内分泌系统药物.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,内分泌系统药物,endocrine system agents,Introduction,内分泌系统是人体内神经系统以外的另一个重要的机能调节系统。人体内分泌系统包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、胸腺、肾上腺、松果体等内分泌腺，还包括一些分散在其它器官组织中的散在的内分泌细胞团块，如消化道粘膜中分散存在的内分泌细胞（胰岛是属于内分泌腺还是分散的内分泌组织，看法尚不完全统一）。内分泌系统与神经系统密切配合，共同调节机体的新陈代谢、生长发育和对环境的适应。神经系统靠神经传导，其特点是快速、灵敏；内分泌系统靠激素通过体液调节方式起作用，其特点是作用广泛、持久。因此，有人曾把神经系统比做人体的有线通讯网络，而把内分泌系统比做人体的无线通讯系统。,Introduction,由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质,天然激素是人体内源性活性物质,体内含量很小,分泌过程由神经,内分泌双重调节,作用于特定的器官或组织,起到特定的生理活性作用,激素药物用于因内分泌失调引起的疾病,如胰岛素、性激素、肾上腺皮质激素等,第一节 性激素类,性激素又称,甾体激素,，是一类四环脂烃化合物，具有环戊烷多氢菲母核,按其药理作用,性激素,肾上腺皮质激素,从化学角度,雌甾烷类,雄甾烷类,孕甾烷类,甾体激素基本结构,环戊烷并多氢菲环的四环结构，,C5,、,8,、,9,、,10,、,13,、,14,为手性,C,原子,取代基在平面下方为,，用虚线表示，在上方为,，用实线表示，,本节中介绍的,甾体激素,药物都是,反,-,反,-,反式,构型的化合物,孕 激 素,雌性激素,雄性激素,雌二醇,睾酮,黄体酮,一、,雌激素,及,抗雌激素,雌激素受体（,Estrogen Receptor,，,ER,）是最早发现的甾体激素受体，对它的研究十分透彻。雌激素进入靶细胞与受体结合的模式有几种，而这里介绍的一种模式是,Estradiol,进入靶细胞后，与胞浆中的,4s,型,ER,结合，成为,E-4s,型,ER,复合物，在适当条件下（如一定温度下）,E-4s,型,ER,蛋白复合物改型为,E-5s-ER,复合物，此复合物对核的亲和力增加，进入核后与,DNA,上特定的核苷酸序列相互作用，诱导,mRNA,的合成，,mRNA,再进一步诱导特异蛋白的合成，这种特异蛋白产生各种各样的生理活性,雌激素进入靶细胞与受体结合的模式,（一）、,雌二醇,estradiol,雌甾,-1,3,5,（,10,）,-,三烯,-3,17-,二醇,结构特点：,C19-,去甲基，,A,环为芳香环，,C3-OH,，,C17-OH,结构特征,Estradiol,是以雌烷为母环的化合物，,A,环以芳香环为其结构特征，因而甾体,C-10,上无甲基取代，,C-3,的酚羟基具有弱酸性与,C-17,的,b,羟基保持同平面及,0.855nm,的距离。,Estradiol,成酯或成醚后活性减弱，在体内经代谢重新成为羟基后再起作用,结构修饰,炔雌醇,炔雌醚,炔化和醚化（可以口服）,戊酸雌二醇,酯化,(,成为前药，长效）,（二）、,炔雌醇,ethinyl estradiol,3-,羟基,-19-,去甲,-17,-,孕甾,-1,，,3,，,5,（,10,）,-,三烯,-20-,炔,-17-,醇,理化性质,及,应用,ethinyl estradiol,含有,Ar-OH,RCC+AgNO3,RCC-Ag,本品位第一个口服甾体雌激素，活性是雌二醇,7-8,倍，己烯雌酚的,20,倍。与孕激素合用，抑制排卵，可避孕。,临床上用于治疗月经紊乱，功能性子宫出血，绝经期综合症等。,长期使用不良反应较多，增加并发性乳腺癌和子宫内膜癌的危险。,（三）、,己烯雌酚,diethylstilbestrol,结构特点,：二苯乙烯类，反式分子大小、电性等立体结构与雌二醇相似，可与受体结合，而顺式或己烷雌酚活性,小,（,E,）,-4,，,4-,（,1,，,2,二乙基,-1,，,2-,亚乙烯基）双苯酚,临床应用,diethylstilbestrol,的两个酚羟基是活性官能基，用于制备各种衍生物。