化学药品杂质的药理毒理要求与问题.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,毒理学研究内容：,毒理学（toxicology）是一门研究外源因素(化学、物理、生物因素)对生物系统的有害作用的应用学科。,是一门研究化学物质对生物体的毒性反应、严重程度、发生频率和毒性作用机制的科学，也是对毒性作用进行定性和定量评价的科学。,是预测其对人体和生态环境的危害，为确定安全限值和采取防治措施提供科学依据的一门学科。,药理学研究内容：,药理学(pharmacology)是研究药物与机体相互作用及其规律和作用机制的一门学科。,药理学主要指研究有关使用化学物质治疗疾病时引起机体机能变化机制的学问。,药物与机体相互作用的两方面：,一方面是药物如何影响机体，我们称之为药物效力动力学。,另一方面，那么药物进入机体以后，对机体是一个异物，机体反过来影响药物，那么机体如何影响药物也是药理学研究的题目，叫做药物代谢动力学。,一般药物效力动力学比药物代谢动力学研究多，近年来随着新药更多的研发，以及药物更合理的应用，那么药物代谢动力学的研究也是越来越多。,杂质产生的因素,1、制备时引入,药品制备中的有机化学反应，多不能定量完成，常使产品含有副产物或为反应的原料，原料有多为工业品，要带进一些杂质，因此要有可靠的精制方法，以除去可能的杂质，并严格质量检验，以保证药品的质量。,例如：阿司匹林,水杨酸-对胃有刺激性,乙酰水杨酸酐，乙酰水杨酰水杨酸等衍生物-有免疫活性，可引起过敏反应。,2、原料和制剂的贮藏,因保管或贮藏因素、或外界环境影响、或微生物作用可能发生水解、氧化、异构体、聚合、潮解、霉变等变化而产生杂质。,3、药物本身的结构因素,如异构体：可能存在无效或低效差异。,几何异构体的药物，其顺式体与反式体,的生物活性多数不同,4、制剂处方的辅料成分,胶囊壳的防腐剂成分,主药与辅料中的少量物质其反应生成另外的杂质。,杂质研究常见问题,未提供安全性限度确定依据，未结合杂质研究指导原则要求及实测结果制定单个杂质的限度。,未与原发厂药品进行杂质种类和含量的比较研究与分析。,有关物质（含异构体）：制定的限度依据不充分，未说明限度制订的依据，将异构体单独进行要求，并对0.1的杂质进行定性。,质量和稳定性研究中未对有关物质检查进行研究，不能全面反映药品质量。,化学药物杂质研究的技术指导原则,1、创新药,可通过药理毒理、临床研究考察,保证安全的前提下-制定杂质的限度,充分的文献数据证明该杂质的安全性,必要的安全试验证明杂质与毒性的关系,新药中杂质安全性与质量研究的方法：,理想：,分离纯化杂质,合成杂质成分,可选择的：,含有杂质的原料药,杂质限度制定时考虑的因素：,杂质及含一定限量杂质的药品的毒理学研究结果,给药途径；,每日剂量；,给药人群；,杂质药理学可靠的研究结果；,原料药的来源；,治疗周期；,药品生产企业对生产高质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受力。,药品治疗标准对,毒性杂质,和,毒性残留有机溶剂,应严格规定限度。,确认质控限度合理的理由：,-所含杂质的种类与量（已知/未知）,-药学研究对安全和有效的可控性,由于动物与人在毒性反应上的差异-重视上市后ADR监测(Adverse Drug Reactions),对用于某些适应证的药物，可根据用药人群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等，对杂质的限度做适当的调整。,杂质基本得到合理控制的依据,-当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究的杂质水平,-当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的充分论证。,-当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过已批同类药品的杂质水平。,-当杂质本身为原料药的主要代谢物。