第41章--氨基甙类抗生素.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第41章 氨基苷类及多粘菌素类抗生素,aminoglycosides/polymyxinsantibiotics,主讲：李世刚,第一节 氨基苷类抗生素,aminoglycosides,其化学结构的基本骨架为,氨基苷,和,氨基环醇,通过,氧桥,连接而成的苷类。,按来源分两类:,天然品,:主要由链霉菌和小单胞菌产生。,半合成品,：天然品经结构改造获得。,天然品,包括：,链霉素,streptomycin、,卡那,kanamycin,、,大观,spectinomycin,、,妥布,tobramycin,、,新霉素,neomycin,及庆大,gentamicin,、,西索米星,sisomicin,、,小诺米星,micromicin,、,阿司米星,astromicin,人工半合成品,包括：,阿米卡星,amikacin,、,奈替米星,netilmicin,、,地贝卡星,dibekacin,、,阿贝卡星,arbekacin,、,异帕米星,ispamicin,、,卡那霉素,B,bekanamycin,等。,一、氨基苷类抗生素的共性,Common Properties of Aminoglycosides,1、抗菌谱,广,，,G+球菌,、,G-杆菌,包括铜绿假,单胞菌有作用。,2、在,碱性环境,中抗菌效力,增强,，与,-内酰胺,类伍用有,协同作用,。,3、,抗菌机制,均为,抑制,细菌,蛋白质合成,的,多,个重要环节,，可产生杀菌作用。属静止期,杀菌剂,。,4、脂溶性,差,，胃肠几乎不吸收，需,注射,给药，蛋白结合率低，主要以,原形,经,肾排泄,，尿中浓度高。,5、安全范围,窄,，不良反应主要表现为,耳,毒性、,肾,毒性、过敏反应以及,神经肌肉,阻断作用。,抗菌作用,Antibacterial actions,是静止期杀菌药,具广谱抗菌作用。,1、对各种,需氧G-杆菌,如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、,铜绿假单胞菌,、变性杆菌属等有,强大,抗菌活性。,对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌及分枝杆菌（,结核杆菌,）也,有,抗菌作用。,抗菌机制：,阻碍细菌蛋白质的合成。,起始阶段,细菌蛋白质合成分为三个阶段 肽链延伸阶段,终止阶段,氨基甙类能影响蛋白质合成的,许多,环节：,1、,起始阶段：,Interference with“initiation complex”of peptide formation,1）与细菌核糖体30S亚基结合，抑制mRNA起始密码子AUG,抑制30S始动复合物的形成,，而,抑制,蛋白质合成的,开始,。,2）阻止氨酰tRNA在A位的正确定位，妨碍了甲硫氨酰tRNA的结合，干扰功能性核糖体的组装，,抑制70S始动复合物的形成,；,2、,肽链延伸阶段,Causing misreading of mRNA which results in incorrect amino acid incorporation,选择性地与30S亚基上靶蛋白结合（如P,10,），使tRNA与mRNA上的密码,错误匹配,，导致异常的、无功能的蛋白质合成；,3、,终止阶段,Blocking the releasing of synthesized polypeptide,阻碍终止因子与核蛋白体A位终止密码子(UAAUGAUAG)结合，使已合成肽链不能释放，并阻止70S核蛋白体解离，使核蛋白体,耗竭,。,此外,Promotion of polysomal dissociation into nonfunctional monosome,氨基甙类通过,离子吸附,作用附着于细菌体表面,或,通过,抑制细胞膜蛋白质,合成，造成胞膜缺损，影响细菌膜屏障功能，使药物,更易进入胞浆内,而增强作用，致使胞膜结构破坏，,通透性增加,，胞内重要物质,外漏,。