我国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,我国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南,概述,:,急性早幼粒细胞白血病（,APL,）是一种特殊类型的急性髓系白血病（,AML,），绝大多数患者具有特异性染色体易位,t,（,15;17,）（,q22;q12,），形成,PML-RAR,融合基因，其蛋白产物导致细胞分化阻滞和凋亡不足，是,APL,发生的主要分子机制。,2,概述,:,APL,易见于中青年人，平均发病年龄为,44,岁，,APL,占同期,AML,的,10%15%,，发病率约,0.23/10,万。,APL,临床表现凶险，起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。,近三十年来，由于全反式维甲酸（,ATRA,）及砷剂的规范化临床应用，,APL,已成为基本不用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病。,3,01,02,03,04,初诊患者,入院评估,诊断和分层,治疗,疗效评价,和监测,目录,CONTENTS,4,01,初诊患者入院评估,一、病史采集及重要体征,1.,年龄。,2.,此前有无血液病史（主要指骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤等）。,3.,是否为治疗相关性（包括放疗、化疗）。,4.,有无重要脏器功能不全（主要指心、肝、肾功能）。,初诊患者入院评估,初诊患者入院评估,6,二、实验室检查,实验室检查的目的是为明确诊断、治疗方案选择、疗效分析、预后分析和复发预测提供依据。,初诊患者入院评估,初诊患者入院评估,实验室,检查,骨髓细胞形态学,血液检查,免疫分型,细胞遗传学,t(15;17),分子学检测,7,1.,血液检查,血常规、血型，外周血涂片，生化，,DIC,相关指标检查，输血前有关传染性病原学检查。,初诊患者入院评估,初诊患者入院评估,8,2.,骨髓检查,（,1,）细胞形态学和组织化学：,以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主，且细胞形态较一致,胞质中有大小不均的颗粒，常见呈柴梱状的,Auer,小体。,FAB,分型根据颗粒的大小将,APL,分为：,M3a,（粗颗粒型）；,M3b,（细颗粒型）；,M3c,（微颗粒型）：较少见，易与其他类型AML,混淆。细胞化学：,APL,的典型特征表现为过氧化酶强阳性、非特异性酯酶强阳性且不被氟化钠抑制、碱性磷酸酶和糖原染色（,PAS,）呈阴性或弱阳性。,初诊患者入院评估,初诊患者入院评估,9,（,2,）免疫分型：,免疫分型在,APL,诊断中起到辅助作用。其典型表现：表达,CD13,、,CD33,、,CD117,和,MPO,，不表达或弱表达,CD34,、,HLA-DR,、,CD11b,、,CD14,、,CD64,、,CD56,。少数表达,CD56,患者提示预后较差。,初诊患者入院评估,初诊患者入院评估,10,（,3,）细胞遗传学：,典型,APL,表现为,t,（,15;17,）（,q22;q12,）。变异型,APL,占,2%,，如,t,（,11,；,17,）（,11q23;q12,）、,t,（,5,；,17,）（,5q35;q12,）、,t,（,11;17,）（,q13;q21,）、,der,（,17,）、,t,（,17;17,）（,q24;q12,）、,t,（,4;17,）（,q12;q21,）、,t,（,X;17,）（,p11;q21,）、,t,（,2;17,）（,q32;q21,）、,t,（,3;17,）（,q26;q21,）、,t,（,7;17,）（,q11;q21,）、,t,（,1;17,）（,q42;q21,）等。,5%,的,APL,患者核型正常。常规染色体检测有时还可发现除,t,（,15,；,17,）以外的附加染色体异常。,初诊患者入院评估,初诊患者入院评估,11,（,4,）分子生物学：,PML-RAR,融合基因：,98%,以上的,APL,患者存在,PML-RAR,融合基因,另有低于,2%,的,APL,患者为其他类型融合基因（见以下变异型,APL,诊断标准），检测,PML-RAR,融合基因是诊断,APL,的最特异、敏感的方法之一，也是,APL,治疗方案选择、疗效评价、预后分析和复发预测最可靠的指标。实时定量,PCR,（,RQ-PCR,）可在,99%,的典型,APL,患者中检出,PML-RAR,融合基因，但仍有,1%,的,APL,患者可出现假阴性。,基因突变部分,APL,患者可伴有,FLT3-ITD,突变。