,2、原料药和制剂,手性药物对映体有严重ADR时，应严格控制对映体纯度。,提供质量研究及标准制订的依据,一类光学异构体药物：,a提供各光学异构体的药效及毒性试验资料，以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。,b天然提取的手性药物人工合成时，对天然产物中不存在的、但合成中可能生成的光学异构体，也应考虑提供各光学异构体的药效及毒性试验。,原料药存在异构体，请说明选择R构型开发的依据，比较说明R构型和S构型在药理毒理上的差异，以说明本品构型选择的合理性。,结合产品实际贮存条件下的稳定性情况及其安全性评价,确定有关物质的适宜限度，并对含量较多的单一杂质进行定性分析，并提供相应的安全性评价背景资料。,我国相关指导原则,-对超过鉴定限度的杂质应作进一步的研究，确定其来源，推测其可能的结构，进而判断该杂质对药物安全性的影响；,-对于在稳定性研究中产生的超过鉴定限度的降解产物也应做相应的研究。对于未超过鉴定限度的杂质一般不需进行结构研究。对于可能具有特殊的生理活性或毒性的杂质，则应进行结构确证和安全性验证。,-对于含量较大的未知杂质，如果能通过一系列的药学研究确定其化学结构，则可利用已有的结构毒性数据库，初步预测该杂质的毒性，从而为该杂质限度的制订提供依据。,确定杂质限度的主要依据,-药典,-文献,-药学,-药理毒理,原则临床实验样品杂质不得超过临床前安全有效研究的样品。,要求确认毒理试验样品中的杂质情况,1）药学研究用原料药购自多家单位或自制，请说明其用途和质量（重点是杂质情况），分析可能引入后续反应的杂质。,2）确定原料的定点厂家，并提供制备工艺（说明使用的有毒溶剂），提供完整的质量标准（包括比旋度、熔点等），重点对有关物质检查方法的可行性进行研究和验证，对可能引入后续反应的杂质进行有效控制。,杂质的安全性在理论上是指无危险或危险度极低，达到可以忽略的程度。,但由于实验条件的限制和多种因素的影响，在毒理学安全性评定的实际工作中，不可能精确确定绝对安全的接触剂量。一般所指安全量是指在一定接触剂量和接触方式下不致造成损害的剂量。,药理毒理研究申报资料项目包括：,药理毒理研究资料综述,主要药效学试验资料及文献资料,一般药理学研究的试验资料与文献资料,急性毒性试验资料与文献资料,长期毒性试验资料与文献资料,过敏性（局部、全身、光敏性）、溶血性、局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料与文献资料,复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料,致突变试验资料及文献资料,生殖毒性试验资料及文献资料,致癌试验资料及文献资料,依赖性试验资料及文献资料,动物药代动力学试验资料及文献资料,已有国家药品标准的原料药或者制剂。,一般不要求进行动物研究,药理毒理研究资料综述。,关注：,合成的原料药如存在异构体（包括顺反异构及光学异构）、工艺等改变影响等。,必要时：试验数据支持,非临床药理学研究涉及的内容,主要药效学（含作用机制）,药代动力学,微量的杂质难以检测,根据含量的情况决定,有药理活性的杂质：,已知的：可以控制,未知的：必须通过试验研究，确定杂质限度，保证用药的安全有效。,毒理研究范围,一般（安全）药理学,急性（单次给药）毒性,长期（重复给药）毒性,致突变（遗传毒性）,生殖毒性,致癌性,其它毒性（刺激性、过敏性、溶血性、光,毒性、免疫毒性、药物依赖性）,考察原料药的毒性通常多结合制剂进行考察,可结合于长毒试验中：,-刺激试验,-过敏试验,-光毒性试验,-免疫毒性试验,过敏试验,-内酰胺类抗生素注射剂，其物质结构特征易在生产、贮存、使用过程中产生聚合物，是引发过敏反应的因素之一，且-内酰胺类抗生素引起的临床过敏反应居各类抗生素之首。,替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、硫酸头孢,匹罗/碳酸钠，注射用磺苄西林钠、注射用苯唑,西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠。,光毒性杂质,存在已知光毒性杂质-光毒性风险,在早期临床中开展光毒性研究和评价,溶血试验,注射给药,静脉注射,血管丰富的部位,体内/体外,体外结果为阳性结果,体内试验,致突变（遗传毒性）：,基因突变：碱基置换、移码、大段损伤,染色体畸变：染色体结构异常、染色体数目异常,致突变（遗传毒性）试验,研究项目：微生物回复突变试验,哺乳动物培养细胞染色体畸变试验,啮齿类动物微核试验（常用啮齿类动物骨髓嗜多染红细胞(PCE)微核试验）,DNA损失试验,程序外DNA合成试验,遗传毒性杂质,毒理学背景,具有体内遗传毒性的化合物在任何暴露量下都有可能对DNA产生损伤而引发肿瘤。,目前用试验方法证明某诱变剂引起遗传毒性的阈值仍非常困难。,应考虑遗传毒性试验的杂质,潜在的杂质可引起遗传毒性的结构单元：,有充分的与阈值相关证据的遗传毒性化合物，如与细胞分化过程中纺锤体相互作用；拓扑异构酶抑制；DNA合成抑制；过度的防御机制；代谢过度和生理性干扰（如诱导红血球生成、高体温和低体温）。,无充分与阈值相关证据的遗传毒性化合物。,了解杂质的毒性,合理确定杂质限度、降低安全风险。,如某一杂质含量低于规定的质控限度，则不必对该杂质的安全性进行确认，除非已知该杂质具有明显的毒性。,如：XXX采用的合成路线可产生有遗传毒性的双叠氮杂质X,在产品中检测到该杂质,尽管其含量极低,但用药人群广，治疗常见病，考虑到其毒性的严重后果,质量标准中仍作为特殊杂质严格控制。,XXX原料药,-质量标准：增加了2个有遗传毒性杂质的监控。对遗传毒性杂质B的控制，其制定的限度为10ppm，大于欧盟对遗传毒性杂质限度的规定，需进一步补充提供毒理学研究。,生殖毒性试验,一般生殖毒性-I段,临床症状、体重和摄食；雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等；雄性生育力。,致畸敏感期毒性-II段,对孕期和胚胎的影响，评价胚胎毒性和潜在致畸性。,围产期毒性-III段,对子代动物的影响。,某些手性药两个对映体的药理/毒理有显著差异：,左旋分子能治这个病，而右旋分子则治另一种病；左旋可治病，而右旋非但不能治病且有明显毒性。,例如：,“反应停事件”-酞胺哌啶酮（Thalidomide）,混有左右两种手性分子的外消旋体药的两面性体现。,“S-对映体”是致使胎儿畸形的罪魁祸首,法国药政部门规定,可能有致畸毒性的杂质,摄入剂量应1.5ug/天,有致畸毒性的杂质,摄入剂量应0.15ug/天,致癌试验,化学致癌物危险评价包括两方面：,一是定性的，即该化学物能否致癌；,二是定量的，即进行剂量反应关系分析，以推算可接受的危险度的剂量，或人体实际可能接触剂量下的危险度。,致癌试验：,1.构效关系分析同系物,找出该系物质化学结构中与致癌性关系最密切,的构份，以及其他构份改变时所产生的影响。,如对数百种多环芳烃类化合物的小鼠皮肤癌诱发,试验结果做的构效关系分析表明，不仅化学结构的,微小变化都关系着致癌性的强弱，而且与其立体结,构性的变化也有密切关系。,2.通过致突变试验进行致癌物筛检,3.恶性转化试验,4.哺乳动物长期致癌试验,5.哺乳动物短期致癌试验,6.致癌物的最终确定,人类致癌物的确定主要根据：,流行病学调查结果能够重复；,有剂量反应关系；,有动物致癌试验阳性结果支持。,有些化合物的遗传毒性很强，为高致癌风险,如N-亚硝基物和偶氮类化合物。,二氯甲烷常作为溶剂或提取溶剂常温下易挥发，虽属低毒性，但遇热、湿可分解出盐酸、二氧化碳、一氧化碳和剧毒的光气。有一定的遗传毒性。美列为可疑致癌物。,在实际工作中，对一种化合物进行毒性试验时，还须对各种毒性试验方法按一定顺序进行，即先进行何项试验，再进行何项试验，,达到目的：,最短时间，最经济的办法，取得最可靠的结果。,在实际上作中采取分阶段进行的原则。,试验周期短、,费用低、,预测价值高的试验先安排。,投产之前或登记之前，必须进行第一、二阶段的试验。,凡属我国首创、产量较大、使用面广、接触机会较多、或化学结构提示有慢性毒性和或致癌作用可能者，必须进行第四阶段的试验。,