再生障碍性贫血相关诊治回顾及进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,浙江省中医院 血液科,周郁鸿,再生障碍性贫血诊治回顾及进展,再生障碍性贫血属于骨髓造血功能衰竭性疾病，表现为外周血至少两系低下,临床上对该疾病明确诊断较为困难，属于排他性诊断疾病，及时的诊断治疗直接关系疾病的预后,53th ASH,年会主要对,（,1,）,AA,的诊断，,（,2,）,鉴别诊断，,（,3,）,克隆性演变，,（,4,）,儿童难治性贫血,进行了阐述，并对取得的相关进展进行数据更新,一、引言,AA,为免疫介导骨髓衰竭,由多种原因引起：化学、物理、生物遗传或不明因素,以骨髓造血功能衰竭，全血细胞减少为特征,主要临床表现：贫血、出血和感染,部分可最终演变成,MDS,、,PNH,或,AML,等克隆性疾病,原发性,AA,占,70%80%,中国,21,省,SAA/AA 0.14/0.6(10,万,),目前普遍认为,AA,是由于,T,淋巴细胞异常,导致自身造血干细胞和祖细胞的过度凋亡，是一组,自身免疫性骨髓衰竭疾病,二、再障概述,三、再障与全血细胞减少症的鉴别诊断,情况,骨髓表现,备诊检查,特发性再生障碍性贫血,增生低下,除外诊断,遗传相关的骨髓衰竭综合征,增生低下,突变分析，功能测试,药物毒物相关,增生低下,仔细询问病史,妊娠相关,增生低下,-hCG,病毒相关（,CMV,、,EBV,、,HIV,、,HHV-6,、,HAV,、,HBV,、,HCV,等）,增生低下（或不定）,血清学、病毒,DNA PCR,测定、特异抗体测定、四聚物分析,PNH,不定,外周血免疫表型分型检测,PIG,锚定分子、,Ham/,蔗糖溶血试验,MDS,增生过度活跃或低下,表现会有所不同，但应该具备：骨髓常规形态学、骨髓活检、免疫组化、免疫表型分型、,FISH,在内的细胞遗传学、分子学分析,AML,增生低下（极少表现低下）,ALL,增生过度活跃,HL,被浸润或增生低下,实体瘤,被浸润,骨髓纤维化,网状纤维化,结缔组织病,增生低下，吞噬现象,骨硬化症,骨横梁增加,骨髓活检,存储异常,增生过度活跃，浸润,骨髓活检,神经性厌食,增生低下，脂肪坏死,仔细询问病史、体检、精神病学评估,获得性营养障碍,增生过度活跃,VitB12/,叶酸水平、代谢途径分析,全血细胞计数和网织红细胞计数,外周血涂片检查,儿童,HbF,含量测定，且应在输血前检测,骨髓涂片和活检，包括细胞遗传学检查,50,岁以下患者，外周血细胞遗传学检查排除范可尼贫血,酸溶血试验和或流式细胞术检测,PIG,锚定蛋白（,CD55,，,CD59,）,如果酸溶血试验阳性或,PIG,锚定蛋白缺乏，则检测尿含铁血黄素,VitB12,和叶酸,肝功能检查,病毒学检测：肝炎病毒,A,、,B,、,C,，,EB,病毒和,CMV等,ANA,和抗,dsDNA,胸片,腹部超声,四、国际,AA,诊断建议检查项目,五、再障分类,分类,标准,重型,骨髓有核细胞比例,25,（或,50,，如果造血细胞比例,30,）,同时满足下来两条：,外周血中性粒细胞,0.5G/L,外周血血小板小于,20G/L,外周血网织红细胞计数,20G/L,极重型,同上，但外周血中性粒细胞,0.2G/L,非重型,骨髓增生低下但外周血指标达不到重型再障标准,六、再障治疗,亲缘间配型骨髓移植：,骨髓移植是目前唯一能治愈本疾病的手段，在重型再障或极重型再障并有合适配型的患者中被推荐为一线方案。