依折麦布的替代终点研究和终点研究.ppt

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level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级第三级,第四级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,*,依折麦布的替代终点研究和终点研究医学课件,ENHANCE,研究,(,The,E,zetimibe a,N,d simvastatin in,H,ypercholesterolemia enh,AN,ces atheros,C,lerosis r,E,gression),研究人群,研究药物,主要终点,研究疗程,研究全称,依折麦布与,辛伐,他汀联用,治疗家族性高胆固醇血症,(,Ezetimibe a,N,d,simvastatin in,H,ypercholesterolemia enh,AN,ces atheros,C,lerosis r,E,gression,),720,例杂合子家族性高胆固醇血症患者（,30-75,岁）,颈动脉内中膜厚度的变化,随访,24,个月,依折麦布,10 mg/,天,+,辛伐他汀,80 mg/,天,vs.,辛伐他汀,80 mg/,天,+,安慰剂,Adapted from Kastelein,et al,NEJM,2008;358:1431-43,（月）,ENHANCE LDL-C,水平进一步降低了,16.5%,0,6,12,18,24,-40,-50,-60,-70,0,-10,-20,-30,10,Percentage change from baseline,P0.01,-16.5%,incremental reduction,Kastelein et al,ENHANCE NEJM 2008;358;1431-43,依折麦布,+,辛伐他汀组,辛伐他汀组,Baseline,（,mg/dL,）,24months,(mg/dL),辛伐他汀组,31866,19360,依折麦布,+,辛伐他汀组,31965,14153,ENHANCE,联合治疗比单药显著降低,CRP,Median percent change from Baseline,p 0.01,3,6,12,18,24,10,-10,-20,-30,-40,-50,-60,-70,-80,0,-26%,incremental,reduction,Kastelein et al,ENHANCE NEJM 2008;358;1431-43,依折麦布,+,辛伐他汀组,辛伐他汀组,Baseline,（,mg/L,）,24months,(mg/L),辛伐他汀组,1.7(0.8-4.1),1.2(0.6-2.4),依折麦布,+,辛伐他汀组,1.7(0.8-3-9),0.9(0.5-1.9),（月）,ENHANCE,：,其他脂质参数和载脂蛋白的变化,自基线变化率,辛伐他汀,80依折麦布,/,辛伐他汀,10/80,P,值,Total Cholesterol,-31.90.8,-45.30.8,0.01,LDL-cholesterol,-39.10.9,-55.60.9,0.01,Triglycerides(median),-23.2,-29.8,0.01,HDL-cholesterol,7.80.9,10.21.0,0.05,Apo B,-33.10.9,-46.70.9,0.01,Apo A1,6.90.8,6.30.8,0.56,Kastelein,et al,NEJM,2008;358:1431-43,ENHANCE 24,个月治疗随访期间的,cIMT,变化,cIMT,均数,(mm),辛伐他汀,依折麦布,-,辛伐他汀,6,12,18,24,0.60,0.70,0.75,0.80,0.65,月,P,=0.88,Kastelein,et al,NEJM,2008;358:1431-43,cIMT,试验成功的关键因素,ASAP,Simva LDLc-40%,Atorva LDLc-52%,同样的,FH,人群,基线,cIMT,减少,25%,斑块出现消褪,!,ENHANCE,Simva LDLc-40%,Simva/Eze LDLc-57%,斑块逆转,斑块进展,cIMT mm,years,0,1,2,0.80,0.85,0.75,0.90,0.95,0.700.65,ASAP-1997,ENHANCE-2003,何为颈动脉内中膜厚度,?,（,CIMT,）,颈总动脉,颈内动脉,颈外动脉,FlowDivider,10 mm,颈内动脉,10 mm,10 mm,颈动脉分叉,颈总动脉,正常和患病动脉壁的,组织学改变,皮肤表层,颈动脉内中膜厚度,（,Carotid Intima media thickness,）,1=Intima/lumen,2=Media/adventia,技术上问题,动脉粥样硬化发生在内膜，,而非在中膜,认识上问题,影响,IMT,的因素诸多,年龄,:90 3*20 yrs,中层平滑肌肥厚,血流速、血管张力、管腔大小。