DPP四抑制剂的分子结构差异及PKPD特点医学知识讲解讲义.ppt

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niveau,CLIQUEZ POUR MODIFIER LE STYLE DU TITRE,Cliquez pour modifier les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,Quatrime niveau,CLIQUEZ POUR MODIFIER LE STYLE DU TITRE,Cliquez pour modifier les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,Quatrime niveau,CLIQUEZ POUR MODIFIER LE STYLE DU TITRE,Cliquez pour modifier les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,Quatrime niveau,CLIQUEZ POUR MODIFIER LE STYLE DU TITRE,Cliquez pour modifier les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,Quatrime niveau,CLIQUEZ POUR MODIFIER LE STYLE DU TITRE,Cliquez pour modifier les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,Quatrime niveau,*,DPP四抑制剂的分子结构差异及PKPD特点医学知识讲解,目录,DPP-4,抑制剂的分子结构和特点,1,DPP-4,抑制剂的药代动力学特点,2,DPP-4,抑制剂的药效学特点,3,2,Deacon CF,et al.Diabetes Obes Metab.2011 Jan;13(1):7-18.,利格列汀,阿格列汀,不同DPP-4抑制剂的分子结构,西格列汀,维格列汀,沙格列汀,拟肽类,：,基于,DPP-4,的天然底物,GLP-1,的,N,端结构片段为化学模拟对象来进行药物设计,非拟肽类,：,不专门针对,DPP-4,的天然底物,GLP-1,的,N,端结构片段为化学模拟对象来进行药物设计,阿格列汀：基于SBDD技术的化学结构优化过程,Feng J.J Med Chem.2007 May 17;50(10):2297-300.,氟衍生物,阿格列汀,卤代反应,替换母核,喹唑酮衍生物,利用高通量筛选和骨架迁越技术得到,喹唑酮衍生物,喹唑酮骨架产生的活性,DPP4,抑制剂极低浓度即会抑制,CYP3A4,和阻断,hERG,通道,卤代反应生成氟衍生物，,延长半衰期,换用,尿嘧啶,为母核，,简化结构,得到阿格列汀,PK/PD,改善,：实现低,nmol,的结合亲和力，,IC5014000,10000,选择性抑制,DPP4,超过,FAP,的倍数,5550,300,14000,14000,87,85,75,75,NA,口服生物利用度,87,85,75,70,30,t,max,(h),1-4,1-2,Sax:2,活性产物:4,1-2,1,.5,Vss(L),198,71,151,300,1110,蛋白结合率（,%,38,9.3,10,20,70,t,1/2,(h),8-14(12.4),2-3,Sax:2.5,活性产物,:3.1,21.4,120,肾脏排泄(%),87,(80%原型),85,(21-33%原型),75,(24%原型;36%活性产物),76,(95%原型),5,阿格列汀药代动力学特点,Baetta R,et