深部真菌感染.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,深部真菌感染与治疗,1,深部真菌感染,引起深部真菌感染的,病原学,发病和诱发因素,深部真菌感染的临床表现,深部真菌感染的诊断,各类抗真菌药物简述,深部真菌感染的抗菌药物选用,2,深部真菌病,各脏器、皮下组织、皮肤（除表皮外）、粘膜由真菌引起的感染深部真菌病,表皮、毛发、甲床（角质层）真菌所致感染浅部真菌病,3,病原菌,致病性真菌组织孢浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等,条件致病性真菌念珠菌、隐球菌、曲霉、毛霉属、放线菌、奴卡菌等，毒力低，正常人不感染，免疫功能低下时发病,4,发病机理,致病性真菌,广泛存在于土壤、腐烂植物、水果等食品,带有真菌孢子灰尘,空气,呼吸道进入人体,原发肺部感染,无症状的,隐性感染,抵抗力低下者或吸入孢子量多者,有症状的,肺部感染,淋巴、血行播散,败血症、心内膜炎、尿感、,CNS,感染及皮肤软组织感染,少数直接经皮肤粘膜进入人体,皮肤真菌感染（破损、叮咬）,5,条件致病性真菌：,广泛存在于外界土壤、植物、水、空气中以及人体的各部位（咽、肠道、泌尿生殖道、皮肤等,下列情况诱发感染,爱滋病；中性粒细胞缺乏或减少症；器官移植、骨髓移植；恶性肿瘤、糖尿病、尿毒症、慢性消耗疾病、,烧伤；广谱抗菌药物应用；细胞毒类药物免疫抑制剂应用；留置导管、导尿管、脑室引流管、心血管手,术。,6,各部位真菌感染的常见病原菌,感染部位,常见感染真菌,肺部,念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、组织胞浆,菌、,球孢子菌,中枢神经系统,隐球菌、念珠菌属、曲霉属,皮 肤 着色霉菌、孢子丝菌、足分支菌,消 化系 统 念珠菌属,泌尿生殖系统 念珠菌属、曲霉属,心 血 管 系 统 念珠菌属、曲霉属,眼、耳、鼻念珠菌属、曲菌属、毛霉属,7,临床表现,可波及各脏器（足分支菌常较局限），呼吸系受累最多,.,呼吸系：急性肺部炎症、慢性肺部炎症（结节,状），（后者需与结核、肿瘤鉴别），肺脓肿（放,线菌、奴卡菌）,CNS,：,脑膜炎、脑脓肿,消化系：口腔（鹅口疮）、肠炎、肛周炎 泌尿生殖系：肾盂肾炎、膀胱炎、阴道炎心血管系：心内膜炎（术后、吸毒等）皮肤：入侵部位感染较局限（着色真菌、孢子丝,菌、足分支菌等）骨骼和关节：骨髓炎（孢子丝菌的皮肤外型、放线,菌）；播散型芽生菌病、球孢子菌病、隐球菌、曲,霉属均可累及骨骼致骨髓炎,8,诊断,诱发因素,病原学检查,涂片检查，可行痰、尿、粪、脑脊液、脓液和血标本的直接涂片检查，怀疑隐球菌感染时，需墨汁涂片镜检，早期阳性率可达,85%,；,培养：可取各种体液标本及骨髓等组织进行培养，但除念珠菌属以外，各种真菌的阳性率均较低,组织病理学检查：淋巴结、皮肤、粘膜、肝脏、肺等内脏组织的穿刺、活检均有助于明确诊断。,9,深部真菌感染：确诊病例,深部真菌病的临床表现，并且组织病理学检查真菌阳性，或,/,和,自胸腔、腹腔、关节腔等无菌体腔体液（如血液、胸水、腹水、脑脊液等）中分离获真菌，或,经纤维支气管镜防污染毛刷取得的标本真菌培养阳性,10,深部真菌感染：拟诊病例,具有基础疾病及深部真菌病的临床表现，并且,经纤维支气管镜毛刷取得的标本或经支气管肺泡灌洗取得的标本,1,次真菌培养阳性，或,痰液、尿液、粪便等标本的真菌培养和镜检至少,2,次阳性且为同一菌种，或,/,和,特异性真菌血清学检测阳性,11,深部真菌感染：疑似病例,宿主因素标准,1,项,+,微生物标准,1,项,+,临床主要标准,1,项,(,或次要,2,项,),具有基础疾病及深部真菌病的临床表现，并且,痰液、尿液、粪便等标本的真菌培养和镜检,1,次阳性,12,深部真菌感染实验室诊断,培养方法,非培养方法,血清学试验,代谢物检测,分子生物学检测,13,血清学试验：抗体检测,特异性抗体检测有助于诊断深部真菌感染,抗体检测,极少用于诊断侵袭性念珠菌病,、侵袭性曲霉病或隐球菌病,原因为敏感性低、特异性差，