遗传学---第13章 肿瘤遗传.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,/137,2025/5/16 周五,1,/137,(Cancer Genetics),第一节 染色体异常与肿瘤,第二节 癌基因,第三节 肿瘤抑制基因,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,第五节 遗传型恶性肿瘤,第十三章,肿瘤遗传学,2025/5/16 周五,2,/137,掌握概念：特异性标记染色体、原癌基因、肿瘤抑制基因、染色体不稳定综合征。,掌握癌基因的类型及激活机制，抑癌基因,(Rb,，,p53),的作用机制，,Ph,染色体、,t(8;14),的致癌机制。,掌握,Bloom,综合征与,Fanconi,贫血的细胞遗传学特征,熟悉肿瘤发生多步骤遗传损伤学说。,了解其他遗传性肿瘤的遗传特性，肿瘤发生的单克隆假说、二次突变学说。,学习大纲,2025/5/16 周五,3,/137,肿瘤,Tumor,增殖失控,体细胞,遗传病,Neoplasm,由一群生长失控的细胞组成,体细胞,积累了不同突变基因,突变基因,参与细胞,周期调控,Summary,2025/5/16 周五,4,/137,种系突变,散发突变,散发型肿瘤,环境致突变,发病年龄宽,大多数肿瘤,遗传型肿瘤,家族性,垂直传递,占,5,10%,多次体细胞突变,致癌突变,2025/5/16 周五,5,/137,I,II,III,Lynch,癌家族部分系谱,癌家族,(G,家族,):,由,warthin(1913),首先报告，经,Hauser(1936),、,Lynch(1971),连续研究确认。共,7,代,842,人，其中,95,人,患,癌症,，共发生,113,个癌，以结肠癌为主,(48,人,),，另有子宫内膜癌、胃癌等，符合,AD,遗传,特点。,2025/5/16 周五,6,/137,第一节 染色体异常与肿瘤,肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异,Ph,染色体的发现及其意义,肿瘤中其他特异性标记染色体,2025/5/16 周五,7,/137,一、肿瘤细胞的克隆演进,与染色体异常,早期观察与研究,1,Text in here,染色体异常的类型,3,2,克隆演进,2025/5/16 周五,8,/137,海胆,两次受精,染色体分配不平衡：,早期卵裂异常,或无限制生长增殖，或死亡。,Boveri T,1.,早期观察与研究,思考,大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常；,染色体病患者肿瘤发生率高。,观察,1912,年,2025/5/16 周五,9,/137,Boveri,假说：,肿瘤的染色体理论,肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变使其成为有缺陷细胞恶性转化肿瘤细胞。,有的染色体具有抑制细胞增殖的作用,减弱；,有的染色体具有促进细胞增殖的作用,增强。,40,年后得到证实,2025/5/16 周五,10,/137,克隆,1,克隆,3,肿瘤,(,细胞群,),单克隆,克隆,2,2.,肿瘤细胞的克隆演变,发展不均衡,干系,旁系,旁系,增殖优势,增殖劣势,增殖劣势,异质性多克隆,众数,染色体分配,不均衡,2025/5/16 周五,11,/137,3.,肿瘤细胞染色体异常的类型,数目异常,结构异常,非整倍体,多倍体,染色体,断裂重排,Hyperdiploid:,46,Hypodiploid:,46,Hypotriploid:,69,Hypotetraploid:,92,标记染色体,特异性标记染色体,2025/5/16 周五,12,/137,三倍体,(triploid),非整倍体,(hypotetraploid),肿瘤染色体数目异常,2025/5/16 周五13,/137,染色体重排,(,chromosome rearrangement,),：,染色体断裂、重接，形成结构畸变的过程。,肿瘤染色体结构异常,光谱核型分析（多重荧光原位杂交）,2025/5/16 周五,14,/137,肿瘤单克隆起源理论的细胞学证据,标记染色体,(,marker chromosome,),：,在肿瘤的发生发展过程中产生的结构异常染色体。,特异性标记染色体：,在肿瘤细胞中稳定遗传的标记染色体。,非随机事件,肿瘤的染色体特征,Ph,染色体,2025/5/16 周五,15,/137,1960,年，,Nowell,在慢粒白血病,(CML),中发现一近端着丝粒染色体,G,组,，因发现地而得名,21 22,二、,Ph,染色体的发现及其意义,1.,发现,(Philadelphia chromosome),。