碳青霉烯药物应用策略-解放军94医院宋景春博士.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,1.,为什么碳青霉烯药物很重要,2.,碳青霉烯药物的由来,3.,比阿培南的,PK/PD4.,碳青霉烯药物耐药的机制,International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:507-512,SMART,研究介绍,是目前全球范围内唯一一项长期监测,腹腔感染阴性菌体外抗菌药物敏感性,的研究,研究显示：肠杆菌科细菌是引起腹腔,感染的主要革兰阴性菌，其中产,ESBL,菌检出率迅速增加，至,2009,年产,ESBL,的肠杆菌检出率已,50%,4933,21.7-70.8%,41.4%,7992,33.3-78.5%,56.5%,693,0-33.3%,16.0%,菌株数,检出率范围,总检出率,肺炎,克雷伯菌,奇异,变形杆菌,大肠,埃希菌,产,ESBLs,是肠杆菌科细菌最主要的耐药机制,2009,年,ESBLs,的检出率,汪复,等,.,中国感染与化疗杂志,.2010;10(5):325-334.,细菌耐药性,酶的分类,内酰胺酶,ESBL AmpC,酶,SSBL,氨基糖苷钝化酶 氯霉素乙酰转移酶,红霉素酯化酶,细菌耐药性,质粒,AmpC,和,ESBL,产酶株的判别,质粒,AmpC,酶,药敏结果,青霉素 三代 四代 氨曲南 碳青霉烯类,R R S R S,ESBL,药敏结果,青霉素 三代 四代 氨曲南 碳青霉烯类,R R R R S,1.,为什么碳青霉烯药物很重要,2.,碳青霉烯药物的由来,3.,碳青霉烯药物的,PK/PD4.,碳青霉烯药物耐药的机制,碳青酶烯的发展史,Thienamycin,硫霉素,(1976),(,Streptomyces cattleya,链霉菌,),硫霉素的化学结构,11,第一个碳青霉烯药物,亚胺培南是第一个获准用于临床的碳青霉烯类抗生素，能与细菌的多种青霉素结合蛋白（,PBPs,），尤其是,PBP-1a,、,PBP-1b,和,PBP-2,结合，但因易被人肾脏上皮细胞的脱氢肽酶,（,DHP-I,）代谢失活，代谢产物具有肾毒性，故须与,DHP-I,抑制剂西司他丁（,cilastain,）联用（通常为,1,：,1,）。,目前在中国上市的碳青霉烯,第一代：,亚胺培南,/,西司他丁，,1985,年首次在美国上市，美国默沙东开发,帕尼培南,/,倍他米隆，,1994,年首次在日本上市，日本三共开发,第二代：,美罗培南，,1994,年首次在意大利上市，日本住友开发,比阿培南，,2002,年首次在日本上市，日本明治,帕尼培南,(Panipenem),1983,年由,13,本三共制药公司研究开发，,1993,年首先在日本上市的一种碳青霉烯类抗生素。帕尼培南与亚胺培南区别在，帕尼培南的,C2,位有,(,乙酰亚胺吡咯,-3-,基,),硫健取代，增加了对肾脱氢肽酶的稳定性。但由于其单独使用时会在肾皮质蓄积，并导致肾小管坏死，而倍他米隆作为有机离子运送抑制剂，可竞争性抑制帕尼培南在肾皮质中的蓄积，以降低其肾毒性，故临床上使用的是其与倍他米隆配制成,1,：,1,的复合制剂使用，商品名：克倍宁,(Carbenin,）。,四种碳青霉烯结构比较,亚胺培南,帕尼培南,美罗培南,比阿培南,第一代碳青霉烯,无,1-beta,甲基,第二代碳青霉烯,增加,1-beta,甲基,美罗培南,日本住友制药株式会社研制开发的新型碳青霉烯类抗生素，,1994,年首先在意大利上市。美罗培南与亚胺培南区别在于美罗培南的,c1,位有,1,个甲基，这样就增加了对肾脱氢肽酶的稳定性，使其成为第,1,个不需配用酶抑制剂，在临床上可单独使用的碳青霉烯类抗生素。其,C2,位上的二甲基,-,氨甲酰基吡咯烷硫键则增强了抗,G-,菌的活性,美罗培南对超广谱,-,内酰胺酶（,ESBLs,）和,AmpC,酶稳定，而,ESBLs,和,AmpC,酶水解,-,内酰胺类抗生素是革兰阴性杆菌耐药的主要机制。