在寄殖者可检测出抗体，而严重免疫缺陷者很少产生抗体,特异性抗体检测可用于,诊断地方性,真菌病,，例如芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病,(,阳性率为,70%-90%),、副球孢子菌病和青霉病,14,血清学试验：抗原检测,临床应用,隐球菌荚膜多糖抗原试验，,CSF,阳性率可达,92组织胞浆菌病的尿抗原阳性率为,60%-90%,；,曲霉半乳甘露聚糖抗原检测，在欧洲还应用,放免法检测,HPA,为参考实验室诊断组织胞浆菌病和监测治疗反应的方法,检测体液中的巴西副球孢子菌循环抗原与抗体检测相比，用于副球孢子菌病的诊断和随访更具优势,15,其他辅助检查方法,分子生物学检查,据报道核酸探针技术和,PCR,方法尚可用于深部真菌病诊断，但目前尚无广泛用于临床，故其特异性及敏感性有待于进一步证实。,气象色谱法,此方法可适宜于念珠菌病的诊断，因操作不便目前临床上很少采用。,16,HRCT Scans,Halo sign,Air crescent sign,Kuhlman 1987 Chest 92:95-99;,Caillot,2001 J,Clin,Oncol,19:253-9,17,深部真菌的治疗原则,根据感染部位、病原菌种类选择,疗程需较长，一般为周或更长,严重感染的治疗宜联合用药，两性,+5FC,治疗条件致病菌感染，抗真菌同时，治疗原发病,深部真菌感染形成感染灶（脓肿、结节、心瓣膜赘生物），根据病情需外科手术治疗,18,抗真菌药物,两性霉素,B,（,amphotericin,B),酮康唑,(,ketoconazole,),制霉菌素,(,nystatin,),咪康唑,(,miconazole,),曲古霉素,(,trichomycin,),克霉唑,(,clotrimazole,),氟胞嘧啶,(,fluorocytosine,),益康唑,(,econazole,),灰黄霉素,(,griseofulrin,),伊曲康唑,(,itraconazole,),咪唑类,(,imitazole,),氟康唑,(,fluconazole,),伏立康唑,（,Voriconazole,）,卡泊芬净,Caspofungin,19,抗真菌药物分类,多烯类：两性霉素,B,、,制霉菌素、曲古霉素,吡咯类：咪唑类：酮康唑、咪康唑、克霉唑、益康唑,三唑类：氟康唑、伊曲康唑、,伏立康唑,棘白菌素：卡泊芬净,氟胞嘧啶,其他：青霉素、磺胺类,20,抗真菌感染治疗,全身用：,两性,B,、,5FC,咪康唑（静）,酮康唑、氟康唑、伊曲康唑（口、静）,伏立,康唑、,卡泊芬净,青,G,（,放线菌）、磺胺（奴卡菌）,消化道：,制霉菌素、曲古霉素、克霉唑、咪康唑,（口）,局部用：,克霉唑、咪康唑、益康唑、制霉菌素,金褐霉素（眼曲菌病,0.1%,溶液，,1%,软膏）,21,两性霉素,B,广谱抗真菌：,MIC 0.2,1mg/L,隐球菌、芽生菌、念珠菌、球孢子菌、组织胞浆菌、毛霉属、根霉属、犁头霉属、曲霉,药代动力学特性,静滴,1mg/kg,血,0.5,3.5mg/L,1,次给药24,h,以上,T1/2kel24h,经肾排出25%日，周排出40%,分布至脏器依次为肝、脾、肺、肾、胰、心等,CSF,浓度低,血清，为其,2,22,两性霉素,B,适应证,真菌所致侵袭性真菌感染的治疗：,隐球菌病、北美芽生菌病、播散性,念珠菌病,球孢子菌病,组织胞浆菌病,由毛霉属、根霉属、犁头霉属、内孢霉属和蛙粪霉属等所致的毛霉病,由申克孢子丝菌引起的孢子丝菌病，曲霉所致的曲霉病、暗色真菌病等。,本药尚可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物,23,两性霉,素,B,不良反应,常见不良反应：,输液相关不良反应：静滴后寒战、高热、头痛,肾功能损害：尿中红细胞、白细胞、蛋白、管型、血尿素氮、肌酐增高,低钾血症,血液系统毒性：贫血、白细胞及血小板下降,局部反应：注射部位疼痛、血栓性静脉炎,少见不良反应：,消化道反应：恶心、呕吐、肝毒性,心血管系统反应：低血压、心律紊乱、心脏骤停,中枢神经系统：头痛、发热、尿潴留（鞘内注）,24,两性投药法,初试以,-,mg/,次或,.02-0.1mg/kg/,次，以后酌情 每加,mg(qd,或,qod,),直至每日总剂量,0.6-0.7mg/kg/,次，（,25mg/,日）维持应用，隔日，最高可至,mg/kg/,次，现少用。