,初诊患者入院评估,初诊患者入院评估,12,3,其他检查,心电图，超声心动图（必要时），胸片，腹部,B,超或,CT,（必要时）。,如外周血血小板计数及纤维蛋白原定量明显下降，存在严重出血倾向时，则不建议行,PICC,插管。,初诊患者入院评估,13,02,诊断和分层,（一）诊断,1,FAB,分型为,AML-M3,。,2,WHO 2016,年分型为伴重现性遗传学异常急性髓系白血病亚型下的,APL,伴,PML-RAR,阳性。,3,t,（,15;17,）,APL,的诊断标准：,PML-RAR,融合基因阳性或染色体,/FISH,证实,t,（,15;17q22;q12,）时可确诊。,诊断和分层,15,4,变异型,APL,的诊断标准：,具有,APL,的临床特征、细胞形态学表现，细胞遗传学或分子生物学检测发现,t,（,11;17,）（,11q23;q12,）,/PLZF-RAR,、,t,（,5;17,）（,5q35;q12,）,/NPM-RAR,、,t,（,11;17,）（,q13;q21,）,/NuMA-RAR,、,der,（,17,）,/STAT5b-RAR,、,t,（,17;17,）（,q24;q12,）,/PRKAR1A-RAR,、,t,（,4;17,）（,q12;q21,）,/FIP1L1-RAR,、,t,（,X;17,）（,p11;q21,）,/BCOR-RAR,、,t,（,2;17,）（,q32;q21,）,/OBFC2A-RAR,、,t,（,3;17,）（,q26;q21,）,/TBLR1-RAR,、,t,（,7;17,）（,q11;q21,）,/GTF2I-RAR,、,t,（,1;17,）（,q42;q21,）,/IRF2BP2-RAR,、,t,（,17;17,）（,17q21;q12,）,/STAT3-RAR,。,诊断和分层,16,1,ATRA,联合化疗作为一线治疗模式下的预后分层：,（,1,）低危：,WBC1010,9,/L,，,PLT 4010,9,/L,。,（,2,）中危：,WBC1010,9,/L,PLT4010,9,/L,。,（,3,）高危：,WBC 1010,9,/L,。,诊断和分层,2,ATRA,联合砷剂作为一线治疗模式下的预后分层：,（,1,）低危：,WBC1010,9,/L,。,（,2,）高危：,WBC 1010,9,/L,。,（二）预后分层,17,03,治疗,（一）低（中）危,APL,患者的治疗,1,ATRA+,砷剂治疗方案,【,首选,】,2,ATRA+,砷剂,+,其他化疗治疗方案,【,备选,】,3,ATRA+,其他化疗治疗方案,【,砷剂不耐受或无砷剂药品时,】,（二）高危,APL,患者的治疗,1,ATRA+,砷剂,+,化疗诱导、化疗巩固、,ATRA/,砷剂交替维持治疗,2,ATRA+,砷剂,+,化疗诱导、,ATRA+,砷剂巩固、,ATRA/6-MP/MTX,维持治疗,（三）首次复发,APL,患者的治疗,（四）支持及其他治疗,治疗,19,1,ATRA+,砷剂治疗方案,【,首选,】,（一）低（中）危,APL,患者的治疗,维持治疗,全反式维甲酸（,ATRA,）,+,砷剂治疗方案流程,20,诱导治疗,巩固治疗,维持治疗,ATRA 25 mgm,-2,d,-1,同时联合三氧化二砷（简称亚砷酸）,0.16 mgkg,-1,d,-1,或复方黄黛片,60 mgkg,-1,d,-1,，直到完全缓解（,CR,），总计约,1,个月,治疗前,WBC,（,410,）,109/L,，予以羟基脲,1.0 g,，每日,3,次，口服,应用天数按白细胞计数而定；治疗前,WBC4109/L,时加羟基脲,1.0 g,，每日,3,次，口服，应用天数按白细胞计数而定；治疗中,WBC10109/L,时，酌情加用蒽环类药物或阿糖胞苷（,Ara-C,）,。,ATRA 25 mgm,-2,d,-1,2,周，间歇,2,周，为,1,个疗程，共,7,个疗程。亚砷酸,0.16 mgkg-1d-1,或者复方黄黛片,60 mgkg,-1,d,-1,4,周，间歇,4,周，为,1,个疗程，共,4,个疗程。总计约,7,个月。,每,3,个月为,1,个周期。第,1,个月：,ATRA 25 mgm,-2,d,-1,2,周间歇,2,周；第,2,个月和第,3,个月亚砷酸,0.16 mgkg-,1,d,-1,或复方黄黛片,60 mgkg,-1,d,-1,2,周，间歇,2,周。完成,3,个周期，维持治疗期共计约,9,个月。,（一）低（中）危,APL,患者的治疗,（一）低（中）危,APL,患者的治疗,21,2,ATRA+,砷剂,+,其他化疗治疗方案,【,备选,】,（一）低（中）危,APL,患者的治疗,全反式维甲酸（,ATRA,）,+,砷剂,+,其他化疗治疗方案流程,22,诱导治疗,巩固治疗,维持治疗,ATRA 25,mgm,-2,d,-1,联合亚砷酸,0.16 mgkg-1d-1,或复方黄黛片,60 mgkg,-1,d,-1,，直到,CR,；蒽环类或者蒽醌类药物控制白细胞增高。