利奈唑胺的临床药学(王汝龙).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,利奈唑胺的临床药学,北京友谊医院 王汝龙,1,（一）概述,2,临床药效学,不良反应（包括相互作用）,临床药动学,一、临床药学的主要内容,3,二、感染化疗的三个研究对象,在感染性疾病的治疗中，合理应用抗菌药是个复杂的问题。它涉及到被感染的机体、抗菌药和病原体三者间的相互关系。因此需要临床医学、临床药学和微生物学等多学科合作。,4,被感染的机体,机体防御机能,被,感染的疾病,体内过程,(,药物动力学,),不良反应,病原体,抗菌药,抗菌,治疗作用,(,药效学,),耐,药性,全面覆盖革兰氏阳性球菌,利奈唑胺无交叉,5,MRSA,VRE,MDRSP,6,利奈唑胺,革兰氏阳性球菌,7,（二）利奈唑胺的临床药效学,8,一、恶唑烷酮类抗菌药,（,oxazolidinone,）,全新的化学结构,恶唑烷酮类合成抗菌药是继磺胺和喹诺酮之后，第一个上市的结构全新的合成抗菌药，以其独特的作用机理，良好的抗菌活性，其抗菌谱全覆盖了革兰氏阳性球菌，被认为是解决革兰阳性菌多药耐药的新方向和新希望。,9,二、利奈唑胺的化学结构,恶唑烷酮,5-,次甲,基乙酰胺,3-,氟苯,-4-,吗啉,10,目前上市的恶唑烷酮类药其基本结构是恶唑环并在,5,位上具有,5-,次甲基乙酰胺侧链，,3,位上具有,3-,氟苯基侧链。,11,12叶酸代谢,甲,氧苄氨嘧啶,磺胺药物,细胞壁,50s,核糖体抑制剂,大环内酯类,林可霉素,链阳性菌素类,恶唑烷酮类,THFA,DHFA,细胞壁合成,糖肽类,B-,内酰胺类,磷霉素类,喹诺酮类,DNA,拓扑,异构酶,/,促旋酶,对氨基苯甲酸,30s,核糖体抑制剂,四环,族类,(,包括替加环素,),氨基糖苷类,DNA,Ribosomes,核糖体,细胞膜,Neu,.,Science,1992;257:1064.,三、抗菌药的作用机制,与敏感细菌,50S,核糖体亚单位结合，阻碍细菌的蛋白质合成,13,大环内酯类阻止肽基,tRNA,从受点（,A,位）向供点（,P,位）转运，从而阻止转肽和,mRNA,位移四、大环内酯类的作用机理,14,五、正常细菌细胞蛋白质合成过程,甲酰,甲硫氨酰,tRNA,tRNA,（转运,RNA,）是氨基酸的转运工具，具有高度的特异性，每一种特异的,tRNA,只能转运一种特异的氨基酸。如参与转运起始氨基酸的特异的,tRNA,，只能转运甲酰甲硫氨酸，其代表符号为,fMet,-,tRNA,。,30S,50S,信使,RNA,15,六、利奈唑胺具有全新的作用机理,tRNA,（转运,RNA,）是氨基酸的转运工具，具有高度的特异性，每一种特异的,tRNA,只能转运一种特异的氨基酸。如参与转运起始氨基酸的特异的,tRNA,，只能转运甲酰甲硫氨酸，其代表符号为,fMet,-,tRNA16,利奈唑胺抑制蛋白质合成，与,50S,亚基的,23S,亚基结合而,阻止,70S,核糖体复合物的形成,而妨碍蛋白质合成的,起始阶段,。因为它早期的作用是其独特的结合位置为蛋白质合成的核糖体,装配阶段,，与其他类别的药物没有交叉耐药性。,17,18,利奈唑胺的作用机理,肽类产物,起始因子,mRNA,30S&,mRNA,fMet-tRNA,70S,起始复合物,延长因子,50S,30S,夫西地酸,林可酰胺类,大环内酯类,四环素,氯霉素,氨基糖苷类,普那霉素,噁唑烷酮类,终止,延伸循环,19,（三）利奈唑胺的临床药动学,一、吸收：,口服给药后，利奈唑胺吸收快速而完全。给药后约,1,2,小时达到血浆峰浓度，绝对生物利用度约为,100,。所以，利奈唑胺口服或静脉给药无需调整剂量。,利奈唑胺的给药无须考虑进食的时间。当利奈唑胺与高脂食物同时服用时,达峰时间从,1.5,小时延迟至,2.2,小时，峰浓度下降约为,17,。然而总的吸收量,如,AUC0,的值在二种情况下是相似的。,20,100,口服生物利用度,用药后时间,(,小时,),口服,375mg(,空腹,),静脉滴注,375mg,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,利奈唑胺血浆浓度,(mg/L),*健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。,21,二、分布：,动物与人的药代动力学研究均证明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的组织。