,cIMT,的正常值,?,年龄是关键,1.6,1.2,0.8,0.4,0,45,55,65,年龄（年）,黑人女性 黑人男性 白人女性 白人男性,IMT(mm),颈总动脉,IMT,分层,ENHANCE,：研究结果及解析,和以往的研究结果非常一致，再次证实联合治疗可以强化,LDL-C,的降低,同时,CRP,也比单药进一步降低,受试者基线,cIMT,值处于正常值范围，因而难以通过降胆固醇治疗使之进一步减小,SEAS,研究,(Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis),研究人群,研究药物,研究疗程,研究全称,他汀单药和联合依折麦布对主动脉瓣狭窄转归的影响,(,The Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study,),1873,例主动脉狭窄患者,4.5,年,(,至少随访,4,年,),辛伐他汀,40 mg+,依折麦布,10 mg,或安慰剂,Adapted from Rossebo A B,et al,NEJM,2008;359:1343-1356,SEAS,主要终点及,次要复合终点,主要终点,:,心血管死亡,主动脉瓣置换术,(AVR),主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭,非致死性心肌梗死,CABG,PCI,因不稳定型心绞痛住院,非出血性卒中,主动脉瓣事件,:,主动脉瓣置换术,主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭,心血管死亡,缺血性心血管事件,:,心血管死亡,非致死性心肌梗死,CABG,PCI,因不稳定型心绞痛住院,非出血性卒中,Rossebo A B,et al,NEJM,2008;359:1343-1356,SEAS,：,治疗随访期间,LDL-C,的变化,研究年数,LDL-C,均值,(mg/dL),标准差,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,0,25,50,75,100,125,150,依折麦布,/,辛伐他汀,10/40 mg,安慰剂,Rossebo A B,et al,NEJM,2008;359:1343-1356,-3.8%,-53.8%,P,0.001,SEAS,：主要心血管事件,意向治疗人群,0,1,2,3,4,5,研究年数,0,10,20,30,40,50,至少出现,1,次事件的,患者百分比,依折麦布,/,辛伐他汀,10/40 mg,安慰剂,对照组,联合治疗组,10/40 mg,危险病人数,比值比,:0.96,P,=0.591,906,817,713,618,53,884,791,696,586,56,Rossebo A B,et al,NEJM,2008;359:1343-1356,SEAS,次要终点,:,主动脉瓣事件,研究年数,914,836,732,635,55,895,814,725,611,58,意向治疗人群,依折麦布,/,辛伐他汀,10/40 mg,安慰剂,0,1,2,3,4,5,0,10,20,30,40,50,比值比,:0.97,P,=0.732,至少出现,1,次事件的,患者百分比,Rossebo A B,et al,NEJM,2008;359:1343-1356,对照组,联合治疗组,10/40 mg,危险病人数,SEAS,次要终点,:,缺血性心血管事件,917,898,867,838,823,788,769,729,76,76,至少出现,1,次事件的,患者百分比,意向治疗人群,研究年数,比值比,:0.78,P,=0.024,依折麦布,/,辛伐他汀,10/40 mg,安慰剂,0,1,2,3,4,5,0,10,20,30,Rossebo A B,et al,NEJM,2008;359:1343-1356,对照组,联合治疗组,10/40 mg,危险病人数,SEAS,：,癌症死亡,930,916,912,890,884,865,855,835,89,94,P=0.05,0,1,2,3,4,5,研究年数,0,5,10,15,20,比值比,:,1.67,死于癌症的患者百分比,依折麦布,/,辛伐他汀,10/40 mg,安慰剂,意向治疗人群,n=23(2.5%),n=39(4.1%),Rossebo A B,et al,NEJM,2008;359:1343-1356,对照组,联合治疗组,10/40 mg,危险病人数,SEAS:,研究结果及解析,辛伐他汀,/,依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄，并不能减少首要复合终点事件发生率,这种联合治疗可减少缺血相关事件的发生，但不能减少主动脉瓣狭窄相关的事件,癌症的发病率有所增加,SEAS,观察结果引发的思考,降脂治疗会不会增加,癌症发生和死亡风险？,他汀荟萃分析癌症发生的相对风险,Peto R,et al,NEJM,2008;359:1357-66.,荟萃分析证实依折麦布研究中肿瘤发生的相对风险未随时间而增加,Peto R,et al,NEJM,2008;359:1357-66.,SEAS,和,SHARP/IMPROVE-IT,研究癌症发生没有明显特异性,Peto R,et al,NEJM,2008;359:1357-66.,HPS 11,年延长研究癌症发生没有明显特异性,Lancet,2011 Dec 10;378(9808):2013-20.Epub 2011 Nov 22,在癌症不良事件方面与其他他汀类药物 对比的独立上市后分析,结论,：,该针对不良事件进行的上市后大型分析并不支持依折麦布或依折麦布,/,辛伐他汀会增加癌症风险的观点。