,由于以上综合作用，而导致细菌死亡。,体内过程：,Pharmacokinetics,1、氨基甙类极性强，解离度大，在胃肠道,不吸收,或,极少吸收，,一般可肌肉或静滴。口服,可用于胃肠道消毒,，但肾功损害时，多次口服可蓄积中毒。,为避免血药浓度过高致不良反应，通常,不主张静脉注射,，本类中除链霉素,（35%）,外与血浆蛋白很少结合,（10%以下）,。,2、药物主要分布于,细胞外液,，组织与细胞内药物含量较低。,在,肾皮质,和,内耳内、外淋巴液,可有较高浓度蓄积。,不能透过血脑屏障,，甚至在脑膜炎时也难达有效浓度。,肾皮质,内药物浓度可,超过,血药浓度,1050倍，,消除T1/2达112693小时，肾内药物蓄积浓度越高，肾毒性越大。,氨基甙类可进入,内耳外淋巴液,，浓度与用药量成正比，其T1/2较血浆T1/2长56倍（图40-2），当肾功减退时其浓度与T1/2均明显增加。,3、氨基甙类在体内不被代谢，约90%,以原形经肾小球过滤排出，尿药浓极,高约为血浓的25100倍。见表40-1,耐药性,Resistance,本类药之间有交叉耐药现象。,耐药机制：,Mechanisms of the resistance,1、产生,灭活酶,：,inactivating enzymes,主要机制，包括乙酰化酶,acetylase,、腺苷酰化酶,adenylase,和磷酸化酶,phosphorylase,，可将乙酰基、腺苷酰基、磷酰基连接到氨基苷类的氨基或羟基上，阻碍药物对蛋白质合成的抑制作用。,耐药性,不同类型的酶可灭活不同抗生素，但这些酶对多种抗生素可产生灭活作用，因而他们之间存在,交叉耐药,现象。,2、菌体胞膜,膜孔蛋白,结构的改变，可降低对药物的,通透性,。Membrane permeability changed to cause failure of aminoglycosides to penetrate the cytoplasmic membrane,耐药性,3、细菌可通过改变氧依赖性主动转运系统，抑制药物与细菌体内核糖体30S亚基结合，而,减少,药物被细菌细胞膜,摄取,。,4、细菌对,靶位,蛋白的,修饰,作用，即30S亚基上S12蛋白质中的一个aa被替代，而不能结合氨基苷类药物，,亲和力下降,。,不良反应：,1、,耳毒性,临床可分为二类：,前庭功能损害，表现为眩晕、恶心、呕吐、,眼球震颤、平衡障碍、视力减退。,耳蜗神经损害，表现为耳鸣、听力减退或耳聋。,耳毒性的许多,自觉症状并不明显,，仪器监测可显示有前庭功能或听力损害（称,“亚临床耳毒性”,）发生率达1020%，最先影响高频听力，随后波及低频部分。,耳毒性机制,可能是内耳淋巴液中药浓过高，损害内耳柯蒂氏器内、外毛细胞的糖代谢及能量产生和利用，导致内耳毛细胞膜上,Na,+,-K,+,-ATP酶,功能障碍，终使,毛细胞,的功能受损。,防止和减少耳毒性的措施,：,1、治疗中注意观察,早期症状,，,（耳鸣、眩晕）；,2、进行,听力监测,；,3、根据患者肾功能及血浓调整用药剂量；,4、避免与高效利尿药或其他耳毒性药（多粘菌素、两性霉素B）合用。,5、其耳毒性可影响子宫内的胎儿，故孕妇禁用。,2、,肾毒性,经肾排泄，药物与肾组织亲和力极高在肾皮质髓质内蓄积，尤其在近曲小管上皮细胞的,溶酶体内,，溶酶体因,肿胀而破裂,，使大量的,溶酶体酶,和聚集,药物,释放,。,溶酶体酶,损害,线粒体,，减少能量产生；,药物,可与,Ca2+络合，,干扰钙调节转运过程。引起,肾小管肿胀,甚至,急性坏死,，主要损害近曲小管上皮细胞，但,不影响肾小球,。,可出现蛋白尿、管形尿、血尿等，严重者可发生氮质血症及无尿。老年人及肾功不良者更易发生。,肾功能减退可,进一步加重,其耳毒性和其他毒性。,3、神经肌肉阻断作用,此与剂量、给药途径有关，静注速,度过快或同时应用肌松剂与全麻药易发生。,可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭，,重症肌无力者尤易发生可致呼吸停止。