目前作为商品的最常用的衍生物是,己烯雌酚丙酸酯,（,Diethylstilbestrol Dipropionate,）及,己烯雌酚磷酸酯,（,Diethylstilbestrol Diphosphorte,）和它的钠盐。前者作为,长效油剂,使用。后者主要用于,前列腺癌，,考虑到癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的,Diethylstilbestrol,，提高药物的选择性。钠盐可制成静脉注射剂。,（四）、,枸橼酸他莫昔芬,tamoxifen Citrate,（,Z,）,-,N,N,-,二甲基,-2-4-(1,2-,二苯基,-1-,丁烯基,),苯氧基,-,乙胺枸橼酸盐,结构特征,Tamoxifen,为三苯乙烯类化合物，以己烯雌酚类雌激素为先导物发展出来的抗雌激素药物。分子中具有,二苯乙烯,的基本结构，其中双键一端碳上增加,二甲氨基乙氧苯基,，此取代基是很多药物中的结构基元。按几何异构化学命名原则，由于,C-1,上取代苯基立体排列序数大于苯，而在,C-2,中苯基的序数又大于乙基，故药用品为顺式几何异构体，反式异构体的活性小于顺式,tamoxifen,代谢物,E,代谢物,Y,4-,羟基他莫昔芬,N-,去甲基他莫昔芬,临床应用,Tamoxifen,选择性对乳腺中雌激素受体有亲和力，对雌激素受体依赖性的乳腺癌的治疗效果明显，治疗各期乳腺癌的首选药。,构效关系,二、雄性激素,和,蛋白同化激素,雄性激素促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制,抑制子宫内膜生长及卵巢,垂体功能。具有蛋白同化作用，促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白质代谢,从而使肌肉增长,体重增加,（一）,、雄性激素,作为雄性激素替补治疗药物的天然,Testosterone,，进行结构修饰的目的主要为了使用方便和达到长效。如,Testosterone,除丙酸酯之外，尚有戊酸酯和十一烯酸酯作为长效药物，可每周或每月使用一次。,Testosterone,的,17,-,甲基衍生物口服吸收快，生物利用度好，又不易在肝内被破坏，口服用药。甲睾酮（,Methyltestosterone,）现已作为常用的口服雄激素的主要药物。对肝的毒性是其主要的副作用,（二）、,蛋白同化激素,雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。对雄性激素的化学结构修饰的结果导致得到一些雄性活性很微，而蛋白同化活性增强的新化合物。它们常被称作蛋白同化激素，对雄性激素的化学结构修饰的主要目的就是为了获得蛋白同化激素。,雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用,如,19,去甲基,A,环取代,A,环骈环等修饰,未能得到无雄性活性的药物,苯丙酸诺龙,nandrolone phenylpropionate,17-,羟基雌甾,-4-,烯,-3-,酮,-3-,苯丙酸酯,三、,孕激素,及,抗孕激素,天然孕激素,Progesterone,及,17-,Hydroxy,Progesterone,孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中，减少副作用（乳腺癌和子宫内膜癌）。,炔诺酮,norethisteron,e,米非司酮,mifepristone,1982,年法国,Roussel-Uclaf,公司推出米非司酮（,mifepristone,）作为抗早孕药物,促进了抗孕激素及抗皮质激素药的的发展,甾体药物研究历史上的一个里程碑,mifepristone,临床应用,独特的药代动力学性质,有较长的消除半衰期平均为,18hr,血药峰值与剂量无明显关系,Mifepristone,研制成功使药物替代手术终止妊娠成为现实。,妊娠早期使用可诱发流产（,49,天）,抗早孕时与前列腺素类药合用,如口服,200mg,后再口服,mg,对早孕妇女可获得,90%95%,的完全流产率,服用本品一周内，避免服用阿司匹林和其他非甾体抗炎药,summary,雌激素及抗雌激素,雌二醇,、,炔雌醇,、,己烯雌酚,、,他莫昔芬,雄激素和蛋白同化激素,苯丙酸诺龙,孕激素及抗孕激素,炔诺酮,和,米非司酮,第二节 肾上腺皮质激素,自学,