,2009,年,12,月,22,日：,FDA has now completed its review of the data from the SEAS trial as well as a review of interim data from two large-scale ongoing cardiovascular trials with Vytorin-the SHARP and IMPROVE-IT trials.Based on the currently available information,FDA believes it is unlikely that Vytorin or Zetia*increase the risk of cancer or cancer-related death.,(Quoted from FDA website),FDA,关于,SEAS,研究安全性问题的声明,Zetia,在中国的商品名为益适纯,FDA,已完成对,SEAS,研究数据以及两个大型未完成试验,SHARP,和,IMPROVE-IT,中期数据的审查。基于现有的数据及信息，,FDA,相信,Vytorin,或,Zetia*,并不会增加癌症风险以及癌症相关的死亡。,（摘自,FDA,网站）,ENHANCE,研究,(,The,E,zetimibe a,N,d simvastatin in,H,ypercholesterolemia enh,AN,ces atheros,C,lerosis r,E,gression),研究人群,研究药物,主要终点,研究疗程,研究全称,依折麦布与,辛伐,他汀联用,治疗家族性高胆固醇血症,(,E,zetimibe a,N,d,simvastatin in,H,ypercholesterolemia enh,AN,ces atheros,C,lerosis r,E,gression,),720,例杂合子家族性高胆固醇血症患者（,30-75,岁）,颈动脉内中膜厚度的变化,随访,24,个月,依折麦布,10 mg/,天,+,辛伐他汀,80 mg/,天,vs.,辛伐他汀,80 mg/,天,+,安慰剂,Adapted from Kastelein,et al,NEJM,2008;358:1431-43,（月）,ENHANCE LDL-C,水平进一步降低了,16.5%,0,6,12,18,24,-40,-50,-60,-70,0,-10,-20,-30,10,Percentage change from baseline,P0.01,-16.5%,incremental reduction,Kastelein et al,ENHANCE NEJM 2008;358;1431-43,依折麦布,+,辛伐他汀组,辛伐他汀组,Baseline,（,mg/dL,）,24months,(mg/dL),辛伐他汀组,31866,19360,依折麦布,+,辛伐他汀组,31965,14153,ENHANCE,联合治疗比单药显著降低,CRP,Median percent change from Baseline,p 0.01,3,6,12,18,24,10,-10,-20,-30,-40,-50,-60,-70,-80,0,-26%,incremental,reduction,Kastelein et al,ENHANCE NEJM 2008;358;1431-43,依折麦布,+,辛伐他汀组,辛伐他汀组,Baseline,（,mg/L,）,24months,(mg/L),辛伐他汀组,1.7(0.8-4.1),1.2(0.6-2.4),依折麦布,+,辛伐他汀组,1.7(0.8-3-9),0.9(0.5-1.9),（月）,ENHANCE,：,其他脂质参数和载脂蛋白的变化,自基线变化率,辛伐他汀,80,依折麦布,/,辛伐他汀,10/80,P,值,Total Cholesterol,-31.90.8,-45.30.8,0.01,LDL-cholesterol,-39.10.9,-55.60.9,0.01,Triglycerides(median),-23.2,-29.8,0.01,HDL-cholesterol,7.80.9,10.21.0,0.05,Apo B,-33.10.9,-46.70.9,0.01,Apo A1,6.90.8,6.30.8,0.56,Kastelein,et al,NEJM,2008;358:1431-43,ENHANCE 24,个月治疗随访期间的,cIMT,变化,cIMT,均数,(mm),辛伐他汀,依折麦布,-,辛伐他汀,6,12,18,24,0.60,0.70,0.75,0.80,0.65,月,P,=0.88,Kastelein,et al,NEJM,2008;358:1431-43,cIMT,试验成功的关键因素,ASAP,Simva LDLc-40%,Atorva