肺鳞癌诊疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肺鳞癌概述,发病率在下降，约占肺癌的,30%,；,与吸烟密切相关，多发生于中心性主支气管、叶支气管或段支气管，倍增时间较长；,早期及局部晚期者的治疗与其他类型,NSCLC,相 似；,晚期肺鳞癌标准治疗仍是细胞毒性药物；,尚无明确的靶向治疗药物应用于临床。,肺鳞癌：病因,-吸烟,新加坡国立癌症中心,(NCCS),1998 年 5 月 2013 年 3 月,肺鳞癌n=399,19 例患者由于缺少临床数据和生存状态而被排除,结果：,47 人(12.4%)为从不吸烟者，333 人(87.6%)为吸烟者。,女性从不吸烟者的比例显著更高（63.8%比 9.3%,，P=0.023）。,从不吸烟者与吸烟者之间针对混杂变量调整后的总生存期并无统计学显著差异（,HR=0.828，p=0.326）。,诊断时的年龄、疾病分期、ECOG 体力状态评分和治疗对于总生存期均为独立预后因素。,2014 ASCO,Abstract,肺鳞癌：病因,职业与环境因素：如砷与鳞状细胞癌的发生关系密切。大气中的,3、4苯并芘，多环芳烃。,遗传易感：基因多态性如,MLH1、,hMLH1-93GA，细胞色素酶如CYP2A6（CYP2A6rs1801272）、CYP1A2（CYP1A2-T2467delT），炎症因素如IL-18、P-glycoprotein(P-gp)在肺癌发生中有很大作用。,家族因素：家族中有肿瘤遗传基因影响也会对肺鳞癌的患病有影响。,食物因素：研究表明，较少食用含维生素A、胡萝卜素的蔬菜和水果，肺癌发生的危险性升高。,肺鳞癌：病理,光镜下显示角化珠和（或）细胞间桥,免疫组化,-与腺癌的区别,免疫组化,-与小细胞肺癌的区别,低分化鳞状细胞癌,VS,小细胞癌：,P63+/CK5/6+/TTF1-,：鳞状细胞癌,P63-/CK5/6-/TTF1+,：小细胞癌,Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer:,systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials,PORT Meta-analysis Trialists Group.,Lancet 1998;352:25763,Meta-analysis,放疗计划,辅助放疗：,Meta-analysis,PORT Meta-analysis Trialists Group.Lancet 1998;352:25763,疗效,辅助放疗：,Meta-analysis,PORT Meta-analysis Trialists Group.Lancet 1998;352:25763,亚组分析,没有证据说明术后放疗的效果在不同年龄、性别或者组织类型中是不同的。,辅助放疗：,Meta-analysis,PORT Meta-analysis Trialists Group.Lancet 1998;352:25763,亚组分析,辅助放疗：,Meta-analysis,PORT Meta-analysis Trialists Group.Lancet 1998;352:25763,结论,PORT,对完全切除的,I,期和,II,期患者生存不利，故不应开展此方面研究。,III(N2),期结论尚不明确，需要进一步研究探索。,适形放疗、超分割放疗等先进放疗技术的开展前景广阔，以期用于能根治切除的任何分期（,I,、,II,、,III,）的患者。,PORT,提高生活质量带来的获益不能抵消其对,OS,的危害。,辅助放疗：,Meta-analysis,Role of Postoperative Radiotherapy After,Curative Resection and Adjuvant Chemotherapy,for Patients With Pathological Stage N2 NoneSmall-Cell Lung Cancer:,A Propensity Score Matching Analysis,辅助放疗：,A Propensity Score Matching Analysis,Byoung Hyuck Kim,Hak Jae Kim,Hong-Gyun Wu,et al,.Clin Lung Cancer.2014 Jun 6.,纳入：根治切除术后的,pN2 NSCLC。,排除：术后短期内失访，死于术后并发症，术前接受同步放化疗。,分组：,1.术后未接受辅助治疗，n=49；,2.术后只接受放疗，n=68；,3.术后只接受辅助化疗，n=178；,4.术后接受放化疗，n=41。,本研究只纳入后两组！