,可选方案：,HA,方案：高三尖杉酯碱（,HHT,）,2 mgm,-2,d,-1,，第,17,天；,Ara-C 100 mgm,-2,d,-1,，第,15,天。,MA,方案：米托蒽醌（,MIT,）,68 mgm,-2,d,-1,，第,13,天；,Ara-C 100 mgm,-2,d,-1,，第,15,天。,DA,方案：柔红霉素（,DNR,）,40 mgm,-2,d,-1,，第,13,天；,Ara-C 100 mgm,-2,d,-1,，第,15,天。,IA,方案：去甲氧柔红霉素（,IDA,）,8 mgm,-2,d,-1,，第,13,天Ara-C 100 mgm,-2,d,-1,，第,15,天。,若第,3,次巩固化疗后未达到分子学转阴，可加用,IDA,（,8 mgm,-2,d,-1,1,，第,13,天）和,Ara-C,（,1.0 g/m2,，每,12 h 1,次，第,13,天）。必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。,每,3,个月为,1,个周期，第,1,个月：,ATRA 25 mgm,-2,d,-1,14 d,，间歇,14 d,；第,2,个月和第,3,个月：亚砷酸,0.16 mgm,-2,d,-1,或复方黄黛片,60 mgm,-2,d,-1,14 d,，间歇,14 d,。完成,8,个周期，维持治疗期总计约,2,年。,（一低（中）危,APL,患者的治疗,（一）低（中）危,APL,患者的治疗,23,诱导治疗,巩固治疗,维持治疗,ATRA 25,mgm,-2,d,-1,直到,CR,，,DNR 45 mgm-2d-1,静脉注射或,IDA 8,mgm,-2,d,-1,静脉注射，第,2,、,4,、,6,天,ATRA 25 mgm-2d-114 d+DNR,（,45 mgm,-2,d,-1,静脉注射）或,IDA,（,8 mgm,-2,d,-1,静脉注射）,3 d,，间歇,28 d,，为,1,个疗程。共,2,个疗程。,每,3,个月为,1,个周期：,ATRA mgm,-2,d,-1,，第,114,天；,6-,巯基嘌呤（,6-MP,）,5090 mgm,-2,d,-1,，第,1590,天；甲氨蝶呤（,MTX,）,515 mg/m2,，每周,1,次，共,11,次。共,8,个周期，维持治疗期总计约,2,年余。,（一）低（中）危,APL,患者的治疗,（一）低（中）危,APL,患者的治疗,3,ATRA+,其他化疗治疗方案,【,砷剂不耐受或无砷剂药品时,】,24,诱导治疗,巩固治疗,维持治疗,ATRA 25 mgm,-2,d,-1,联合亚砷酸,0.16 mgkg,-1,d,-1,或复方黄黛片,60 mgkg,-1,d,-1,，直到,CR,；,DNR 45 mgm,-2,d,-1,或,IDA 8 mgm,-2,d,-1,第,13,天。,可选用以下方案：,HA,方案：,HHT 2 mgm,-2,d,-1,，第,17,天；,Ara-C 100 mgm,-2,d,-1,，第,15,天。,MA,方案：,MIT 68 mgm,-2,d,-1,，第,13,天；,Ara-C 100 mgm,-2,d,-1,，第,15,天。,DA,方案：,DNR 45 mgm,-2,d,-1,，第,13,天；,Ara-C 100 mgm,-2,d,-1,，第,15,天。,IA,方案：,IDA 8 mgm,-2,d,-,1,，第,13,天；,Ara-C 100 mgm,-2,d,-1,，第,15,天。,若第,3,次巩固化疗后未达到分子学转阴，可加用IDA,（,8 mgm,-2,d,-1,，第,13,天）和,Ara-C,（,1.0 g/m,2,，每,12 h 1,次，第,13,天）。必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。,每,3,个月为,1,个周期，第,1,个月：,ATRA 25 mgm,-2,d,-1,14 d,，间歇,14 d,；第,2,个月和第,3,个月：亚砷酸,0.16 mgkg,-1,d,-1,或复方黄黛片,60 mgkg,-1,d,-1,14 d,，间歇,14 d,。完成,8,个周期，维持治疗期总计约,2,年。,（一）低（中）危,APL,患者的治疗,（二）高危,APL,患者的治疗,1,ATRA+,砷剂,+,化疗诱导、化疗巩固ATRA/,砷剂交替维持治疗,25,诱导治疗,巩固治疗,维持治疗,ATRA 25 mgm,-2,d,-1,，第,136,天；亚砷酸,0.16 mgkg,-1,d,-1,，第,936,天；,IDA 612 mgm,-2,d,-1,，静脉注射，第,2,、,4,、,6,、,8,天。