,2025/5/16 周五,16,/137,1973,年,Rowley,经显带技术证明,Ph,染色体是一条,易位染色体,，,t(9;22)(q34;q11),。,Ph,染色体在,95,CML,细胞存在,诊断依据,是,CML,的,特异性标记染色体,2.Ph,染色体的本质,2025/5/16 周五,17,/137,为,Boveri,的假说提供了主要实验证据；,首次证明,一种染色体畸变与一种肿瘤间恒定关系。,肿瘤细胞遗传学研究的,里程碑,22q,9q,+,3.Ph,染色体发现的意义,2025/5/16 周五,18,/137,如：,Burkitt,淋巴瘤,t(8;14),视网膜母细胞瘤,13q14,小细胞肺癌,3p,(p1423),检出率,Ph,染色体,Burkitt,淋巴瘤,t(8;14),8q,14q,三、肿瘤中其他特异性标记染色体,2025/5/16 周五,19,/137,肿瘤,标记染色体,Burkitt,淋巴瘤,t(8,；,14),脑膜瘤,22q,或,22,视网膜母细胞瘤,13q14,慢性粒细胞性白血病急性变,8,和,17q,急性白血病,7,或,9,Wilms,瘤,11p,(11p1314),小细胞肺癌,3p,(3p1423),肺腺癌或肺磷癌,6q,(6q23qter),鼻咽癌,t(1,；,3)(q41;p11),表,.,肿瘤细胞中的标记染色体,2025/5/16 周五,20,/137,第二节 癌基因,癌基因的发现及识别,癌基因、原癌基因及其功能,癌基因的激活机制,2025/5/16 周五,21,/137,一、癌基因的发现及识别,Peyton Rous,的转化实验,Temin and Baltimore,发现,RNA,逆转录酶,Duesberg,分离,src,癌基因,Bishop,鉴定细胞癌基因,2025/5/16 周五,22,/137,1909,1911,年，,Peyton Rous,实验观察,。,病毒？鸡肉瘤病毒,(,R,ouse avian,s,arcoma,v,irus,RSV,),。,获诺贝尔奖：,1966,87,岁。,癌细胞悬液,无细胞滤液,癌症小鸡,健康小鸡,肉瘤,1879,1970,1.,Peyton Rous,的转化实验,2025/5/16 周五,23,/137,1970,年，,Temin,观察到,RSV,转化性状在宿主细胞内能稳定遗传,RNA,病毒以,DNA,为媒介复制？,与,David Baltimore,分别证实逆转录酶的存在,改写了中心法则。,Temin and Baltimore received the Nobel Prize in 1975.,David Baltimore,1938,Howard Temin,19341994,2.,RNA,病毒逆转录酶的发现,2025/5/16 周五,24,/137,1970,年，,Peter Duesberg,和,Peter Vogt,分离出,RSV,的致癌基因,(,src,基因,第一个被鉴定的癌基因,),并证实该基因突变后病毒无致癌作用。,Both RSV and ALV infect and replicate in chicken embryo fibroblasts,but only RSV induces cell transformation.,Peter Duesberg,1936,3.,Duesberg,分离,src,癌基因,禽白血病病毒,2025/5/16 周五,25,/137,1975,J.Michael Bishop,Harold Varmus,用,src,探针检测到细胞基因组中也存在,src,基因，而不是病毒特有的,病毒在繁殖过程中将其并入自己的基因组使其被再造成致癌基因。,1989,年,Varmus,和,Bishop,获诺贝尔奖。,J.Michael Bishop,1936,Harold E.Varmus,1939,4.,Bishop,鉴定细胞癌基因,2025/5/16 周五,26,/137,1.,病毒癌基因,(viral-oncogene,，,v-onc),：,病毒基因组中以引起宿主细胞恶性转化的基因。,2.,细胞癌基因,(cellular-oncogene,c-onc),：,正常细胞中参与细胞周期调控的基因称细胞癌基因，突变后具致癌作用。,3.,原癌基因,(proto-oncogene),：,即细胞癌基因。,癌基因相关名词,2025/5/16 周五,27,/137,二、癌基因、原癌基因及其功能,生长因子,；,生长因子受体,；,信号转导因子,；,转录因子,；,细胞凋亡因子。