,方案推荐年龄上限为,40,岁，但随着减剂量预处理方案的推广，年龄范围被适度延伸,1991-1996,年期间的移植总存活率为,73%,，,1996-2002,年间为,80%,，儿童达到,91%,移植预处理仍以环磷酰胺为主，加入辐照与生存率负相关,六、再障治疗,免疫抑制治疗：,对于无合适供者或超龄患者，仍考虑免疫抑制治疗（,IST,），总反应率在,50,80%,IST,补充药物，包括达那唑、骁悉、西罗莫司、定向造血刺激因子并不能有效提高疾病有效率或降低复发率，仅有个别文献经验报道加用达那唑或刺激因子，上述药物目前不被首选应用,“他克莫司”替代“环孢素”无确切证据,六、再障治疗,CTX,或阿伦珠单抗加,/,不加,CsA,是另一值得选择的免疫抑制治疗方案,诊断至治疗的时间、性别、中性粒绝对值、网织红细胞、淋巴细胞可能与患者,IST,治疗反应有关，端粒长度目前无确切相关性依据,对于,IST,耐受或治疗后复发的患者，可考虑再予,ATG,为基础的,IST,方案，反应率在,11,65%,，亦可考虑使用利妥昔单抗或,CTX,SAA,免疫抑制治疗策略选择,免疫抑制剂,研究设计,治疗试验组,对照组,证据级别,ATG+CsA+,西罗莫司,随机对照,35,42,例给接受,ATG/CsA,1B,ATG+CsA+,骁悉,期,104,历史对照,ATG/CsA,1C,ATG+CsA-CSF,系统综述,Meta,分析,222,203,例接受,ATG/CsA,1A,他克莫司,期,8,13,例历史对照,ATG/CsA,2C,达那唑,期,6,无对照组,2C,大剂量,CTX,随机对照,病例观察,1.15,例接受,CsA,2.44,1.16,例接受,ATG/CsA,2.,无对照组,1.1C,2.1C,ATG+CsA,系统综述,Meta,分析,139,（包括极重型）,120,（包括极重型）接受,ATG,单独治疗,1A,ATG+CsA,仍被一级最高级推荐,！,六、再障治疗,无关供者移植：,亲缘间移植或,IST,治疗再障已有较好有效性，使得无关供者移植等方案使用成为备用方案,接受无关供者移植的患者一般存在多种方案治疗无效、多次发热感染或过度输血，欧洲移植数据提示,1997-02,年有效率达,65%,，较,1991-96,年的,38%,提高显著，并认为,移植的时间,是影响疗效,唯一,的直接相关因素，有效率在,35,85%,一些研究认为，,HLA,配合程度与移植效果并不显著相关，而与,移植前因素,关系密切，包括,铁负荷,七、再障克隆性演变,不完全反应、复发及进展为,MDS/,白血病是主要,AA,的长期事件,无关供者移植及其他免疫抑制剂的应用是是难治复发患者的可选手段，需要长期随访并监视其他疾病的发生及治疗相关副作用,目前常见的克隆性演变包括,MDS,及,PNH,克隆演变的机制,研究表明，,AA,疾病进展到一定程度，造血细胞若不出现,恶性克隆,，当存在,寡克隆,，表明疾病最初就应当存在着存在克隆性染色体异常缺陷细胞，但一般这些克隆为一过性，经,IST,治疗后可自行消失,MDS,与存在克隆演变的,AA,确实存在端粒长度缩短,通过细胞遗传学变异，同样可以触发免疫逃逸过程，长期应该免疫抑制治疗，大大增加了畸变细胞系的克隆性增殖,克隆演变的机制,AA,和低增生性,MDS,的鉴别,AA,须至少两系减低、骨髓增生低下，可出现大红细胞症，但,无髓系和巨核系病态造血,出现,MDS,典型的核型异常，对于诊断,MDS,具有重要意,通常传统,细胞分裂中期遗传学检测,因可评估的细胞较少而对,低增生性,MDS,的诊断无太大意义,遗传学异常仅见于部分中期细胞的低增生性,MDS,基本可等同于再障，且这些异常会在,治疗后消失,AA,和低增生性,MDS,的鉴别,单核苷酸多态性检测,（,SNP,）能检测分裂间期的细胞学染色体异常，且能检测微小损害，包括少量缺失、插入及杂合子丢失，对于鉴别低增生性,MDS,与,AA,具有重要意义,P53,、,HgbF,和,端粒长短,同样被用于鉴别低增生性,MDS,和特发性再障,MDS,的克隆性演变,MDS,可见于,AA,前期或后期，主要是骨髓低增生性疾病本身可提供的细胞数过少，增加鉴别诊断的难度,更多是后期发展为,MDS,，,5,11,年发生率约,1.7,57%,大多表现为,7,号染色体异常，,8,号染色体三体、,13,号缺失、,13q-,及,Y-,极少见,而当传统分裂中期细胞遗传学检测正常时，,SNP,技术已能检测出患者存在的,7,号染色体异常，,7,号染色体异常提示预后较差,再障患者向,MDS,演变缺乏特异性生物学标记，但可以估计的是对免疫抑制剂效果较好的,AA,向,MDS,转化的风险较小，转为,MDS,患者（存在