,美罗培南易透过血脑屏障，能有效治疗脑膜炎，对耐药菌和产,-,内酰胺酶细菌所引起的脑膜炎治疗有重要临床价值。,比阿培南的结构式,1,位甲基,C2,位：,三唑阳离子,在亚胺培南的基础上，比阿培南增加了,1,位甲基,，,C2,位上改成,三唑阳离子,，,左侧链为,三水化合物,。,18,三水化合物,2025/5/18 周日,独特的结构带来的特点,1,位甲基,1,：,增加了对肾脱氢肽酶,-1,（,DHP-1),稳定性，因而单方使用,C2,位三唑阳离子,1,：,（,1,）增加对细菌的膜穿透性,（,2,）对革兰氏阴性菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增强,（,3,）降低肾毒性,（,4,）由于更难与,氨基丁酸受体（,GABA,）结合，神经毒性更低,2,三水化合物：,增加对,内酰胺酶的稳定性,1,日本比阿培南说明书（,2008,年,5,月修订，第,10,版）,2,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Feb.1993,p.199-202,对肾脱氢肽酶,1,高度稳定,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,1992,：,481-483,1,位甲基：,增加了对肾脱氢肽酶,-1,（,DHP-1),稳定性，因而只需单方使用,比阿培南,最显著的特点是在,2,位,S,上具有双环三唑的,lB,一甲基碳青霉烯，对,DHP,一,1,稳定、半衰期延长。与其他已上市的碳青霉烯类抗生素相比，其肾毒性几乎为零，且无中枢神经系统毒性，是更安全、有效的碳青霉烯类抗生素。,比阿培南对革兰阴性和阳性需氧菌和厌氧菌等均具有超广谱的强力抗菌作用，且较少发生其它,-,内酰胺类抗生素常见的细菌耐药性问题。比阿培南抑制铜绿假单胞菌和厌氧菌的体外活性较亚胺培南强,2,4,倍、抑制耐药铜绿假单胞菌的活性较美罗培南强,4,8,倍，对不动杆菌和厌氧菌等的活性也优于头孢他啶。,处方简要信息,通用名：,注射用比阿培南,商品名：,天册,规格：,300mg/,支,适应症：,本品适用于治疗由敏感细菌所引起的败血症、肺炎、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、神经感染、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、妇科附件炎等。,推荐用量：,0.3g,q6h,静点,1,3h,严重感染推荐用量：,0.6g,q8h,静点,1,3h,肾安全性：,肌酐清除率为,50ml/min,的中度肾功能障碍患者无须调整剂量,不良反应：,不良反应发生率为,2.7%,，常见的不良反应为皮疹/,皮肤瘙痒、恶心、呕吐以及腹泻等,1.,为什么碳青霉烯药物很重要,2.,碳青霉烯药物的由来,3.,碳青霉烯药物,-,比阿培南的,PK/PD,4.,碳青霉烯药物耐药的机制,更有效的静点方法,延长静点时间,缩短给药间隔,比阿培南增加剂量、给药间隔、滴注时间可增加,TA%,比阿培南用法,注射时间,Probability 0f 40%TMIC attainment,300mg Q12h,300mg Q8h,600mgQ12h,600Q8h,0.5h,3h,12h,0.5h,3h,8h,0.5h,3h,12h,0.5h,3h,8h,铜绿假单胞菌,69.4,78.6,78.4,77.9,82.6,808,78.6,83.2,82.8,84.3,90.1,86.4,嗜血流感菌,41.2,58.2,57.9,61.8,78.2,69.8,60.6,78.4,78,81.4,96.5,89.4,肺炎链球菌,98.2,100,100,99.9,100,100,99.5,100,100,100,100,100,大肠埃希菌,99.6,100,100,100,100,100,99.9,100,100,100,100,100,克雷伯肺炎球菌,86.1,98.8,99,98.7,99.2,99.2,97.6,99.2,99.2,99.2,99.7,99.2,正常肾功能患者,40%TMIC,概率,TA%:,300 