,机制：,药物可能与Ca2+络合使体液内Ca2+水平降低，或与Ca2+竞争，,阻止乙酰胆碱释放,并,降低突触后膜对Ach的敏感性，,造成神经肌肉接头处,传递阻断,。引起心肌抑制、血压下降，肢体瘫痪、呼吸肌麻痹呼吸衰竭。,（可用,钙剂,或,新斯的明,解救）,4、过敏反应,引起嗜酸粒细胞增多，皮疹、发热、血管神经性水肿等，及过敏休克。尤其链霉素发生率仅次于青G，近年庆大也有。,5、其他反应,GPT升高，面、口周围发麻，周围神经炎，血小板下降，中性粒细胞下降及贫血。,药物相互作用,1、与两性霉素、杆菌肽、头孢噻吩、多粘菌素、万古霉素合用能,增加肾毒性,。,2、与高效利尿药及甘露醇等能增加其耳毒性。,药物相互作用,3、苯海拉明、敏可静、安其敏等抗组胺药可,掩盖,其耳毒性。,4、与肌松剂、全麻药合用可,增强肌肉松弛作用,，而导致呼吸抑制。,二、主要氨基苷类抗生素药理特点及应用,1、链霉素streptomycin,由链霉菌培养液提取而得，口服不吸收，,肌肉注射吸收快，3045分钟达峰值，,蛋白结合率为35%，,T1/2为23小时，40岁以上可延长达9小时。肾功衰竭者可延长至50110h,对多数,G-菌,有强大抗菌作用，尤其对,结核杆菌,有较强抗菌活性，但其毒性与耐药性限制了临床应用，对,铜绿假单胞菌的活性差,，是本类中最低的。,目前临床主要用于：,（1）鼠疫与兔热病（首选药，有特效），与四环素合用，是目前治疗鼠疫最有效手段。,（2）,结核病,现常与其他抗结核病药合用，延长耐药性；,（3）感染性心内膜炎 草绿色链球菌引起,者，与青霉素合用为首选，肠球菌引,起者也可青、链合用；,（4）预防细菌性心内膜炎及呼吸、胃肠道、,泌尿系统手术后感染，链、青合用。,不良反应：,常见的为,耳毒性,，,神经肌肉阻滞,其次，肾毒性少见，,头痛、头晕、呕吐、耳鸣、平衡失调、眼球震颤。严重者可致耳聋。,也可引起,过敏性休克,，常发生于用药后10min内突然。,肾功不全者慎用。,2、庆大霉素gentamicin,临床,常用,氨基甙类药，广泛用于敏感菌感染：,是G-杆菌感染的主要抗菌药，如G-菌引起的败血症、骨髓炎、肺炎、腹膜炎等。,绿脓杆菌,感染，庆大与羧苄西林合用可获,协同作用,，但,二者不可混合,（可降低活性）。,2、庆大霉素gentamicin,肠球菌心内膜炎，与青G 合用；G-杆菌心内膜炎，与羧苄西林合用。,口服用于,肠道感染,或,肠道术前准备,和,术后感染,。,局部用于皮肤、粘膜表面感染、眼、耳、鼻感染，但可引起光敏感反应，大面积使用易吸收中毒。,不良反应,耳毒性,是最重要的不良反应，对前庭神经功能损害大于对耳蜗的损害。,肾毒性,，停药可恢复，但极个别可继续加重至尿毒症而死亡。,胃肠道反应，,神经肌肉阻断作用。,3、妥布霉素tobramycin,来自链丝菌培养液，也可从卡那霉素B脱氧制备。,对大多数G-菌如肠杆菌科细菌、,绿脓杆菌,及G+葡萄球菌有良好抗菌作用。,最突出的是对,绿脓杆菌,作用较庆大,强25倍,，且对庆大耐药者仍有效。,对肺炎杆菌、肠杆菌属与变性杆菌属的作用较庆大强，对沙雷菌、沙门菌作用弱。,3、妥布霉素tobramycin,对链球菌、肠球菌、,厌氧菌,及除绿脓杆菌外的假单孢菌属,无效,。,可用于各种,严重,的G-杆菌感染,，绿脓杆菌感染,、感染性心内膜炎。,不良反应,有耳毒性、肾毒性，低于庆大霉素。也可引起胃肠反应，GPT升高，神经肌肉阻滞，二重感染等。,4,、西索米星sisomicin,抗,绿脓杆菌,作用比庆大,强但不如妥布,，对金葡菌、克雷伯菌属、球菌属、大肠杆菌、变性杆菌、化脓性球菌有良效。临床用于敏感菌感染，但,毒性,比庆大大,两倍,。已少用。,5、奈替米星netilmicin,是sisomicin的半合成衍生物，为新的氨基甙类抗生素。,其显著,特点,是对多种氨基苷类,钝化酶稳定，,因而对多种耐药菌有抗菌作用。,5、奈替米星netilmicin,对,G-杆菌,有较强抗菌活性（如大肠杆菌、克雷伯杆菌属、沙雷杆菌、各型变性杆菌和绿脓杆菌）。,对流感嗜血杆菌、沙门菌、志贺菌、奈瑟菌也有效。,不良反应,耳、肾毒性轻，偶可引起头痛、视力模糊、皮疹、GPT、碱性磷酸酶、胆红素增高等变化。