利奈唑胺的血浆蛋白结合率约为,31,且有浓度依赖性。健康志愿者在稳态时，利奈唑胺的分布容积平均为,40,50L,。,在研究利奈唑胺多次给药的,I,期临床研究中，对有限例数的健康受试者的多种体液中的利奈唑胺浓度进行了测定。利奈唑胺在唾液与血浆中的比率为,1.2,比,1,；在汗液与血浆中的比率为,0.55,比,1,。,22,1,、强大的体液和组织穿透性,组织,/,体液,利奈唑胺给药剂量,药物浓度,(mg/L),血浆,/,血清,组织,/,体液,穿透率,(%),上皮细胞衬液,1,600 mg q12h PO(6,剂,)13.4,25.1,200,炎性水泡液,2,600 mg q12h PO(5,剂,),18.3,16.4,104,骨,3,600 mg q12h IV(2,剂,),15.8,8.6,60,肌肉,3,600 mg q12h IV(2,剂,),15.8,13.4,94,脑脊液,4,10 mg/kg(,600 mg)IV(4-5,剂,),10.3,7.5,71,腹膜透析液,5,600 mg PO(1,剂,),11.2,6.9,61,*健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。,23,2,、利奈唑胺在肺组织中达稳态时肺上皮液,/,血清浓度研究结果,肺上皮液浓度,血清浓度,给药后时间小时,),平均浓度,(,ug/mL,),24,三、代谢,1,、利奈唑胺的主要代谢为吗啉环的氧化，它可产生二个失活的开环羧酸代谢产物，氨基乙氧基乙酸代谢物（,A,）和羟乙基氨基乙酸代谢物（,B,）。,2,、试验证明利奈唑胺不能通过人细胞色素酶,P450,代谢，也不能抑制在人类临床上有重要意义的细胞色素同工酶（,1A2,，,2C9,；,2C19,，,2D6,，,2E1,和,3A4,）的活性。,25,相代谢,26,II,相酶,N-,乙酰转移酶,葡糖醛酸转移酶,谷胱甘肽,S,转移酶,磺基转移酶,其他,硫嘌呤甲基转移酶,27,四、排泄：,1,、以利奈唑胺原形药物的形式经肾脏消除约,30,。,2,、体内代谢约占利奈唑胺总清除率的,65,。,（,1,）代谢产物,B,约,40,，以及代谢产物,A,约,10,随尿排泄。,（,2,）代谢产物,B,约,6,，代谢产物,A,约,3,分别出现在粪中。,28,肾功能不全,1,、在各种程度的肾功能不全患者的体内，原形药物利奈唑胺的经肾排泄不发生改变。,因此无须对肾功能不全的患者调整剂量。,2,、由于缺乏对二种主要代谢产物在体内蓄积的临床意义的认识，对肾功能不全患者使用利奈唑胺应权衡用药与其代谢物蓄积潜在危险间的利弊。,29,3,、利奈唑胺及其二种代谢产物都可通过透析清除。没有有关腹膜透析影响利奈唑胺药动力学特性的资料。,4,、利奈唑胺给药后,3,小时开始透析，在大约,3,小时的透析期内约,30,的剂量可清除。因此，利奈唑胺应在血透结束后给药。,30,（四）利奈唑胺的给药方案,31,抗菌药的药效动力学分,类,药效动力学分类,(,主要药效学参数,),代表性类别,代表性品种,浓度依赖性,（,C,max,/MIC,AUC24/MIC),氨基糖苷类,喹诺酮类,硝基咪唑类,奈替米星,环丙沙星,甲硝唑,（下接后,页）,32,抗菌药的药效动力学分类,（续前表）,药效动力学分类,(,主要药效学参数,),代表性类别,代表性品种,时间依赖性,（,T,MIC,）,内酰胺类,大环内酯类,林可酰胺类,磺胺,/,甲氧苄啶,恶唑烷酮,青霉素、头孢菌素等,红霉素,克林霉素,SMZ/TMP,利奈唑胺,时间依赖性,（,AUC,24,/MIC,）,酮内酯类类,链阳菌素类,糖肽类,四环素类,阿奇霉素,泰利霉素,奎奴普丁,/,达福普丁,万古霉素,多西环素,33,1,、浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是：,C,max,/MIC8,10,，或,AUC/MIC 100125,时可或良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。,2,、时间依赖型抗菌药主要参数指标是：,T,MIC,4050,，,即血药浓度达到或超过,MIC,的时间达到两次给药间期的,40,50,，细菌清除率可达,85,以上。