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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二层,第三层,第四层,第五层,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二层,第三层,第四层,第五层,*,1,抗肿瘤细胞毒成分的评价研究,第一章 绪论,第二章 毒理学基本概念,第三章 毒性作用机制,第四章 抗肿瘤细胞毒成分的一般毒性及其研究方法,第五章 抗肿瘤细胞毒成分的特殊毒性及其研究方法,2,抗肿瘤细胞毒成分的评价研究,第六章 抗肿瘤细胞毒成分,靶器官毒性作用,免疫毒理学专论,血液系统毒理学专论,肝脏毒理学专论,肾脏毒理学专论,第七章 抗肿瘤新药临床前安全性评价,3,抗肿瘤细胞毒成分的评价研究,第一章 绪 论,哈尔滨商业大学,生命科学与环境科学研究中心,4,主要内容：,药物毒理学的基本概念,药物毒理学的研究领域和内容,抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法,药物毒理学几个重要历史事件,药物毒理学发展简史,5,1.1,药物毒理学的基本概念,毒理学是研究化学因子、物理因子和生物因子与生物机体的有害交互作用的科学,6,什么是药物毒理学？,是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。,毒理学,药物,毒理学,是毒理学的一个相对年轻的分支，已广泛体现在新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。,9,2,、机制毒理学,通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。,3,、应用毒理学,法医毒理学,临床毒理学,环境毒理学,职业毒理学,10,药物毒理学的任务：,包括临床毒理学、新药临床试验、药物流行病学研究的任务。,药物毒理学的基本目的：,认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据；,以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。,11,药物是一把双刃剑,致病,药理学,药物毒理学,安全合理用药,Pharma-cology,治病,Pharmaceutical Toxicology,12,药物毒性反应按与药理作用的相关性可分为四类,第一类：与产生药效的药理作用密切相关,实际上是药理作用的延伸或扩大，往往是因剂量过大或异常敏感引起的药理作用类毒性反应,如：抗凝药过量引起出血，降糖药过量引起休克,13,第二类：与药效无关的药理作用引起,如抗生素引起血液、肝、肾毒性,有时与第一类很难区别,第一类、第二类毒性反应在临床前药理学研究常见，占大多数,14,第三类：从已有的药理作用不能预测,是组织损伤后产生的物质或代谢物的毒性作用引起,如某些药物引起免疫调节因子的合成、释放或降解，从而引起免疫毒性,15,第四类：药物引起的超敏反应或变态反应，绝大部分与免疫系统损伤有关,根据免疫介导因子的不同分为四种,A.IgE,介导的速发型过敏反应，主要症状为荨麻疹、过敏性休克、支气管哮喘、胃肠道和皮肤过敏，较多见,B.IgG介导的细胞毒性或溶细胞型免疫反应，主要症状为溶血性贫血、粒细胞减少或血小板减少性紫癜等。,16,C.,有,IgG,、,IgM,介导的免疫复合物型或血管炎型免疫反应，主要毒性症状为局限性肝炎、血管炎、肾炎等。,D.,有,T,细胞介导的迟发性过敏反应，主要毒性症状为接触性皮炎,17,1.3,抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法,体内实验法（,In Vivo Test,）：,多用于检测抗肿瘤药物的一般毒性,急性毒性实验,亚急性毒性实验,亚慢性毒性实验,慢性毒性实验,18,抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法,体外实验法（,In Vitro Test,）：,利用游离器官、培养细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于机体急性毒性作用的初步筛选，作用机制和代谢转化过程的深入研究。,19,抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法,20,抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法,人体观察（,Human Toxicology,）：,临床毒理学,通过中毒事故的处理和治疗,人体志愿者试验：低浓度、短时间、轻度、可逆,21,流行病学研究（,Epidemiological