,原癌基因的功能类型：,2025/5/16 周五,28,/137,(,一,),生长因子,如,p28,v-sis,与血小板源生长因子,(PDGF),链仅,3,个氨基酸差异，模拟,PDGF,作用并持续自分泌,细胞持续增殖。,Simian Sarcoma Virus and,v-sis,PDGF type growth factor Autocrine Growth stimulation,2025/5/16 周五,29,/137,(,二,),生长因子受体,如癌基因,Tel,蛋白,PDGF,受体的配体结构域构型变化,在缺乏,PDGF,的情况下持续激酶活性,细胞持续增殖,2025/5/16 周五,30,/137,癌基因产物,p21,ras,自身,GTP,酶活性,(,三,),信号转导因子,例,p21,ras,，持续与,GTP,结合,细胞持续增殖,.,2025/5/16 周五,31,/137,(,三,),信号转导因子,例,2.,src,.P,src,三个结构域,:,1.,SH2(,src,homology region-2),结构域。,2.,Tyr,416,磷酸化位点,3.,Tyr,527,磷酸化位点,2025/5/16 周五,32,/137,激活酶活性,强化细胞存活能力,促进细胞增殖能力,增强细胞迁移功能,Tyr416,功能活性位点：,通过自我磷酸化使结合位点由关闭到打开。,Tyr527,调节位点：,磷酸化,与,SH2,结构域相互作用,失活；去磷酸化,解除与,SH2,结构域的作用,激活；,癌基因产物是,Tyr527,突变或缺失。,2025/5/16 周五,33,/137,(,四,),转录因子：,信号转导途径的终点。,如myc,：,转录失控，引发癌症。,c-myc,位于,8q24,，,c-Myc,是转录子。与,Max,蛋白形成异二聚体,结合于,DNA,大沟。正常细胞表达少量。,2025/5/16 周五,34,/137,c-Myc,功能,细胞周期早期表达,促进,mRNA,转录和,5,端甲基化,(,帽,);,分裂结束立即静息,.,c-myc,突变与癌症,扩增或结构改变。,(,五,),程序性细胞死亡调节因子：,调控细胞生存与死亡平衡的因子。例：,BCL-2,家族：,BCL-2,存活基因；,BAX,凋亡基因,异二聚体结构。,2025/5/16 周五,36,/137,BCL2,基因,：,18q21;,t(14;18)q32;q21),融合基因,BCL2,过表达,细胞死亡率降低,。,2025/5/16 周五,37,/137,三、癌基因的激活机制,突变,基因扩增,染色体重排,三种机制,2025/5/16 周五,38,/137,Gly,Val,（一）突变,例：,p21,ras,第,12,位密码子由,G,G,C(,甘,)G,T,C(,缬,),；,与,GTP,高亲和,并,抑制,GTP,酶活性,。,基因产物过多细胞恶性转化,;,例：,c-myc,扩增数百至数千倍致胚胎神经瘤。,细胞遗传学效应：,双微体,或,同源染色区,。,正常,1,扩增,1,扩增的,N-myc,Double minute,DM,Homogeneously staining region,（二）基因扩增,2025/5/16 周五,40,/137,表,11,-,2,人类恶性肿瘤中扩增的癌基因,肿瘤类型,扩增基因,频率,(%),神经母细胞瘤,MYCN,2025,小细胞肺癌,MYC,1520,胶质细胞瘤,EGFR,33,50,肉瘤,MDM2,10,30,结直肠癌,MYB,15,20,卵巢癌,ERBB2,15,30,肝癌,CCND1,15,乳腺癌,HER2,20,2025/5/16 周五,41,/137,易位,插入,基因激活,基因融合,（三）染色体重排,2025/5/16 周五,42,/137,例：,Burkitt,淋巴瘤特异性标记染色体,t(8q24;14q32),使位于,8q24,的,c-MYC,受位于,14q32,的,Ig,重链增强子调控，过表达,。,1.,基因激活,2025/5/16 周五,43,/137,2.,基因融合,断点簇区基因,BCR1,癌基因,c-,ABL,BCR1-ABL,融合蛋白强酪氨酸激酶活性,Ph,染色体,2025/5/16 周五,44,/137,第三节 肿瘤抑制基因,(tumor suppressor gene),一、,肿瘤抑制基因的发现,二、,部分重要的肿瘤抑制基因,2025/5/16 周五,45,/137,Tumor suppressor genes,Anti-oncogene;Recessive oncogene:,正常细胞中抑制肿瘤发生的基因。,1.,细胞融合实验，,1969,年,Harris.,一、肿瘤抑制基因的发现,2.,视网膜母细胞瘤的流行病学研究,Knudson.,2025/5/16 周五,47,/137,1.,细胞融合实验,2025/5/16 周五,48,/137,推测：,正常细胞存在,肿瘤抑制基因？