LDLc-52%,同样的,FH,人群,基线,cIMT,减少,25%,斑块出现消褪,!,ENHANCE,Simva LDLc-40%,Simva/Eze LDLc-57%,斑块逆转,斑块进展,cIMT mm,years,0,1,2,0.80,0.85,0.75,0.90,0.95,0.70,0.65,ASAP-1997,ENHANCE-2003,何为颈动脉内中膜厚度,?,（,CIMT,）,颈总动脉,颈内动脉,颈外动脉,FlowDivider,10 mm,颈内动脉,10 mm,10 mm,颈动脉分叉,颈总动脉,正常和患病动脉壁的,组织学改变,皮肤表层,颈动脉内中膜厚度,（,Carotid Intima media thickness,）,1=Intima/lumen,2=Media/adventia,技术上问题,动脉粥样硬化发生在内膜，,而非在中膜,认识上问题,影响,IMT,的因素诸多,年龄,:90 3*20 yrs,中层平滑肌肥厚,血流速、血管张力、管腔大小。,cIMT,的正常值,?,年龄是关键,1.6,1.2,0.8,0.4,0,45,55,65,年龄（年）,黑人女性 黑人男性 白人女性 白人男性,IMT(mm),颈总动脉,IMT,分层,ENHANCE,：研究结果及解析,和以往的研究结果非常一致，再次证实联合治疗可以强化,LDL-C,的降低,同时,CRP,也比单药进一步降低,受试者基线,cIMT,值处于正常值范围，因而难以通过降胆固醇治疗使之进一步减小,SEAS,研究,(Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis),研究人群,研究药物,研究疗程,研究全称,他汀单药和联合依折麦布对主动脉瓣狭窄转归的影响,(,The Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study,),1873,例主动脉狭窄患者,4.5,年,(,至少随访,4,年,),辛伐他汀,40 mg+,依折麦布,10 mg,或安慰剂,Adapted from Rossebo A B,et al,NEJM,2008;359:1343-1356,SEAS,主要终点及,次要复合终点,主要终点,:,心血管死亡,主动脉瓣置换术,(AVR),主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭,非致死性心肌梗死,CABG,PCI,因不稳定型心绞痛住院,非出血性卒中,主动脉瓣事件,:,主动脉瓣置换术,主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭,心血管死亡,缺血性心血管事件,:,心血管死亡,非致死性心肌梗死,CABG,PCI,因不稳定型心绞痛住院,非出血性卒中,Rossebo A B,et al,NEJM,2008;359:1343-1356,SEAS,：,治疗随访期间,LDL-C,的变化,研究年数,LDL-C,均值,(mg/dL),标准差,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,0,25,50,75,100,125,150,依折麦布,/,辛伐他汀,10/40 mg,安慰剂,Rossebo A B,et al,NEJM,2008;359:1343-1356,-3.8%,-53.8%P,130mmHg,LDL-C100mg/dL,499,名患者,Howard BV,et al.N Engl J Med 2008;358:1431-43.,研究结果：LDL-C的变化,Russell M,et al.Journal of Clinical Lipidology 2010;4:435443.,强化治疗组,标准治疗组,强化目标值,(70),标准目标值,(100),SANDS,研究结果,颈动脉,IMT,的改变,J,Am Coll Cardiol.2008 Dec 16;52(25):2198-205.,Journal of Clinical Lipidology 2010;4:435443.,强化治疗,(n=252),标准治疗,(n=247),加用,依折麦布,(n=69),标准治疗,(n=204),不加用,依折麦布,(n=154),在积极治疗组中，联用依折麦布与单用他汀相比,LDL-C,和非,HDL-C,的变化相似，,对,CIMT,的益处一致,积极治疗组,LDL-C,分别降低,31mg/dl,32mg/dl,依折麦布与替代终点的研究,ERA,研究,Bogiatzi C,et al.,Stroke.2012;43(4):1153-5.,依折麦布逆转颈动脉粥样硬化,(ERA,研究,),研究以在血管预防门诊内接受随访的卒中患者为受试者，并对添加依折麦布的效果进行了分析,患者大多数因肌痛和肌病无法接受大剂量他汀治疗,受试者均测定颈动脉粥样斑块负荷（总斑块面积）用于指导治疗,评估患者添加依折麦布之前和之后,2,年的总斑块面积的进展和逆转情况,依折麦布逆转颈动脉斑块,E,zetimibe and,R,egression of Carotid,A,therosclerosis-ERA,研究方法,Bogiatzi C,et al.,Storke published online.Jan 