,总疗程剂量,1.5-3.0,g,疗程月，长者月，敏感真菌2030,mg/,次。,注意事项；,、静滴避光，每次滴注时间不,1mg/,次,隔日，总量,15mg,同用肾上腺皮质激素，,0.3mg/ml,缓慢。,气溶吸入：,成人,5,10mg/,次（,50,中,510mg),超声雾化吸入：,0.01,0.02%,（,50,中,5,10mg),眼、,皮肤：,0.2,0.3%,溶液,膀胱冲洗,:,5mg/,日,0.01,0.02%,浓度，,5mg,加入,1000ml,灭菌注射用水，,40ml/h,疗程,5-10,天,26,两性霉素,B,脂质体,特点,:,分布于网状内皮组织、肝、睥和肺组织中，减少肾组织浓度，,低血钾及肾毒性少见（常用的两性霉素,B,为去氧胆酸盐肾浓度高）,剂量高,/,天,3-5mg/kg,(0.6-0.7 6mg/kg),滴速相对快,品种：,目前在欧洲上市有三种剂型,1.,两性霉素脂质复合体（,mphotericin,Blipidcomplex,ABLC,),2,、,两性霉素胶质分散体（,Amphotericin,B,colloidd,dispersion,ABCD),3,、,两性霉素脂质体（,liposome,amphotericin,B,AMBL),27,两性霉素,B,含脂制剂适应证,主要适用于不能耐受两性霉素,B,去氧胆酸盐，或经两性霉,素,B,去氧胆酸盐治疗无效的患者。,两性霉,素,B,脂质体还可用于疑为真菌感染的粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗。,28,制霉菌素,口服不吸收，粪便中排出，局部刺激性小,不良反应：,恶心、呕吐、腹泻等,用法：,成人,50,万,/,次，每日,3-4,次，治疗预防用,口腔涂用：,制成甘油、混悬液（制霉菌素,100,万,+,甘油,10ml+,水至,60ml,）,皮肤念珠菌病：,软膏,10-20,万,/g,阴道念珠菌病：,阴道栓剂是,10,万,/,只，每日,1-2,次,x15,日,29,氟胞,嘧啶,抗,真菌谱狭窄：念珠菌、隐球菌有效,口服吸收给药量的,76-89%,，每日,150-200mg/kg(q6h)Css 35-70mg/l,T1/23-6h,尿排泄,80-90%,，,体内分布广，,CSF,为血浓度的,50-100%,胃肠道反应、血象改变、,ALT,一过性上升、过敏反应，大鼠致畸，孕妇除非有绝对指征，一般不用,每日100-150,mg/kg,，,口服分,4,次，静滴,2-3,次1%-250ml),肾,功能减退者减量,30,氟胞嘧啶适应证,敏感新生隐球菌、念珠菌属所致全身性感染的治疗。,本药单独应用时易引起真菌耐药，通常与两性霉素,B,联合应用。,注意事项,本药禁用于严重肾功能不全及对本药过敏的患者。,下列情况应慎用本药：骨髓抑制、血液系统疾病或同时接受骨髓抑制药物，肝、肾功能损害。,老年及肾功能减退患者应根据肾功能减退程度调整剂量，并尽可能进行血药浓度监测。,用药期间定期检查周围血象、尿常规及肝、肾功能。,31,酮康唑,广谱：皮肤癣菌、念珠菌、皮炎芽生、孢子丝菌,单次口服,200mg,、,400mg T1/2 6.5-9h,平均,Cmax,3.6,、,6.5mg/l,口服易吸收，胃酸减少时吸收减少,分布至炎症关节液、唾液、胆汁、脂肪、皮肤、血脑屏障穿透差，,CSF,浓度低,全身、其他部位入侵,外源：,-,直接接触、大手术、输液,38,地方性流行性真菌病,皮炎芽生菌：皮肤、骨骼、慢性化脓性肉芽肿,组织胞浆菌：肺部局限性可自愈，,播散性：肺、肝、脾、淋巴结,球孢子菌：肺、胞膜、骨骼、皮肤,治疗：两性霉素,B,、,或酮康唑、伊曲康唑,其他真菌感染,放线菌：红、四、林可、克林,奴卡菌；,SMZ+TMP,或庆大,39,