al.,Drugs,2011;71(11):1441-1467,.,阿格列汀说明书,参数,阿格列汀,吸收百分数（%）,75,达最大血药浓度时间(h),1-2,平均稳态分布容积(L),300,血浆蛋白结合率(%),20,CYP代谢,很少,t,1/2,(h),21,.4,肾清除率(,L/,hr,),9.6,粪便排泄(%),13(88%原型),肝脏排泄(%),13,肾脏排泄(%),76(95%原型),西格列汀,维格列汀,沙格列汀,阿格列汀,利格列汀,CYP代谢,少量,（CYP3A4和CYP2C8）,少量,（约55%经非CYP途径水解代谢，LAY151）,CYP3A4/5,很少代谢,很少代谢,药物相互作用,无,无,与强效,CYP3A4/5,抑制剂合用时,2.5mg/d,无,不建议与,CYP3A4,或,P-gp,*,诱导剂合用,DPP-4抑制剂的药物相互作用少,各产品说明书,*P-gp,：,P-,糖蛋白,是一类能量依赖性的转运蛋白，参与药物和内、外源毒素的吸收、分布和排泄，行使解毒和防御保护的功能,西格列汀,维格列汀,沙格列汀,阿格列汀,利格列汀,肝功能不全患者中暴露量（。，,*,）,轻度,降低,20%,升高,1.1,倍,降低,25%,中度,升高,21%,降低,8%,升高,1.4,倍,降低,10%,降低,14%,重度,升高,22%,升高,1.8,倍,降低,23%,肝功能,不全,轻度,不推荐,中度,不推荐,重度,不推荐,不推荐,不推荐,不推荐,肝功能不全患者不推荐使用维格列汀,各产品说明书,维格列汀，有研究显示,100mg QD,给药时转氨酶升高（,ALT,或,AST,正常值上限,3,倍）,*,AUC,：血药浓度,-,时间曲线下面积，反映进入人体循环药物的相对量。,肾功能不全患者可安全使用,DPP-4,抑制剂,1.Baetta R,et al.,Drugs,.,2011;71(11):1441-1467,.,2.,各产品说明书,西格列汀,维格列汀,沙格列汀,阿格列汀,利格列汀,肾排泄,(%),87,85,75,76,5%,原型,80%,21-33%,24%,95%,肾功能,不全,轻度,中度,不推荐,重度,不推荐,调整,剂量,轻度,无需调整,无需调整,无需调整,无需调整,无需调整,中度,50mg qd,2.5mg qd,12.5mg qd,重度,25mg qd,2.5mg qd,6.25mg qd,目录,DPP-4,抑制剂的药效学特点,3,DPP-4,抑制剂的分子结构和特点,1,DPP-4,抑制剂的药代动力学特点,2,17,RA DeFronzo,et al.Clin Ther.2008;30:499-512.,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,-,20,0,20,40,60,80,100,给药后时间(h),血浆DPP-4的抑制(%),一项随机、双盲、平行、安慰剂对照、多剂量研究,54,例,T2DM,患者随机接受安慰剂,(n=11),或阿格列汀,25 mg(n=15),100 mg(n=14),400 mg(n=14)QD,治疗,14,天后,评价阿格列汀的药代动力学、药效学和耐受性。,阿格列汀能够在24小时内达到并且维持80的DPP4抑制作用,安慰剂,25mg,100mg,400mg,Deacon CF.et al.Diabetes Obes Metab.2011 Jan;13(1):7-18.,He YL,et al.J Clin Pharmacol.2007 May;47(5):633-41.,.Boulton DW,et al.Diabetes 2007;56(Suppl.1):A161.,一项随机、开放、安慰剂对照、,7,阶段交叉研究，在,16,名,2,型糖尿病患者中给予维格列汀,(10400mg)QD,后进行口服糖耐量试验，观察维格列汀的剂量依赖性作用,维格列汀,100mg QD,给药后,24,小时,DPP-4,活性抑制率达,35%,一项随机、双盲、连续、多剂量研究，,T2DM(A1C:6.5-9.5%),接受沙格列汀,2.5,5,15,30,50 mg,或安慰剂,QD,治疗,(,每剂量组,n=8),，治疗,14,天评估沙格列汀的安全性与耐受性,沙格列汀,5mg QD,给药后,24,小时,DPP-4,活性抑制率接近,80%,维格列汀和沙格列汀对DPP-4的抑制,100,80,60,40,20,0,-20,0,4,8,12,16,20,24,给药后,时间,(h),血浆,DPP-4,抑制,(%),安慰剂,维格列汀,50mg,维格列汀,100mg,100,80,60,40,20,0,-20,0,4,8,12,16,20,24,给药后,时间,(h),血浆,DPP-4,抑制,(%),安慰剂,沙格列汀,5mg,Deacon CF.et al.Diabetes Obes Metab.2011 Jan;13(1):7-18.,Bergman AJ,et al.Clin Ther.2006 Jan;28(1):55-72.,Heise T,et al.Diabetes Obes Metab.2009 Aug;11(8):786-94.,一项随机、双盲、安慰剂对照研究，,70,例健康志愿者接受多种剂量西格列汀或安慰剂，评估西格列汀的药代动力学、药效学和安全性。