Study,）：,描述性流行病学调查：提出病因假设、已知病因了解严重程度,分析性流行病学调查：验证假设，确定因果关系,抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法,22,抗肿瘤细胞毒成分毒理学研究方法,23,24,1.4,药物毒理学几个重要历史事件,历史上有不少新药因未进行或没有完整、科学规范进行安全性评价而产生严重危害的事件,1935-1937,年,美国,二硝基酚减肥引起白内障，并造成骨髓抑制导致,177,人死亡；二甘醇磺胺酏（,yi,）剂（,未经批准，采用二甘醇代替酒精,）造成急性肾功能衰竭而导致,107,人死亡，均是这些药物未做任何安全性评价就上临床而造成的惨剧,25,由于药物毒理学研究不规范、不完整或不科学而引起的药害事件有：,1954-1956,年，法国的有机锡胶囊事件引起,207,人视力障碍，其中,102,人死亡,当时急性毒性实验仅观察,24h,，不仅,LD,50,不准确，而且让人误以为毒性不大，因为,24h,内不能出站神经毒性症状，如果按现在要求观察,7-14d则此悲剧就可以避免,26,1959-1962,年，举世震惊的“反应停”惨案,因为实验动物选择不当，仅用大鼠、小鼠而未用敏感的兔、猴，造成万名婴儿畸形,1937-1959,年美国妇女用黄体酮保胎，治疗先兆流产，结果使,600,多名女婴发生生殖器男性化,人们不重视动物实验结果而造成的，其实早在,1939,年就报道化学合成的孕激素分子结构与雄性激素类似，可使后代雌性动物雄性化,27,当然药物的临床前毒理学研究也尤其不可克服的局限性，影响因素较多，所以预测临床的安全性是有一定风险的,如现代药物毒理学研究一般来说都比较规范、完整、科学，但让有部分新药在上临床后因严重毒性而撤出市场，有的虽然仍可以上市应用，但被标一严重警告字样,28,如,20,世纪,70,年代的普萘洛尔（心得宁），因全球每年有近,100,万例引起眼,-,皮肤,-,黏膜综合征而被停止销售,被成为,20,世纪,70,年代的“反应停事件”，即维,A,酸引起婴儿心脏畸形,20,世纪,90,年代替马沙星引起病人溶血性贫血而导致肾衰，被撤出市场,29,到了,21,世纪初，被淘汰的上市药品依然不断,降脂药西立伐他汀钠可引起横纹肌溶解，盐酸苯丙醇胺（,PPA,）因引起血压升高、心律失常、过敏等被美国、中国停止实验,降糖药曲格列酮引起肝坏死；抗风湿药万络引起心肌梗死、卒中,30,上述药均经过了临床前毒理学评价，怎么还会有这么多药物可引起严重危害？,因为虽然目前的安全性评价，尤其是美国一般认为是比较严格进行新药审批的，但动物毒性试验的局限性有时是无法克服，要完全排除新药上临床的风险目前尚不可行，只能尽量减少和减轻，究其原因如下：,31,1.,许多毒副反应在动物上不一定发生,动物和人对药物反应的种属差异是重要原因,2.,临床前毒理学研究是在有限的动物数量上进行的，一些发生率较低的毒性反应在少量动物中难以发现,32,3.,常规药物毒性实验的动物多属实验室培育的品种，动物个体健康且产生的反应较单一，而临床病人，尤其是,期和,期临床试验的病人各种各样，往往是多病共存，用药也是多种药同用，甚至少数病人可能对某种药物非常敏感而出现特异质反应，这几乎是无法避免的,33,4.,当然也有因实验设计不尽合理，检测方法灵敏度不够，实验技术暂无法解决和研究人员的粗疏作风等,相信随着科学技术的不断发展，安评人的理念的转变，药物毒理学研究水平旧爱那个越来越高，因为这一原因的药害事件越来越少,34,1.5,药物毒理学发展简史,1.5.1,古代的药物毒理学,我国古代医药文献及古埃及、印度、希腊、罗马和阿拉伯等国家的有关文献中，都有关于动物、植物和矿物毒物及其解毒的记载,“神农尝百草”,在毒药出现之后解毒之药出现，治病之药业有尝试而得，如泻下、呕吐、发汗等药逐渐出现了,35,当时用药后肯定有毒副反应，被传说或用文字记录下来，就是最早的原始的药物毒理学,国外关于毒物和解毒剂的文字记载主要源于古埃及人，后被德国的古埃及学家,Ebers,发现并出版了,Ebers,文献，其中也记载了,700,多种毒物和药物，如毒芹、乌头、鸦片、硫磺、铅、铜等,36,1.5.2,近代的药物毒理学,萌芽,发展,创立,37,萌芽,Paracelsus(1493-1548),中世纪后期，瑞典毒理学家,Paracelsus,认为“万物皆毒，不存在任何非毒物质，剂量决定一种物质是毒物还是药物”,为毒理学分支学科的一些基本概念做出了重大贡献,38,发展,19,世纪，工业革命高潮时，实验毒理学获得了迅速发展,实验生理学、实验毒理学和分析毒理学的开始和进展极大地促进了毒理学和药理学的发展,39,创立,1930,年，美国实验毒理学杂志“,Archives of Toxicology”,创刊。,1931,年美国的磺胺酏（,yi,）剂事件，对中毒机理的研究大大促进了毒理学的发展，当时的研究负责人是美国芝加哥大学的,Geiling,和,FDA,的,Lehman,，在以后,40,年终他们成了毒理学的领头人,20,世纪,40,年代前后，许多科学家用动物对毒物或药物的中毒症状及机理进行了深入的研究,40,1.5.3,现代的药物毒理学,国际：,70-80,年代，分子生物学技术的迅速发展、人类基因序列测试的完成，毒理学技术有了突破性的发展,国内：新中国成立后，国家在中国医学科学院、军事医学科学院等院校相继建立了毒理学教研室，开展了毒理学相关研究,41,1.6,药物毒理学发展趋势,药物安全性的多学科综合评价,药物毒理学新技术：基因芯片技术；高通量毒性筛选技术；转基因动物实验技术,关于,3R,研究,发现毒理学：如,QSAR,毒理组学技术,42,Thank You!,