,7,号染色体）,对去甲基化治疗反应性较好,PNH,的克隆性演变,流式细胞仪能在,AA,发病时排除,PNH,，但在病程中，,2.119%,的,AA,患者在,2,11,年随访期内可发展为,PNH,与原发,PNH,相比，,AA,继发的,PNH,，其,克隆量相对稳定,，,机制尚未明,大多数,AA,患者接受,IST,，但并不是所有都发展为,PNH,，而部分轻度,AA,未经,IST,却可出现典型的,PNH,临床表现,研究认为，,出现,PNH,表现可以是疾病,IST,有效性的表现,AA,继发的,PNH,的治疗方案尚未完全建立，,ATG,对于,PNH,真性溶血无作用，但对与同时,表现出,AA,和,PNH,症状的患者，,CsA,治疗有效,患者可对,依库珠单抗（,C5,单抗）,有较好的反应性，尽管对粒细胞和血小板无改善作用,八、儿童难治性贫血（,RCC,）,RCC,是儿童和青少年,MDS,中最常见的一个类型，接近占到,50%,RCC,的特点：,3/4,患者,PLT150G/L,1/2,中性粒细胞绝对值,1.0G/L,，,1/40.5G/L,1/2Hb100g/L,，平均红细胞体积及,HbF,升高,八、儿童难治性贫血（,RCC,）,7,号单体可见于约,30%,的儿童,MDS,患者，,8,号三体及,21,号三体是第二常见数目异常,儿童骨髓衰竭通过,IST,能得到较好的疗效，而儿童难治性血细胞减少症（,RCC,）归属与,MDS,范畴，,移植术唯一治愈手段,全血细胞减少同时伴骨髓中度或重度增生低下，同样可以是继发白血病的预兆，约,2%ALL,儿童患者发病前存在一过性的全血细胞减少,八、儿童难治性贫血（,RCC,）,EWOG-MDS 98,表明,RCC,中,61%,正常核型，,19%,存在,7,号单体，,12%,存在其他畸变,5q-,是成人RA,中最常见异常，但在儿童中罕见,存在,7,号单体的,RCC,患者进展为高危,MDS,的中位时间为,1.9,年，,80%,的人群会在,6,年中疾病进展,低增生性,RCC,与获得性,AA,的鉴别,RCC,SAA,红细胞,片状分布,左移,有丝分裂增加,缺无或少于,10,个成熟红细小簇,粒细胞,显著减少,缺无或显著减少,罕见成熟小簇,巨核细胞,显著减少,病态改变,小巨核细胞,缺无或罕有,无病态巨核细胞,淋巴细胞,增加或减少,增加或减少,CD34+,细胞,无增加,无增加,RCC,与遗传性骨髓衰竭鉴别,范科尼贫血,多在诊断为,AA,后才被怀疑，且多发生于儿童或青春期,须进行染色体断裂试验,G2,周期停滞试验,western-blot,或突变分析,获得染色体片段,3q26,是提示向白血病转化的 危险因素,RCC,与遗传性骨髓衰竭鉴别,先天性角化不良：,表现为甲营养不良、粘膜白斑、异常皮肤色素沉着,5,10%,的患者可表现为端粒末端转移酶核心部件杂合突变，可进行端粒酶长度测定进行排查,SBDS,突变杂合现象在舒,-,戴二氏综合征的鉴别中的意义仍需进一步明确，存在等臂染色体,7q,或,20q-,提示较好的疾病临床稳定性,RCC,与遗传性骨髓衰竭鉴别,近端桡,-,尺骨融合伴全血细胞减少症：,患者进行配型移植，则需对患者亲缘供者进行骨髓检测、细胞遗传学检查，并可考虑测定端粒酶长度,RCC,的治疗,有合适供者首选移植，,IST,在,RCC,中有效性低于,SAA,EWOG-MDS,对,91,例,RCC,进行,IST,，,6,个月治疗反应性为,63%,，,5,年总生存率和无病生存率分别为,90%,和,40%,小 结,再生障碍性贫血属于,排他性,疾病，鉴别诊断至关重要,目前治疗仍,首选移植,，无移植条件首选考虑,CsA+ATG,联合免疫抑制治疗，无关供者移植,同样具有较好的有效性,支持,/,预防,治疗及,祛铁,治疗需要被重新认识和重视,克隆性演变,是再障长期免疫抑制维持治疗中的重要事件，以,MDS,及,PNH,为多见,再障与低增生性,MDS,鉴别诊断是难点，,SNP,有助于早诊断,儿童难治性贫血归属于,MDS,，低增生性,RCC,同样需要与获得性再障及遗传性骨髓衰竭良好鉴别,谢谢！,