,辅助放疗：,A Propensity Score Matching Analysis,Byoung Hyuck Kimet al,.Clin Lung Cancer.2014 Jun 6.,Byoung Hyuck Kim,et al,.Clin Lung Cancer.2014 Jun 6.,LRC,5-year LRC(,PORT(+)vs.PORT(-),:,63.7%vs.48.6%，,P=0.036,All Patients,辅助放疗：,A Propensity Score Matching Analysis,Byoung Hyuck Kim,et al,.Clin Lung Cancer.2014 Jun 6.,OS,5-year OS,(,PORT(-)vs.PORT(+),),：,58.2%vs.49.9%,P=0.466,All Patients,辅助放疗：,A Propensity Score Matching Analysis,DFS,5-year DFS,(,PORT(-)vs.PORT(+),),：,31%vs.38.4%,P=0.292,All Patients,辅助放疗：,A Propensity Score Matching Analysis,Byoung Hyuck Kim,et al,.Clin Lung Cancer.2014 Jun 6.,多站纵膈淋巴结转移,(PORT(+)vs.PORT(-),5-year LRC:66.0%vs.29.4%;,P=0.011,5-year DFS:43.2%vs.16.6%;,P=0.037,辅助放疗：,A Propensity Score Matching Analysis,Byoung Hyuck Kim,et al,.Clin Lung Cancer.2014 Jun 6.,肺鳞癌,(PORT(+)vs.PORT(-),5-year,DFS,70.1%vs.23.3%;P=0.011,5-year DFS:70.1%vs.23.3%;,P=0.011,5-year LRC:80.8%vs.45.8%;,P=0.043,辅助放疗：,A Propensity Score Matching AnalysisByoung Hyuck Kim,et al,.Clin Lung Cancer.2014 Jun 6.,即使进行辅助化疗，,PORT,仍可明显提高,pN2 NSCLC,根治术后 的局部控制率。,亚组分析提示：多站纵膈淋巴结转移及鳞癌患者的,DFS,和,LRC,可从,PORT,中获益。,PORT,相关的急性毒性反应轻微。,重视基于危险因素的个体化治疗。,结论,辅助放疗：,A Propensity Score Matching Analysis,Yaping Xu,et al.2014 ASCO Abstract,e18535,.,肺鳞癌：同步放化疗,+巩固化疗,研究设计：,II期临床研究，国人，,主要终点：评价可行性、疗效及PFS,同步放化疗：,多西他赛,:30mg/m,2,，,d1,8，q3w，顺铂,:25mg/m,2,，,d1-3，q3w，2程+RT:,60 Gy/30 f,5 d/周,N=32,肺鳞癌,不可切除 的,III,期,一线治疗,巩固化疗：,多西他赛,:60mg/m2，,d1，q3w，顺铂,:25mg/m2，,d1-3，q3w，2程,Yaping Xu,et al.2014 ASCO Abstract,e18535,.,肺鳞癌：同步放化疗,+巩固化疗,CR,PR,SD,PD,8,20,3,1,25%,62.5%,9.4%,3.1%,疗效,总,RR：87.2%，95%CI：63-67%,中位,PFS：11个月，95%CI：5.6-16.4月,例数,%,肺鳞癌：同步放化疗,+巩固化疗,Yaping Xu,et al.2014 ASCO Abstract,e18535,.,3度毒性,例数,(%),中性粒细胞减少,10,31.3,血小板减少,7,21.9,贫血,8,25.0,恶心呕吐,5,15.6,吞咽困难,7,21.9,腹泻,4,12.5,放射性肺炎,3,9.4,乏力,4,12.5,毒性,结论,多西他赛,/,顺铂同步胸部放疗治疗不可切除的,III,期肺鳞癌疗效好，可耐受，值得临床进一步研究。,本研究样本量较小，尚需更多的随机对照试验进一步验证。,Yaping Xu,et al.2014 ASCO Abstract,e18535,.,肺鳞癌：同步放化疗,+巩固化疗,任宝志，等,.中华放射肿瘤学杂志，2008,17:134-135.,肺鳞癌：后程加速超分割放疗,III期肺鳞癌后加速超分割三维适形放疗协同化疗的远期疗效和预后分析,前,2/3疗程常规分割（40Gy/20次），后1/3疗程,加速超分割（1.5Gy/次，2次/天，共2130Gy）,+紫杉醇同步放化疗,常规分割,3DCRT（6170Gy）+紫杉醇同步放化疗,随机分组,N=68,IIIa/b,期,肺鳞癌,一线治疗,KPS70,随机,1:1,后超组,对照组,CR,（%）,PR,（%）,CR+PR,（1年LRC,（%）,5年LRC,（%）,1年OS,（%）,后超组,18,65,82,88,33,74,对照组,12,47,59,60,22,53,P值,0.033,0.036,5年OS,（%）,15,6,0.163,近期及远期疗效,肺鳞癌：后程加速超分割放疗,任宝志，等,.中华放射肿瘤学杂志，2008,17:134-135.,后程加速超分割放疗,任宝志，等,.中华放射肿瘤学杂志，2008,17:134-135.,后程加速超分割放疗,任宝志，等,.中华放射肿瘤学杂志，2008,17:134-135.,后程加速超分割三维适形放疗较常规分割放疗不仅没增加副作用，反而使局部控制率提高。