,34,抗菌药浓度,大于,MIC,的时间,MIC,时间,T,MIC,是,血药浓度维持在,MIC,以上的时间,利奈唑胺属于时间依赖性,35,体外抗菌谱,*,病原菌,MIC,90,(,g/mL),MIC,范围,(,g/mL,),敏感率,(%),金黄色葡萄球菌,2,0.12-4,100.0,凝固酶阴性葡萄球菌,1,0.25-2,100.0,肠球菌,2,0.5-,2,100.0,肺炎链球菌,1,0.12-2,100.0,-,溶血性链球菌,1,0.25-2,100.0,草绿色链球菌,1,0.12-2,100.0,*,体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系,MIC,:,最低抑菌浓度,36,口服利奈唑胺的,T,MIC,给药后时间,(,小时,),利奈唑胺口服,600mg q12h,金黄色葡萄球菌,MIC,90,肺炎链球菌,MIC,90,平均浓度,(,ug/mL,),口服利奈唑胺,600mg,的药物浓度曲线,37,（五）适应证和用法,一、耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症。,二、院内获得性肺炎，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）引起的或由肺炎链球菌（包括多药耐药的菌株,MDRSP,）引起的。,三、如果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌，临床上必须联合用药。,38,四、复杂性的皮肤和皮肤结构感染，包括不并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）、化脓链球菌或无乳链球菌引起。未进行利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。如果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌，临床上必须进行联合用药。,39,五、非复杂性的皮肤和皮肤结构感染，由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）或化脓链球菌引起。,六、社区获得性肺炎包括合并有的菌血症，由肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株,MDRSP,），或由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）所致。,40,0,2,4,6,8,10,腹泻,头痛,恶心,呕吐,失眠,便秘,皮疹,头晕,发热,发生率,(%),利奈唑胺,所有对照药,对照药包括头孢泊肟酯,200mg,po,q12h,、头孢曲松,iv 1g q12h,、,克拉霉素,250mg,po,q12h,、双氯西林,500mg,po,q6h,、苯唑西林,2g iv q6h,和万古霉素,1g iv q12h,（六）安全性和不良反应,良好的耐受性,II,期和,III,期临床试验中发生率,2%,的不良事件，并与对照药,*,比较,41,最常见的治疗相关性不良反应包括：,腹泻,恶心,头痛,单胺氧化酶抑制剂,可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂,当患者给予利奈唑胺和,100mg,的酪胺时，未见明显加压反应,建议使用利奈唑胺的患者应避免食用酪胺含量高的食物或饮料,良好的安全性,42,（七）警告,1,、在使用利奈唑胺的患者中有报道出现骨髓抑制的报道（包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少症）。在这些已知结果的病例中，停用利奈唑胺后受影响的血象指标可以上升并回复到治疗前的水平。,2对使用利奈唑胺的患者应每周进行全血细胞计数的检查，尤其是那些用药超过两周，或以前有过骨髓抑制病史的，和合并使用也能诱导发生骨髓抑制的其他药物的，或患慢性感染以前或正在接受其他抗生素治疗的患者。对骨髓抑制进展或严重抑制的患者应考虑停用利奈唑胺治疗。,一、骨髓抑制,43,二、伪膜性结肠炎,1,、,几乎所有抗菌药物包括,利奈唑胺,，均可引起伪膜性结肠炎；严重程度可为轻度至威胁生命的。因此对于使用任何抗菌药物后出现腹泻的病人，诊断时考虑到伪膜性结肠炎是十分重要的。,44,2,、使用抗菌药物治疗后可引起结肠正常菌群的改变，并可能引起梭状芽胞杆菌的过度生长。