国化学家黄鸣龙发展了一种常压还原法。将反应改在高沸点溶剂中进行，并在,NaOH,存在下回流,(190-200)1 h,，同时分离出水，继续加热到氮气全部逸出，羰基就被还原成亚甲基。后来又发现，用叔丁醇钾作碱，还原不仅可在常压下进行，还可在室温下完成。,当分子中同时存在对酸和碱敏感的基团时，可将醛、酮转变为,1,3-,二噻烷后进行氢解还原，该方法称为,Mozingo,反应。,除上述方法外，还可将羰基转变为对甲苯磺酰腙后，用,LiAlH,4,或,NaBH,4,还原为亚甲基。,94,2.,还原为醇,羰基化合物能用多种方法还原成醇。利用碱金属的乙醇或丙醇溶液为还原剂的溶解金属还原法在合成中曾一度占过很重要的地位。,反应机理涉及金属电子向羰基的转移，可分为两步，上述反应中，当形成的单电子中间体相互偶联的速度大于通电子结合成醇钠的速度时，酮被还原为邻二醇，该反应称为频哪醇偶联,(pinacol coupling),。,95,将羰基还原为醇最常用的方法是利用负氢离子还原剂。常用的是LiAlH4,、,NaBH4,及其取代衍生物，它们可由碱金属氢化物与氢化铝或硼烷复合而成。反应包括负氢离子从金属原子向羰基的转移,负氢离子还原剂在羰基与碳碳双键共存时，可选择性地还原羰基，双键不受影响。,96,氢化铝锂的活性很高，醚、酮、羧酸、酯，甚至酰胺都可被还原，而活性低的,NaBH,4,则只能选择性地还原羰基活性较高的醛、酮。负氢离子还原剂选择性的另一个重要方面是其立体选择性。例如环己酮，有位阻的负氢离子试剂主要得羟基在直立键上的产物。可能是由于位阻大的试剂从位阻小的侧面进攻较为有利的缘故。所谓“空间靠近 控制”,(steric approach control),就是指该情况。下列第