,远地转移率较高，提示全身控制和抑制转移的重要性。,肺鳞癌：后程加速超分割放疗,结论,WJTOG3605(S-1+,卡铂,vs.,紫杉醇,+,卡铂,),CA031(,白蛋白结合型紫杉醇,+,卡铂,vs.,普通紫杉醇,+,卡铂,),CTONG1002,（,nabP/,卡铂,vs.,健择,/,卡铂）,JMDB(,顺铂,+,吉西他滨,vs.,顺铂,+,培美曲赛,),肺鳞癌：化疗,肺鳞癌化疗：,JMDB研究,b/NSCLC 期临床，n=1725，一线,鳞癌n=473，腺癌n=847，大细胞癌n=153,鳞癌：GC OS 优于PC（10.8m vs 9.4m）,腺癌：GC OS 劣于PC（10.9m vs 12.6m）,大细胞癌：GC劣于PC（6.7m vs 10.4m）,J Clin Oncol,2008,26(21):3543-51,JMDB研究：结论,该研究是第一项显示不同病理亚型,NSCLC患者生存差异的前瞻性期临床试验研究。,由于这项临床研究样本量大，且亚组分析事先设定，欧盟因此提出肺癌的组织学分型可作为选择不同化疗方案的标准。,J Clin Oncol,2008,26(21):3543-51,nab-紫杉醇100,mg/m2，D1-3,卡铂 AUC=6，D1,普通紫杉醇,200,mg/m2，D1,卡铂 AUC=6，D1,J Clin Oncol,2012(suppl,abstr7592),CA031,随机因素：年龄，分期，部位，性别，病理学分型,随机分组,N=1052,IIIB/IV,期,一线治疗,随机,1：1,nab-PC sb-PC RR/HR,P值,鳞癌,n=229 n=221,ORR,41%24%1.680 0.001,mPFS,5.6m 5.7m 0.865 0.245,mOS,10.7m 9.5m,0.890 0.284,非鳞癌 n=292 n=310,ORR 26%25%1.304,0.808,mPFS 6.9 6.5 0.933 0.532,mOS 13.1 13.0 0.950 0.611,CA031,J Clin Oncol,2012(suppl,abstr7592),疗效,CA031,J Clin Oncol,2012(suppl,abstr7592),3/4度毒性,组织分型,nab-PC(%),sb-PC(%),P值,外周神经,感觉异常,鳞癌,3%,11%,0.001,非鳞癌,3%,12%,0.001,中性粒细胞减少,鳞癌,43%,51%,NS,非鳞癌,50%,63%,0.008,贫血,鳞癌,27%,4%,0.001,非鳞癌,28%,9%,0.001,血小板减少,鳞癌,21%,7%,0.001,非鳞癌,16%,11%,0.001,毒性,CA031,结论,nab-PC,用于晚期,NSCLC,一线化疗有效，在晚期肺鳞癌中能提高缓解率，却没有赢得,PFS,及,OS,。,nab-PC,方案在鳞癌患者中疗效更好，非鳞癌患者,nab-PC,组与,sb-PC,组的,OS,相似。,不良反应方面，,nab-PC,组中,3,度以上的中性粒细胞减少、外周神经感觉异常、肌痛等方面的发生率较低，而,sb-PC,组中贫血及血小板减少的发生率较低，显示,nab-PC,有较好的安全性及耐受性。,Yang J,et al.2014 ASCO Abstract 8085.,肺鳞癌：,CTONG1002,研究设计：,II期临床研究，主要终点：ORR,nab-P:135mg/m,2,，,d1,8，q3w,C:AUC=5，d1，q3w,G:1250 mg/m,2,，,d18，q3w,C:AUC=5，d1，q3w,随机分组,N=127,肺鳞癌,局部晚期或转移性,一线治疗,随机,1：1,Yang J,et al.2014 ASCO Abstract 8085.,CTONG1002,ORR,PFS,Yang J,et al.2014 ASCO Abstract 8085.,CTONG1002,结论,:,nab-PC,用于晚期,sq-NSCLC,一线化疗有效，客观反映率略高于,GC,组。,不良反应方面，,nab-PC,组的白细胞减少、中性粒细胞减少的发生高于,sb-PC,组。,Figitumumab(IGF-1R,单抗,),Necitumumab(,人源化的抗,EGFR,的,IgG1,单抗）,Ramucirumab,（人源化的,IgG1,单抗，特异性结合于,VEGFR-2,胞外段）,肺鳞癌：靶向治疗,基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌,P53,17p13.1 51%36%,PI3KCA扩增,3q26.3 33%6%,SOX2扩增,3q26.3-q27 23%非常罕见,FGFR1扩增,8p12 22%1%,PTEN突变,10q23.3 10%2%,MET扩增,7q31.3 3%-21%3%-21%,PTEN缺失,10q23.3 8%-20%8%-20%,KRAS突变,12p12.1 6%21%,EGFR v 突变,7p12 5%非常罕见,肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（一）,Clin Cancer Res,2012;18:2443-51,LKB1突变,19p13.3 