研究表明由难辨梭菌产生的毒素是导致“抗生素相关性结肠炎”的主要原因。,3,、当明确诊断为“伪膜性结肠炎”时，应采取适当的治疗措施。轻度的伪膜性结肠炎通常停药即可痊愈。中度至重度患者，应考虑给予补液，补充电解质和蛋白质，并以临床上对难辨梭菌有效的抗菌药物治疗。,45,（八）注意事项,一、一般情况,使用,利奈唑胺,过程中，有乳酸性酸中毒的报道。在报道的病例中，病人反复出现恶心和呕吐。患者在接受,利奈唑胺,时，发生反复恶心或呕吐、有原因不明的酸中毒或低碳酸血症，需要马上接受医学评价。,46,二、在利奈唑胺治疗的患者中，有周围神经和视神经发生病变的报道，基本上那些患者治疗的时间超过推荐的,28,天最长疗程。在视神经病变进展至视力丧失的病例中，患者治疗时间超过了最长的推荐疗程。在利奈唑胺治疗小于,28,天的患者中，有出现视力模糊的报道。,47,三、如患者出现视力损害的症状时，如：视敏度改变、色觉改变、视力模糊或视野缺损，应及时进行眼科检查。在所有长期（大于等于,3,个月）使用利奈唑胺的患者和报告有新的视觉症状的患者不论其接受利奈唑胺治疗时间的长短，应当进行视觉功能监测。如周围神经和视神经病变发生，应针对潜在的危险，对利奈唑胺的继续使用进行评价。,48,四、在对照临床研究中，对于使用利奈唑胺制剂超过,28,天的安全性和有效性没有进行评价。,49,（九）药物相互作用,利奈唑胺不经细胞色素,P450,酶代谢，其药物相互作用与,CYP450,各种同工酶无关。利奈唑胺是一种可逆的、非选择性的单胺氧化酶抑制剂。其药物相互作用主要是与抑制单胺氧化酶相关。,50,一、单胺氧化酶,MAO,位于神经末梢、肝脏、小肠粘膜及其他器官的线粒体膜上，,MAO,调节中枢神经系统及外周组织中的去甲肾上腺素及,5HT,的代谢降解肝脏中的,MAO,起着重要的防御作用，如使循环中的单胺类似物失活，或者使酪氨等由消化道吸收而进入门脉的物质失活。,51,去甲肾上腺素的合成及代谢,酪氨酸,多巴胺,去甲肾上腺素,3-,甲氧,-4,羟基扁桃酸（,VMA,）,MAO,单胺氧化酶,MAOI,单胺氧化酶抑制剂,52,二、单胺氧化酶抑制剂,1,、单胺氧化酶抑制剂分为不可逆的（停药后两周的时间重新产生新的,MAO,）和可逆的。,2,、利奈唑胺为一可逆的、非选择性的单胺氧化酶抑制剂。所以，利奈唑胺与肾上腺素能和,5-,羟色胺能药物有潜在的相互作用。,53,三、与肾上腺素能药物相互作用,1,、有些患者接受利奈唑胺可能使非直接作用的肾上腺素能药物、血管加压药或多巴胺类药物的加压作用可逆地增加。如：肾上腺素能药物：利奈唑胺可逆性地增加伪麻黄碱、苯丙胺的加压作用，分别约为,32,和,38mmHg,，对心率无影响。,2,、应用肾上腺素能药物，如多巴胺或麻黄碱的起始剂量应减小，并逐步调整至可起理想药效的水平。,54,55,四、与,5-,羟色胺能类药物的相互作用,1,、在,-,期临床研究中，利奈唑胺与,5-,羟色胺类药物合用与,5-,羟色胺综合征无关。,2,、利奈唑胺关于,5-,羟色胺综合征的自发性报告，被认为是合用,5-,羟色胺类药物有关，包括抗抑郁药，如：已有报道的选择性,5-,羟色胺再摄取抑制剂（,SSRIs,）。,3,、接受利奈唑胺治疗的患者如同时给予,5-,羟色胺类药物应当严密监测,5-,羟色胺综合征的症状和体征（如：认知功能障碍、高热、反射亢进和共济失调）。如果出现任何症状或体征，医生应当考虑停用两药或者其中的一种药物（利奈唑胺或合用的,5-,羟色胺类药物）。,56,重摄取,三环类,氯丙咪嗪,麦普替林,57,五、与,阿片类药物的相互作用,1,、文献报道，,已经使用,MAO,抑制剂的病人再用哌替啶有可能引起严重的反应。最显著的是兴奋性作用，包括谵妄、体温过高、头痛、高或低血压、僵直、惊厥、昏迷和死亡。这一反应可能由于哌替啶阻断了,5-,羟色胺的神经元性重摄取，并导致了,5-,羟色胺能活动过度。因此，哌替啶及其同类物不能用于已使用,MAO,抑制剂的病人。,58,2,、右美沙芬也抑制,5-,羟色胺的神经元性重摄取，因此也应避免在这些病人中使用。曲马多抑制去甲肾上腺素和,5-,羟色胺的摄取，因此也不能与,MAO,抑制剂同时应用。与其他目前正在使用的阿片类间相似的相互作用没有被观察到。,59,3,、利奈唑胺与阿片类药物：,对健康志愿者进行的相互作用研究表明，右美沙芬（,20mg,，,Q4h,，两次），未观察到,5HT,综合征（意识模糊、极度兴奋、不安、震颤、潮红、发汗及体温升高）。,60,