,6、阿米卡星amikacin,又称丁胺卡那霉素是卡那霉素的半合成衍生物，其抗菌谱是本类药物中,最广的,，,其突出,优点,是对许多肠道G-菌和绿脓杆菌所产生的,钝化酶稳定,，因而主要用于治疗对其他氨基甙类耐药菌株（包括绿脓杆菌）所致的感染。,但对amikacin耐药者均对其他氨基苷类耐药。,6、阿米卡星amikacin,与羧苄西林carbenicillin或头孢噻吩cefalothin合用治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染可获满意疗效。,耐药性,：,可为G-菌产生的乙酰转移酶,所,钝化,而耐药,此外，由于细胞壁,屏障作用,，使药物不能有效渗入菌体内也可导致耐药株产生。,6、阿米卡星amikacin,对,耐,其他氨基甙类的G-杆菌及耐青的金葡菌也有效。,适用于尿路、肠道、呼吸道、皮肤软组织、骨关节、腹腔及创口部位的感染。,耳毒性,主要表现为耳蜗神经损害，肾毒性是本类中较低，较少引起神经肌肉阻断作用，长期应用可致二重感染。,7、,新霉素 neomycin,毒性大，不宜注射，口服吸收少，,可用于肠道感染和消毒。局部外用治,疗皮肤粘膜浅表感染。,8、卡那霉素kanamycin,对多数G-菌及,结核菌,有效，,但对绿脓杆菌和G+球菌,无效,，由于毒性及耐药菌较多，临床已少用。,不良反应,：,耳毒性,常见耳蜗神经损害，前庭损害不多见。,肾毒性,大于链霉素，也可引起,神经肌肉阻断,作用和胃肠反应。,第二节 多粘菌素类polymyxins,是从多粘杆菌的培养液中发现的一组抗生素,含有多黏菌素A、B、C、D、E、M等多种成分，其中多粘菌素B、E、M用于临床，其他因毒性太大已被淘汰。而多粘菌素B、E、M也因毒性较强，主要供,局部,应用。,多粘菌素B,polymyxin B,和粘菌素,polymyxin E,属多肽抗生素，性质稳定，二者有相似的药理作用、体内过程、不良反应及临床应用。,对多数,G-杆菌,有强大杀灭作用。,特点：,1、多粘菌素类属,慢效杀菌剂,，对生长,繁殖期和静止期,的细菌都有效。,2、与利福平、磺胺类和TMP合用对某些细菌有协同抗菌作用。,多粘菌素抗菌机制,：,主要作用于细菌细胞膜，药物有带“+”电荷 的游离,氨基,，可与G-菌细胞外膜的磷脂上带“-”电荷的,磷酸根,结合形成复合物，亲脂链即插入膜内脂肪链之间，解聚细胞膜结构，,使细胞膜通透性增加,，,胞内重要物质外漏，导致细菌死亡。,耐药性,多粘菌素,很少出现耐药菌株,，而一旦出现则本类药之间有,交叉耐药,现象。,体内过程,口服不吸收，肌内注射可吸收，血浆蛋白结合率低，可分布到全身，但分子质量较大，不易渗入胸腔、关节腔和感染灶内，,难透入脑脊液,中。体内代谢慢，主要经肾排泄。,临床应用,主要用于耐药的G-菌感染：,1、严重的,铜绿假单胞菌,感染 全身或,局部,用于烧伤，全身或,鞘内,给药治疗铜绿假单胞菌性的,脑膜炎,。,2、其他耐药G-杆菌感染 与利福平、磺胺、TMP等合用治疗多重耐药的G-杆菌引起的院内感染。,临床应用,3、可,局部用于,敏感菌的眼、耳、皮肤、粘膜感染及烧伤绿脓杆菌感染。也可口服用于,肠道手术前准备,。,不良反应,毒性大,1、,肾毒性,肾小管上皮细胞损害，甚至急性肾小管坏死，一般停药后可恢复，有时可继续加重。,不良反应,2、,神经毒性,，轻者表现为头晕、面部麻木和周围神经炎，严重时出现意识混乱、昏迷、共济失调等。也可出现可逆性神经肌肉阻滞，且与氨基苷类引起的不同，为非竞争性阻滞，不能用新斯的明解救。所致呼吸抑制只能进行人工呼吸抢救。,不良反应,3、,变态反应,：皮疹、药热等。气溶吸入可引起支气管痉挛。,4、,其他,：偶见肝毒性和白细胞减少，注射刺激等。,相互作用,1、与氨基苷类、万古霉素、甲氧西林等合用增强肾毒性。,2、与箭毒、肌松剂、麻醉药合用增强神经肌肉阻滞作用。,3、酸化尿液可增强其抗菌活性。,多粘菌素M polymyxin M,其盐酸盐口服吸收好，肌内或皮下注射可迅速吸收。,但硫酸盐口服不吸收。,作用同多粘菌素B，主要用于,铜绿假单胞菌,等G-杆菌感染。,