5%23%,DDR2突变,1q23.3 4%1%,Her2过表达,17q11.2-q12,17q21 3%-5%5%-9%,PI3KCA突变,3q26.3 3%3%,BRAF突变,7p34 2%1-3%,EGFR突变,7p12 5%10%-15%,AKT1突变,14q32.32 1%非常罕见,MET突变,7q31.1 1%2%,Her2突变,17q11.2-q12,17q21 1%2%,EML4-ALK突变,2p21，2p23 1%2-7%,Clin Cancer Res,2012;18:2443-51,基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌,肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（二）,肺鳞癌有意义的基因扩增改变,肺鳞癌有意义的基因靶点,PCF:PC+Figitumumab,(20mg/kg)，q3w，最多6程,PC：紫杉醇200mg/m,2,卡铂,AUC=6，q3w，最多6程,Langer CJ,et al.J Clin Oncol.2014 Jul 1;32(19):2059-66.,随机分组,N=681,IIIB/IV,期,/,复发,NSCLC(,非腺癌,),随机,1:1,IGF-1R单抗：,Figitumumab（A1016研究）,研究设计：,III期临床研究，主要研究终点:OS基线特征,Langer CJ,et al.J Clin O,ncol.2014 Jul 1;32(19):2059-66.,Figitumumab,基线特征,Langer CJ,et al.J Clin Oncol.2014 Jul 1;32(19):2059-66.,Figitumumab,Langer CJ,et al.J Clin Oncol.2014 Jul 1;32(19):2059-66.,Figitumumab,Langer CJ,et al.J Clin Oncol.2014 Jul 1;32(19):2059-66.,Figitumumab,IGF-1,120 ng/mL,IGF-1,120 ng/mL,Langer CJ,et al.J Clin Oncol.2014 Jul 1;32(19):2059-66.,Figitumumab,Langer CJ,et al.J Clin Oncol.2014 Jul 1;32(19):2059-66.,Figitumumab,Figitumumab,联合标准化疗不能提高非腺癌患者的,OS,。尽管当患者游离,IGF-1120ng/ml,时，,OS,有利于,PCF,组，但,PCF,组的严重副反应不容忽视。,低,IGF-1,水平（,120 ng/ml,）患者的安全性及耐受性均差于高,IGF-1,水平,(120ng/ml),患者，尚需进一步研究证实,figitumumab,对高浓度游离,IGF-1,的潜在优势。,不提倡进行关于,figitumumab,的进一步临床开发。,Figitumumab,Langer CJ,et al.J Clin Oncol.2014 Jul 1;32(19):2059-66.,结论,GC：吉西他滨 1250mg/m,2,d1,8,顺铂 75mg/m,2,d1,q3w,最多6程,随机分组,N=1093,IV,期,sq-NSCLC,ECOG PS 0-2,随机,1:1,研究设计：,III期临床研究，主要研究终点:OS，次要终点：PFS、,ORR、安全性，患者选择非基于EGFR蛋白表达,SQUIRE研究：,Necitumumab,GC+N:GC+Necitumumab(800mg,d1,8),q3w,最多6程,Thatcher N,et al.2014 ASCO Abstract 8008,分层因素：,ECOG PS(0-1 vs.2),地理区域,(,北美，欧洲和澳大利亚,vs.,南美和印度,vs.,东亚,),PR/CR/SD,PD,Necitumumab(800mg,d1,8),q3w,PD,PD,基线特征,Necitumumab,Thatcher N,et al.2014 ASCO Abstract 8008,Necitumumab,OS(ITT),Thatcher N,et al.2014 ASCO Abstract 8008,Necitumumab,OS亚组分析,Thatcher N,et al.2014 ASCO Abstract 8008,Necitumumab,PFS(ITT，研究者评估),Thatcher N,et al.2014 ASCO Abstract 8008,Necitumumab,肿瘤缓解情况,Thatcher N,et al.2014 ASCO Abstract 8008,Necitumumab,安全性,Thatcher N,et al.2014 ASCO Abstract 8008,Necitumumab,不良事件,Thatcher Net al.2014 ASCO Abstract 8008,SQUIRE,研究是迄今规模最大的一项转移性,sq-NSCLC,一线治疗的随机,III,期研究。