医学课件小气道病变和哮喘.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,Caramori G et al.Histopathology 2009;54:507509.,den Otter I et al Clin Exp Allergy 2010;40:14731481.,Dolhnikoff M,et al.J Allergy Clin Immunol 2009;123:10901097.,S.Balzar et al.Eur Respir J 2002;20:254259.,Ebina M,et al,.Am Rev Respir Dis 1993;148:720726Kuwano K et al.Am Rev Respir Dis 1993;148:12201225.,Contoli M et al.Curr Opin Pulm Med.2015 Jan;21(1):68-73.,大量研究证实：小气道炎症和气道重塑在哮喘中普遍存在,死于致命哮喘的患者尸检显示：和正常肺组织相比，小气道上皮,NF-KB,含量高,1,。和非抽烟的对照组相比，,高亲和力,IgE,受体,FceRI,在致命哮喘的大小气道均高度表达,2,。致命哮喘中，,细胞外基质,(ECM),重塑主要发生在小气道,外周，潜在影响气道实质缺失和功能,3,。经支气管活组织检查，小气道也存在炎症侵润,4NF-KB:,活化后调节促进炎症发生蛋白质的转录因子,经支气管活组织检查，小气道也存在气道重塑,4,。,气道重塑的特征，比如动脉外膜、粘膜下层和平滑肌层、网状基底膜的厚度增加在难治性哮喘患者或死于哮喘的患者中也得到发现,5,6,。,炎症普遍存在于小气道,小气道普遍存在气道重塑,支气管树包含大气道（,LA,）和小气道（,SA,）,传导区：,呼吸道,16-17,级以上的支气管主要,是输送气体至小气道；,呼吸区：,呼吸道下的,6-7,级支气管进行气体交换,正常人的肺支气管树约由,22-23,级支气管分支所组成,LA:Large Airway,，大气道,SA,：,Small Airway,，小气道,直径小于,2mm,的小气道是肺气道的主要组成部分,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,直径,(mm),气道分级,Small airways,Large airways,Reference.Figure adapted from:Weibel ER.Morphometry of the Human Lung.,1963,.,在肺支气管树中，约,2/3,的气道由小气道所组成,小于,2mm,的小气道约占总肺容量的,98.9%,Reference.1.Virchow JC.Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101.,2.Figure adapted from:Weibel ER.Morphometry of the Human Lung.1963,10,4,10,3,10,2,10,横断面面积,(cm,2,),气道分级,0,2,4,6,8,10,12,14,16,20,23,18,Small airways,容量,:4500mL,Large airways,容量,:50mL,哮喘的发病机制,Reference.Am J Respir Crit Care Med Vol 161.pp 12181228,2000,上皮和外界环境 免疫和炎症反应,Reference:,Am J Respir Crit Care Med Vol 157.pp 19071912,1998,哮喘的气道炎症起始于上皮细胞功能紊乱,Reference:,Stephen T et al.Epithelium dysfunction in asthma.J Allergy Clin Immunol.2007;120(6):12331244,在外界环境触发因素的作用下，气道上皮细胞功能受损，是分子通道与炎症通路激活的前提；,完整的,上皮细胞,损伤,受损的,上皮细胞,修复,完整的,上皮细胞,哮喘小气道的上皮结构成分改变,表现杯状细胞数量增加,Reference:,Hansen JT,et al.Netters atlas of human physiology.92,LA,上皮细胞超微结构,SA,上皮细胞超微结构,哮喘患者小气道上皮结构发生明显的改变，其中杯状细胞数量大量增加；,哮喘小气道上皮层粘液成分改变,MUC5B,和,MUC5AC,增加,Reference:,Duncan F Rogers.Respir Care 2007;52(9):11761193.,MUC5AC,和,MUC5B,黏液素含量增加，,MUC2,黏液素较少，表现分泌的粘液更粘稠；,上皮受损导致纤毛细胞脱落，杯状细胞明显增生，粘膜下腺体肥厚，但黏液,/,浆液细胞比例无明显增加，并有血浆渗出,粘液成分改变使上皮细胞粘液层的化学免疫屏障功能的丧失,Reference:,Duncan F Rogers.Respir Care 2007;52(9):11761193.,粘液层,纤毛、,微绒毛层,上皮细胞层,呼吸道粘液分泌是气道第一道防御屏障的重要组成部分，在维持气道湿化、协助上皮细胞功能等方面起着重要作用。