mgQ12H 300 mg Q8H 600 mg Q12H,600 mg Q8H,;,0.5 h,静滴,持续静滴,(8 or 12 h)MIC,概率分析,对严重感染需要达到,50%TMIC,，比阿培南效果,优于,亚胺培南,J Infect Chemother(2007)13:332340,增大单次剂量和缩短给药间隔抗菌效果增强,-1,增大单次剂量和缩短给药间,，比阿培南对,肺炎链球菌,的效果增强,J Infect Chemother(2007)13:332340,增大单次剂量和缩短给药间隔抗菌效果增强,-2,增大单次剂量和缩短给药间,，比阿培南对,嗜血流感杆菌,的效果增强,J Infect Chemother(2007)13:332340,增大单次剂量和缩短给药间隔抗菌效果增强,-3,增大单次剂量和缩短给药间,，比阿培南对,铜绿假单胞菌,的效果增强,J Infect Chemother(2007)13:332340,抗菌后效应（,PAE,）的比较,药物,剂量（,mg/kg,）,TMIC(h),PAE(h),亚胺培南,/,西司他丁,50,1.0,0.9,美罗培南,50,0.86,1.5,比阿培南,50,1.5,1.8,头孢他啶,50,2.0,-0.5,天册对铜绿假单胞菌的,PAE,是,IPM,的,2,倍，高于,MEPM,THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS,，1995,：,891-892,对铜绿假单胞菌感染小鼠的治疗,Antibiotic Mol wt,a,Permeability coefficient Pz,10,-6,cm/s),b,at 50 M,抗生素分子量 渗透系数 实验编号,比阿培南,350 2.03,+,0.45 3,帕尼培南,339 0.81,+,0.20 3,美罗培南,384 0.85,+,0.21 3,亚胺培南,299 2.33,+,0.33 4,头孢他啶,547 0.40,+,0.10 3,比阿培南对铜绿假单胞菌,外膜渗透速度更快,J Infect Chemother(1999)5:168-170,比阿培南,=,亚胺培南,美罗培南,=,帕尼培南,头孢他啶,比阿培南受接种效应影响更小,几种碳青霉烯治疗铜绿假单胞菌感染的小鼠肺炎模型接种效应影响比较,A:,接种量,(Log CFU/lung):5.83(,感染后,2,小时,),比阿培南与对照组比较*,P0.05,B:,接种量,(Log CFU/lung):6.84(,感染后,2,小时,),比阿培南不受接种影响,与亚胺培南,美罗培南比较有显著差异*,P2-3.5,3.5-5.5,5.5-7.5,天册说明书,血浆,0.3,18.1,6.8,2.6,0.7,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2009,：,27992803,肺,0.3,3.48,1.33,支气管上皮衬液,0.3,3.3,2.1,1.6,0.2,The Japanese Journal of Antibiotics,1999:629-660,支气管分泌物,0.3,2.5,0.8,0.1,当前研究动向,碳青霉烯抗生素现存问题主要有,半衰期短,排泄速度快，半衰期都,在,1h,左右，重症需,tid,或,qid,，使用,不方便。,被碳青霉烯霉水解,对嗜麦芽窄食单胞菌，芳香,黄杆菌天然耐药,在绿脓和脆弱类杆菌中也偶,见报道,对,MRSA,无抗菌活性,39,Thank You!,