,西格列汀,100mg QD,给药后,24,小时,DPP-4,抑制率为,88.6%,一项随机、双盲、安慰剂对照研究。,47,例,T2DM,患者接受利格列汀,1mg,、,2.5mg,、,5mg,、,10mg,或安慰剂治疗,28,天，评估利格列汀的药代药动特性等,利格列汀,10mg QD,给药后,24,小时,DPP-4,抑制率为,88%,西格列汀和利格列汀对DPP-4的抑制,100,80,60,40,20,0,-20,0,4,8,12,16,20,24,给药后时间,(h),血浆,DPP-4,抑制,(%),100,80,60,40,20,0,0,12,24,100,300,500,700,800,900,1000,血浆,DPP-4,抑制),给药后时间,(h),安慰剂,利格列汀,2.5mg,利格列汀,5mg,利格列汀,10mg,安慰剂,西格列汀,100mg,Kapoor S,et al.Diabetalogia 2012;55(4);915-925.,*p0.05*p0.01*p0.001 与安慰剂比较,阿格列汀25mg n=25,安慰剂 n=24,-1,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0,2,4,6,8,10,12,14,时间（,h,）,GLP-1(pmol/L,),*,*,*,*,*,*,-1,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0,5,10,15,20,25,胰,高糖素（,ng/L,）,时间（,h,）,*,*,一项为期,16,周的随机双盲安慰剂对照研究，共,70,例,T2DM,患者接受阿格列汀,吡格列酮或安慰剂治疗，患者分为三组：阿格列汀（,N=25,），阿格列汀,+,吡格列酮（,N=21,），安慰剂（,N=24,），评估阿格列汀对血脂等参数的改变情况。,阿格列汀显著增加餐后GLP-1水平的同时显著降低胰高糖素水平,Balas B,et al.J Clin Endocrinol Metab.2007;92:12491255,Henry RR,et al.Diabetes Obes Metab.2011 Sep;13(9):850-8.,一项随机、双盲研究。入选,16,名,2,型糖尿病患者，在不同日给予单剂口服维格列汀,100 mg,或安慰剂，监测,GLP-1,水平。,一项为期,12,周的随机、双盲、安慰剂平行对照研究，,36,例,T2DM,患者，随机接受沙格列汀,5mg,或安慰剂治疗，评估胰岛素等分泌情况。,维格列汀和沙格列汀增加餐后GLP-1水平,沙格列汀,5mg,安慰剂,5,4,3,2,1,0,180,210,240,270,300,360,420,480,时间（,min,）,GLP-1(pmol/L),治疗,12,周,维格列汀,100mg,安慰剂,20,16,12,8,4,0,5PM,8PM,11PM,2AM,5AM,8AM,GLP-1(pmol/L),时间,*,*p0.05,进餐,口服,75mg,葡萄糖,Bock G,et al.Clin Endocrinol(Oxf).2010 Aug;73(2):189-96.,Rauch T,et al.Diabetes Ther.2012 Nov;3(1):10,一项随机、双盲、安慰剂平行对照研究，,22,例,IFG,患者接受标准晚餐后于次日早餐前随机接受西格列汀,100mg,或安慰剂治疗，评估胰岛素、,GLP-1,等变化情况。