,研究达到其主要终点，,OS,显著改善，在各终点及预设亚组中观察到一致的结果，包括,ECOG PS 2,亚组。,无进展生存期,(HR=0.85,p,=0.020),和疾病控制率（,82%vs 77%,，,p,=0.043,）也显著改善。,Necitumumab,联合健择,/,顺铂治疗组,3,级的不良反应率较高，包括皮疹和低镁血症，但可接受。,SQUIRE,研究是转移性,sq-NSCLC,治疗领域的一项重要进展，在该领域过去二十年的进展非常有限，但肺鳞癌中位生存期仍未突破,1,年。,Necitumumab,结论,REVEL研究：,Ramucirumab,安慰剂,+多西他赛 75mg/m2，q3w,随机分组,N=1253,含铂化疗,+/-,维持治疗后,IV,期,NSCLC,允许既往贝伐珠单抗治疗,任何组织学类型,ECOG PS 0/1,随机,1:1,研究设计：,III期临床研究，主要研究终点:OS，次要终点：PFS、,ORR、安全性、患者报告结局,Ramucirumab10mg/kg,+多西他赛 75mg/m,2,，,q3w,分层因素：,ECOG PS 0 vs.1,，性别，既往维持治疗，东亚人群 vs.其余地区,至疾病进展或毒性无法耐受,Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006,Ramucirumab,Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006,基线特征,Ramucirumab,Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006,按,RECISTv1.1的肿瘤缓解(ITT人群，研究者评估),Ramucirumab,Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006,PFS(ITT人群，研究者评估),Ramucirumab,Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006,PFS亚组分析(组织学),Ramucirumab,Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006,OS(ITT,人群,),Ramucirumab,Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006,OS亚组分析(组织学),Ramucirumab,Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006,安全性,Ramucirumab,Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006,发生率,20%，或RAM+DOC组发生率高出5%的不良事件,对于此张幻灯片中的事件，未有,5级事件发生,Ramucirumab,结论,本研究达到了预设的主要研究终点，即,OS,延长。,与,PL+DOC,组相比，,RAM+DOC,组显示出显著的,PFS,和,ORR,改善。,大部分亚组中，,OS,和,PFS,的改善一致，包括鳞状和非鳞状组织学亚组。,在,DOC,基础上联合,RAM,治疗，并未增加,SAE,以及致死性不良事件的发生。,REVEL,是首个表明在含铂类化疗进展的,IV,期,NSCLC,患者标准化疗中增加新药可具有总生存获益的研究。,肺鳞癌其他可能作用的靶点,PDGFR,索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗,PDGFR,抗体,SOX2,（性别决定区域,Y,基因,2,盒）：约,20%,肺鳞癌可见,SOX2,扩增,PD-L1(,程序性死亡因子配体,1),：与,T,细胞上,PD-1,蛋白结合，传递,负性免疫调控信号,FGFR1(,纤维母细胞生长因子受体,),：约,20%,肺鳞癌发现,FGFR1,扩增,PI3KCA(,磷脂酰肌醇,3,激酶,),：约,3%,肺鳞癌发生突变,AKT1,：肺鳞癌突变率,1%-7%,年份,肺癌,非小细胞肺癌,肺鳞癌,放疗相关,2014,395,363,13,36,2013,403,366,5,21,2012,399,360,11,39,ASCO会议摘要数统计,总结,组织学类型与,NSCLC,治疗疗效及安全性的关系应引起重视。有必要根据不同病理类型，乃至遗传及基因表型选择治疗方案。,即使进行辅助化疗，,PORT,仍可明显提高,pN2 NSCLC,根治术后的局部控制率,相关的急性毒性反应轻微。,肺鳞癌后程加速超分割三维适形放疗较常规分割放疗不仅没增加副作用，反而使局部控制率提高。,同步放化疗是局部晚期肺鳞癌的主要治疗手段。化疗仍是晚期肺鳞癌的有效方法，但获益有限。,2014,年,ASCO,会议公布的,SQUIRE,研究显示,necitumumab,可延长晚期鳞癌,OS,，,REVELIII,期临床试验显示,Ramucirumab,对肺鳞癌,OS,可能获益。,正在进行的肺鳞癌分子研究有望寻找到驱动基因、发现更多的治疗靶点，并开发出新的靶向药物。以基因为导向的个体化治疗方式，路漫漫值得期待,总结,谢 谢！,谢谢,