5,2012.,2003,+EZE,statins,statins,statins,231,P,ts,530,P,ts,Stroke.2012;43:1153,研究结果：血脂谱的改变,血脂谱的改变：,LDL-C,在添加治疗前,(P0.0001),、后,(P=0.003),显著降低；,TC,在添加治疗前,(P0.0001),、后,(P0.0001),显著降低；,TG,在添加治疗前显著降低,(P0.0001),，但添加依折麦布后无显著变化,(P=0.48),；,HDL-C,在添加治疗前无显著变化,(P=0.87),，但之后出现显著降低（,P=0.03,）,添加依折麦布,未添加依折麦布,TC,HDL-C,TG,LDL-C,TC,TG,HDL-C,LDL-C,Bogiatzi C,et al.,Stroke.2012;43(4):1153-5.,研究结果：依折麦布逆转颈动脉斑块,添加依折麦布后,斑块面积较加用前明显下降,未添加依折麦布,斑块面积持续增加,Bogiatzi C,et al.,Stroke.2012;43(4):1153-5.,P 3,年,冠脉多支病变,LDL-C 50-125,mg/dL,(,或之前服用过调脂药物则,50100,mg/dL,),主要排除标准：,采用,CABG,治疗,ACS,目前使用比辛伐他汀,40mg,更强的他汀治疗,肌酐清除率,30,天,),，或卒中,N=18,144,*,如果,LDL-C 79mg/dL,，则剂量上升至,80mg,(,根据,2011,年,FDA,批准的说明书有所调整,),研究设计,*3.2mM,*2.6mM,Cannon CP AHJ 2008;156:826-32;Califf RM NEJM 2009;361:712-7;Blazing MA AHJ 2014;168:205-12,9%,的差异，统计学效力为,90%,基线特征,Simvastatin,(N=9077),%,EZ/Simva,(N=9067),%,年龄,(,岁,),64,64,女性,24,25,糖尿病,27,27,心梗病史,21,21,STEMI/NSTEMI/UA,29/47/24,29/47/24,ACS,发生至随机的天数,(,四分位距,),5(3,8),5(3,8),导管,/PCI,88/70,88/70,之前服用调脂药物,35,36,发生,ACS,事件时,LDL-C(,mg/dL,四分位,),95(79,110),95(79,110),LDL-C,和其他血脂指标改变,1,年时的平均值,LDL-C,TC,TG,HDL,hsCRP,Simva,69.9,145.1,137.1,48.1,3.8,EZ/Simva,53.2,125.8,120.4,48.7,3.3,差值,mg/dL,-16.7,-19.3,-16.7,+0.6,-0.5,中位时间平均值,69.5 vs.53.7 mg/dL,事件发生率（,%,）,随机后的时间（月）,主要终点,意向治疗人群（,ITT,）,Simva 34.7%,2742,例事件,EZ/Simva 32.7%,2572,例事件,HR 0.936 CI(0.887,0.988),p=0.016,心血管死亡，心梗，因不稳定心绞痛再次住院，随机,30,天后冠脉血运重建，或卒中,7,年事件率,NNT=50,事件发生率（,%,）,随机后的时间（月）,HR,Simva*,EZ/Simva*,p-value,全因死亡,0.99,15.3,15.4,0.782,心血管死亡,1.00,6.8,6.9,0.997,冠心病死亡,0.96,5.8,5.7,0.499,心梗,0.87,14.8,13.1,0.002,卒中,0.86,4.8,4.2,0.052,缺血性卒中,0.79,4.1,3.4,0.008,30,后冠脉血运重建,0.95,23.4,21.8,0.107,不稳定心绞痛,1.06,1.9,2.1,0.618,CVD/MI/stroke,0.90,22.2,20.4,0.003,依折麦布,/,辛伐他汀,更好,辛伐他汀,更好,单独心血管终点及,CVD/MI/,卒中,0.6,1.0,1.4,*7-,年 事件率,(%),安全性,ITT,癌症，肌肉或胆囊相关事件没有统计学显著差异,Simva,n=9077,%,EZ/Simva,n=9067,%,p,ALT,和,/,或,AST3x ULN,2.3,2.5,0.43,胆囊切除术,1.5,1.5,0.96,胆囊相关不良事件,3.5,3.1,0.10,横纹肌溶解,*,0.2,0.1,0.37,肌病,*,0.1,0.2,0.32,横纹肌溶解，肌病，肌痛伴,CK,升高,*,0.6,0.6,0.64,癌症,*(7-,年,KM%),10.2,10.2,0.57,*Adjudicated by Clinical Events Committee,%=n/N for the trial duration,结论,IMPROVE-IT:,第一个证实了非他汀类药物,-,依折麦布在他汀基础上能够带来临床获益的试验：,YES:,依折麦布作为,非他汀药物,降低,LDL,减少心血管事件,YES:,更低更好,(,1,年时达到,LDL-C 53 vs.70 mg/dL),YES:,确认依折麦布安全性,再次证实胆固醇理论，,即降,LDL-C,预防心血管事件,该试验结果可以为未来的指南更新提供参考价值,谢 谢！,