,一项多中心、随机、双盲、,IIA,期研究，,80,例,T2DM,患者接受利格列汀,5mg,或安慰剂治疗，在糖耐量试验后通过高糖钳夹评估胰岛素、,GLP-1,等变化情况,西格列汀和利格列汀增加餐后GLP-1水平,西格列汀,100mg,安慰剂,8,4,0,-60,0,60,120,180,240,300,360,GLP-1(pmol/L),时间,(,分钟,),治疗,8,周,进餐,利格列汀,5mg,安慰剂,30,25,20,15,10,5,0,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,时间,(,小时,),GLP-1(pmol/L),治疗,28,天,进餐,Baetta R,et al.Drugs 2011;71(11):1441-1467,DPP-4抑制剂药效学特点的比较,参数,西格列汀,维格列汀,沙格列汀,阿格列汀,利格列汀,给药剂量,100 mg od,50 mg bid,5 mg od,25 mg od,5mg od,体外DPP4抑制浓度(nmol/L),IC,50,：19,IC,50,：62,IC,50,：50,IC,50,：24,IC,50,：1,DPP4选择性,选择性抑制DPP4超过DPP-8/9的倍数,2600,100,100,14000,10000,选择性抑制DPP4超过FAP的倍数,5550,300,4000,14000,100,对血浆DPP4活性功效(多剂量给药),在100mg od剂量下经过24小时抑制率80%,在50mg bid剂量下经过24小时抑制率80%,在5mg bid剂量下经过24小时抑制率70%,在25mg od剂量下经过24小时抑制率80%,在5mg od剂量下经过24小时抑制率80%,对活性GLP-1水平的功效,100mg od增加2倍,50mg bid增加3倍,2.5mg od增加1.5-3倍,25mg(单剂口服)增加2-3倍,25mg(单剂口服)增加4倍,Messori A,et al.Diabetes Ther.2014 Jun;5(1):341-4.,一项基于系统性综述进行治疗等效性分析的研究，旨在评估不同,DPP-4,抑制剂单药或联用二甲双胍治疗,2,型糖尿病的等效性。研究终点是,HbA1c,自基线改变值。,阿格列汀,利格列汀,沙格列汀,西格列汀,维格列汀,-1,-0.25,-0.75,-1.5,0,0.25,-1.25,0.75,-0.5,0.5,1,相对治疗效果,HbA1c(%),DPP-4,抑制剂更好,安慰剂更好,单药治疗,单药治疗，阿格列汀疗效与利格列汀、西格列汀和维格列汀等效，沙格列汀未满足等效标准,Messori A,et al.Diabetes Ther.2014 Jun;5(1):341-4.,一项基于系统性综述进行治疗等效性分析的研究，旨在评估不同,DPP-4,抑制剂单药或联用二甲双胍治疗,2,型糖尿病的等效性。研究终点是,HbA1c,自基线改变值。,阿格列汀,利格列汀,沙格列汀,西格列汀,维格列汀,-1,-0.25,-0.75,-1.5,0,0.25,-1.25,0.75,-0.5,0.5,1,相对治疗效果,HbA1c(%),DPP-4,抑制剂更好,安慰剂更好,与二甲双胍联合治疗,联合二甲双胍治疗，阿格列汀的优效性不能排除,不同,DPP-4,抑制剂对于低血糖和体重作用相似,Gooen,K,et al.,Diabetes Obes,Metab.2012,Dec;14(12):1061-72.,Aroda,VR,et al.Clin,Ther.2012 Jun;34(6):1247-1258.e22,.,西格列汀,维格列汀,沙格列汀,阿格列汀,-1.0 -0.5 0.0 0.5,-0.29,-0.61,0.03,-0.16,-0.92,0.60,-0.64,-1.11,-0.16,-0.30,-0.90,0.30,体重变化（,kg,）,亚组,试验组,事件,对照组,事件,RR,95%CI,阿格列汀,121 42 1.130.82,1.55,利格列汀,189 43 1.501.11,2.04,西格列汀,77 29 2.631.75,3.96,维格列汀,88 73 1.070.81,1.43,0.01 0.1 1 10,DPP-4,抑制剂更好,对照更好,一项荟萃分析，纳入,67,项,RCT,研究，对照组为安慰剂联合胰岛素或者磺脲类，旨在评估,DPP-4,抑制剂的安全性。,一项荟萃分析，纳入,80,项临床研究，总结,GLP-1,受体激动剂和,DPP-4,抑制剂的现有证据。,沙格列汀,24 25 0.960.60,1.54,低血糖风险小,1,对体重影响小,2,谢 谢 ！,