,气道上皮细胞间紧密连接功能紊乱，使上皮细胞物理屏障丧失,Reference:,Stephen T et al.Epithelium dysfunction in asthma.J Allergy Clin Immunol.2007;120(6):12331244正常气道上皮,哮喘气道上皮,水平成像 竖直成像,共聚焦显微镜下，气道上皮细胞功能结构紊乱，物理屏障功能丧失；,气道上皮细胞功能受损，导致炎症通路激活,Reference:,Stephen T et al.Epithelium dysfunction in asthma.J Allergy Clin Immunol.2007;120(6):12331244,气道上皮细胞功能受损，激活炎症通路，表现为气道炎症细胞浸润、气道高反应性；,多项研究证实：哮喘小气道炎症较大气道炎症更严重,嗜酸性粒细胞,(EG2)/mm,2,气道内径,(mm),200,100,0,2,2,Small,airways,Large,airways,n=16,*,*p0.05 vs.small airways,哮喘患者小气道的嗜酸性粒细胞增加，较大气道炎症细胞计数更高；,1.Contoli M et al.,Allergy,2010,;65:141-151.,2.Adapted from:Hamid Q,et al.,J Allergy Clin Immunol,1997,;100:44-51.,哮喘小气道提前关闭，表现,FEF25-75,和,RV,改变,Reference.1.Virchow JC.Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101.,2.Figure adapted fromWeibel ER.Morphometry of the Human Lung.1963,小气道提前关闭，使肺泡残余气体容积增加、小气道外周阻力上升、小气道上皮受压；,Normal,Air trapping,FVC,FVC,RV,RV,小气道压力增加诱导炎症介质,TGF-2,和,ET-1,的释放,Reference:,Tschumperlin DJ,et al.AJRCMB 2003,气道上皮受压,HB-EGF,TGF-2,ET-1,气道壁重塑,粘液分泌增加,上皮细胞,1200,300,200,100,0,800,400,0,*,24h,Endothelin-1,*,24h,TGF-2,ET1(pg/mL),TGF-2(pg/mL),B/L,Control,Compression,小气道上皮细胞受压激活,EGF/EGFR,自分泌通路,Reference:,Am J Respir Cell Mol Biol 32.373380,2005,The epidermal growth factor receptor(EGFR)is implicated in multiple processes in airway biology.,哮喘患者,EGF,通路的激活，与杯状细胞增生、上皮细胞修复及小气道重塑密切相关；,哮喘急性发作的,48,小时,-1,周，小气道,ASM,中,EGF,浓度显著增加,Reference:,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 304:L853L862,2013.,Control,Asthma,48,小时后,ASM,中,EGF,浓度,1,周时,ASM,中,EGF,浓度,气道上皮中杯状细胞,EGF,表达上调（箭头所示）,Reference:,Am J Respir Crit Care Med Vol 157.pp 19071912,1998,哮喘患者气道中，,EGF,表达情况较正常气道，明显增加（上皮细胞、杯状细胞、基膜、平滑肌细胞）；,A-control,，,B-asthma,EGFR,通路的激活，使小气道杯状细胞数量增加、高粘液分泌,Reference:,Bart N,.Nature Medicine.2012;684-693,哮喘患者的气道上皮细胞中杯状细胞的比例，随外界刺激伴上皮细胞受损、炎症因子激活、,EGFR,表达上调，促使柱状上皮细胞或克拉细胞向杯状细胞转化，表现小气道粘液高分泌。,EGFR,激活、,TH2,通路的激活、,炎症介质的释放,转化,柱状细胞,杯状细胞,粘液高分泌,粘液成分的改变,气道粘液高分泌影响肺功能,数据源于丹麦哥本哈根的一项研究，入选,30-79,岁女性,5354,名，男性,4081,名,慢性粘液高分泌与,FEV1,的下降和再入院风险密切相关,Reference:,Vestbo J,Vestbo J,et al.AJRCCM.1996,153:1530-535,致死性哮喘的肺,Reference.,Am J Respir Crit Care Med Vol 164.pp S28S38,2001,气道黏液高分泌与患者肺功能下降明显相关,N=9435,（,Male,4081,，,Female,5354,）,Copenhagen City Heart Study,与无粘液分泌组相比，粘液高分泌导致,FEV1,的显著下降,Reference:,Vestbo J,Vestbo J,et al.AJRCCM.1996,153:1530-535,气道黏液高分泌与患者预后不良密切相关,Reference:,Lange P,et al.Thorax 1990;45:579-585,伴有气道黏液高分泌和肺功能减弱患者的预后更差，死亡风险更高,中性粘蛋白,支气管,粘液腺,酸性粘蛋白,氨溴索,呼吸道黏液的,粘稠度降低,氨溴索调节气道浆液与黏液的分泌,促进排痰,裂解痰液中酸性粘多糖纤维；,选择性抑制气道上皮细胞对,Na,+,的吸收，使气道表面的水含量增加；,增加支气管粘膜分泌中性粘多糖，加强了对水分的结合，从而降低痰液粘稠度；,增加溶胶层的深度,恢复纤毛的活动空间及物理支持。,J Pharm Pharmacol.1991;43:841.,中国急救医学,.2001;21:59.,24,粘液高分泌治疗,氨溴索降低痰液的粘稠度,Respiration 1987;51(Suppl.1):37-41,25,1,3,5,7,10,天数,3,2,1,0,平均痰液粘稠度,(,评分,)*,氨溴索,安慰剂,*,评分由研究人员根据具体情况进行评分（,3=,非常粘稠；,2=,一般粘稠；,1=,流动性很好）,粘液高分泌治疗,目前临床检测小气道功能的方法,Reference.1.Virchow JC.Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101.,2.Figure adapted from:Weibel ER.Morphometry of the Human Lung.1963,小气道,功能临床检测方法,:,肺功能检测,(FEF,25-75,and RV),IOS,FeNO,eNO,HRCT,Nitrogen washout,呼出气体性质收集的原理图,Reference.J Appl Physiol 91:477487,2001.,NO,交换动力学的两室模型,Reference.J Appl Physiol 91:477487,2001.,示意图：包含浓度为,Calv,的,NO,的肺泡间隔以及传导气道,Reference.Am J Respir Crit Care Med Vol 161.pp 12181228,2000,1,例哮喘患者的光学相干断层扫描（,OCT,）图像,周围气道内的反应性增加是常见于哮喘患者的典型模式，不同水平的自发性的支气管收缩导致气体滞留已经被证实是将来哮喘发作的主要危险因素。,Reference.Am J Respir Crit Care Med Vol 161.pp 12181228,2000,与小气道病变可能相关的哮喘类型,夜间哮喘,1,2,重度哮喘,3,过敏性哮喘,4,5,轻度哮喘,6,7,运动后诱发哮喘,8,1.Kraft M,et al.,Am J Respir Crit Care Med,1996,;154:1505-10;2.Kraft M,et al.,Am J Respir Crit Care Med,2001,;163:1551-6;,3.,In t Veen JC,et al.,Am J Respir Crit Care Med,2000,;161:1902-1906;4.,DAmato G,et al.,Eur Respir J,2002,;20:763-776;,5.Zeidler MR,et al.,J Allergy Clin Immunol,2006,;118:1075-1081;6.Wagner EM,et al.,Am Rev Respir Dis,1990,;141:584-8;,7.Hyde DM,et al.,J Allergy Clin Immunol,2009,;124:S72-7;8.Kaminsky DA,et al.,Am J Respir Crit Care Med,1995,;152:1784-90.,哮喘患者夜间外周阻力增加提示小气道病变的存在,早晨,4,点检测的外周阻力,Adapted from:Kraft M,et al.,Am J Respir Crit Care Med,2001,;163:1551-6.,Peripheral resistance relative to controls,(cm H,2,O/mL/min),小气道功能异常是夜间哮喘症状加重的原因,*p0.05 between the groups,重度哮喘患者的闭合容积,/,肺活量的比值提示小气道病变,与稳定型哮喘相比，重度哮喘患者的,CV/VC,比值增加提示“小气道病变”，具有统计学差异；,%predicted,*,FEV,1,RV,CV/VC,稳定性哮喘,(n=15),难以控制的哮喘,(n=15),92.9%,89.0%,100.9%,113.1%,98.8%,159.5%,*p=0.024 vs.stable asthma,RV:residual volume:CV:closing volume;VC:vital capacity;FEV,1,:forced expiratory volume in one second,Adapted fromIn t Veen JC,et al.,Am J Respir Crit Care Med,2000,;161:1902-1906.,与健康小气道相比，即使是中度哮喘，其外周阻力显著增加,1.Adapted from:Wagner EM,et al.,Am Rev Respir Dis,1990,;141:584-8.,2.Hyde DM,et al.,J Allergy Clin Immunol,2009,;124:S72-7.,*p=0.013 vs.healthy subjects,Average peripheral resistance,(cm H,2,O/mL/min),Healthy subjects,Patients with mild asthma,*,0.009,0.069,干燥的、冷的空气显著增加轻度哮喘患者的外周阻力,外周阻力,(cm H,2,O/L/sec),健康人群,哮喘患者,Pre-challenge,Post-challenge,Pre-challenge,Post-challenge,*p0.01 vs.healthy subjects,NS:not significant,NS,0.05,0.07,0.09,0.19,*,1.Adapted from:Kaminsky DA,et al.,Am J Respir Crit Care Med,1995,;152:1784-90.,2.Anderson SD,et al.,Curr Opin Allergy Clin Immunol,2006,;6:37-42.,微小的气源性过敏原能够诱发小气道哮喘,微小的气源性过敏原能够诱发小气道哮喘,微小颗粒过敏原足以进入最末梢、最细的小气道；,进入最细的小气道，可引起小气道阻塞和气道高反应性；,Adapted from:In t Veen JC,et al.,Am J Respir Crit Care Med,2000,;161:1902-1906.,过敏原,来源,微粒直径,(m),亚花粉颗粒,宠物,啮齿动物,宠物,霉菌,蟑螂,尘螨亚花粉颗粒,破碎的杂草花粉,分泌物,分泌物,尿液,猫,/,狗的皮屑,N/A,分泌物,排泄物,0.54.5,15,115,215,510,535,535,哮喘的小气道病变,总结,小气道是哮喘干预的重要靶点；,小气道上皮细胞屏障功能的缺损，是哮喘炎症通路激活的起点；,EGFR,通路的活化及炎症介质的释放，是小气道粘液高分泌的机制；,氨溴索能有效治疗气道高粘液分泌；,临床可以通过检测,FEF,25-75,RV,，,IOS,，,FeNO,，,eNO,，,HRCT,判断小气道功能；,小气道病变与不同亚型的哮喘的外周阻力、严重程度相关；,