,ATRA 25 mgm-2d-1,，第,128,天,+,亚砷酸,0.16 mgkg,-1,d,-1,，第,128,天；,ATRA 25 mgm-2d-1,，第,17,、,1521,、,2935,天,+,亚砷酸,0.16 mgkg,-1,d,-1,，第,15,、,812,、,1519,、,2226,、,2933,天。,每,3,个月为,1,个周期：,ATRA 25 mgm,-2,d,-1,，第,114,天；,6-MP 5090 mgm,-2,d,-1,，第,1590,天；,MTX 515 mg/m,2,，每周,1,次，共,11,次。共,8,个周期，维持治疗期总计约,2,年余。,（一）低（中）危,APL,患者的治疗,（二）高危,APL,患者的治疗,2,ATRA+,砷剂,+,化疗诱导、,ATRA+,砷剂巩固、,ATRA/6-MP/MTX,维持治疗,26,首次复发,APL,患者一般采用亚砷酸,ATRA,蒽环类化疗进行再次诱导治疗。诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病（,CNSL,）。,再次缓解（细胞形态学）者进行,PML-RAR,融合基因检测，融合基因阴性者行自体造血干细胞移植或亚砷酸巩固治疗（不适合移植者）,6,个疗程，融合基因阳性者进入临床研究或行异基因造血干细胞移植。,再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植。,（三）首次复发,APL,患者的治疗,27,1,临床凝血功能障碍和出血症状严重者：,首选为原发病的治疗。,支持治疗如下：输注单采血小板以维持,PLT,（,3050,）,109/L,；输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持纤维蛋白原,1500 mg/L,及,PT,和,APTT,值接近正常。每日监测,DIC,相关指标直至凝血功能正常。如有纤溶异常，应快速给予,ATRA,。如有器官大出血，可应用重组人凝血因子,a,。,2,高白细胞,APL,患者的治疗：,不推荐白细胞分离术。可给予水化及化疗药物。,（四）支持及其他治疗,28,3,APL,分化综合征：,临床表现为以下,7,个表现：不明原因发热、呼吸困难、胸腔或心包积液、肺部浸润、肾脏衰竭、低血压、体重增加,5 kg,，符合,23,个者属于轻度分化综合征，符合,4,个或更多个者属于重度分化综合征。,分化综合征通常发生于初诊或复发患者，,WBC10109/L,并持续增长者，应考虑停用,ATRA,或亚砷酸，或者减量，并密切关注体液容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（,10 mg,，静脉注射，每日,2,次）直至低氧血症解除。,（四）支持及其他治疗,29,4,砷剂不良反应监测：,治疗前进行心电图（评估有无,QT,间期延长）检查，外周血的肝功能和肾功能相关检查；同时要注意口服砷剂患者的消化道反应。,5,CNSL,的预防和治疗：,低中危,APL,患者，,ATRA,联合砷剂作为一线治疗方案中建议预防性鞘内治疗；高危,APL,或复发患者，因发生,CNSL,的风险增加，对这些患者应进行至少,26,次预防性鞘内治疗。对于已诊断,CNSL,患者，按照,CNSL,常规鞘内方案执行。,（四）支持及其他治疗,30,6,APL,诱导治疗期间不主张应用,G-CSF,。,7,对于有高凝及血栓形成的患者可应用抗凝药物进行治疗。,8,肺功能损害：治疗中应注意肺功能情况。,9,肾功能损害：间断复查肾功能，防止肾功能损害的出现。,（四）支持及其他治疗,31,04,疗效评价和监测,1,诱导阶段评估：,ATRA,的诱导分化作用可以持续较长时间，在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此，骨髓形态学评价一般在第,46,周、血细胞计数恢复后进行，此时，细胞遗传学一般正常，而,PML-RAR,或发病时相应异常基因转录本在多数患者仍为阳性。,CR,标准同其他,AML,。,疗效评价和监测,33,2,微小残留病（,MRD,）监测：,建议采用定量,PCR,监测骨髓,PML-RAR,转录本水平，治疗期间建议,23,个月进行,1,次分子学反应评估，持续监测,2,年。上述融合基因持续阴性者继续维持治疗，融合基因阳性者,4,周内复查。复查阴性者继续维持治疗，确实阳性者按复发处理。流式细胞术因对于,APL,的,MRD,敏感性显著小于定量,PCR,，因此不建议单纯采用流式细胞术对,APL,进行,MRD,监测。,疗效评价和监测,34,PPT,模板下载：,PPT,素材下载：,PPT,图表下载：,PPT,教程：,Excel,教程：,PPT,课件下载：,PPT,论坛：,感谢聆听,恳请批评指正,郑州市第三人民医院,35,