,肿瘤为隐性性状？,杂合状态下表型被抑制。,进一步实验证实：,肿瘤细胞,1,肿瘤细胞,2,杂交融合,非肿瘤型杂合细胞,正常细胞,失去某些基因,肿瘤细胞,2025/5/16 周五,49,/137,A.,遗传型,(AD),：,表现：双侧,多发,发病年龄早,B.,散发型,：,表现：单侧,单发,发病年龄晚,2.,视网膜母细胞瘤的流行病学研究,Knudson.,Knudson,假设：,二次突变癌症发生,遗传型：,突变,1,生殖细胞；,突变,2,体细胞,(,早,),非遗传型：,突变,1,和,突变,2,同一体细胞,(,晚,),证据,2025/5/16 周五,51,/137,证据：,临床调查：,100,多例,RB,患者调查结果与假说相符。,Loss of,heterozygosity,：肿瘤,=13q14,缺失,+,基因突变。,正常,RB,基因转移到,RB,中后,肿瘤特性逆转,RB,是抑癌基因。,2025/5/16 周五,52,/137,二、部分重要的肿瘤抑制基因,（一）,RB,基因,二）,P53,基因,2025/5/16 周五,53,/137,（一）,RB,基因,RB,是在通过视网膜母细胞瘤,(retinoblastoma,RB),家系研究,最早发现的抑癌基因。,RB,：,一种源于胚胎视网膜细胞的眼内恶性肿瘤，发病率,1/21000,1/10000,。,2025/5/16 周五,54,/137,1.RB,临床特征,眼内期：,眼底灰白色肿块，无自觉症状。,猫眼期：,当肿瘤增殖突入到玻璃体或接近晶体时，瞳孔区将出现黄光反射，故称黑蒙性猫眼,.,2025/5/16 周五,55,/137,眼外期：,肿瘤穿破巩膜进入眶内，导致眼球突出，或突出于睑裂之外，生长成巨大肿瘤。,面部特征前额突出，鼻根低、宽,鼻短呈球状,嘴大,上唇薄，耳垂突出。,位于,13q14.1,200kb,exon(,27,),intron(,26,),。,RB,蛋白,(105,110kd),：核内磷酸化蛋白。,作用是调节细胞周期。,2.,RB,基因结构,3.,RB,基因产物及其功能,2025/5/16 周五,57,/137,4.,RB,活性调控,2025/5/16 周五,58,/137,4.,RB,失活机制,突变。如缺失突变,(,占,30,的,RB),，点突变等。,与癌基因产物结合。,2025/5/16 周五,59,/137,（二）,P53,基因,P53,基因的发现,P53,基因的结构,P53,基因的功能,P53,基因突变与癌症发生,2025/5/16 周五,60,/137,1.,P53,抑癌基因的发现,P53,癌基因？,1979,Chang,发现,SV40,大,T,抗原与,P53,结合。,1982,Crawford:,9%,肿瘤血清存在,P53,抗体。,Mercer:P53,抗体使细胞被抑制在,S,期之前。,2025/5/16 周五,61,/137,P53,抑癌基因？,1988,Munroe:,由病毒致鼠红白血病的,P53,均经过病毒整合重排,其正常等位基因丢失或突变。,P53,功能性失活失去了与,ras,癌蛋白结合的作用细胞具有生长优势。,2025/5/16 周五,62,/137,1990,年，,Malkin,在,5,个,Li-Fraumeni,癌家族研究证实，癌症患者是,P53,突变纯合体，正常体细胞中有,P53,突变杂合体，突变位点包括高度保守的序列。,证实,P53,基因是抗癌基因。,2025/5/16 周五,63,/137,p53,定位于,17p13.1,，编码,P53(kDa),含,393,个,aa.,2.p53,基因结构,2025/5/16 周五,64,/137,3.P53,蛋白,野生型,P53,是一种核内磷酸化蛋白,转录因子,与,DNA,结合,激活下游靶基因转录,.,抑制细胞增殖,或促进细胞凋亡,基因产物,2025/5/16 周五,65,/137,p53,蛋白功能区：,5,个,和,：,N,-,端,转录激活区，与,mdm2,结合区,;,核心区：与,DNA,结合区；,寡聚区：介导自身聚合形成四聚体。,C-,端，核定位信号区和与非特异性结合区,(DNA,损伤区,),。,2025/5/16 周五,66,/137,4.P53,蛋白的功能,野生型,P53:,转录因子,激活多种靶基因,(,P21,、,BAX,、,MDM2,),转录。,抑制细胞生长,阻断细胞从,G1 S,期；,诱导细胞凋亡。,抑制细胞增殖,2025/5/16 周五,67,/137,P21,与,MPF,(maturation promoting factor),结合抑制其激酶活性不能磷酸化底物,(如,Rb),细胞被阻滞在,G,1,S,期,.,细胞周期调控因子,2025/5/16 周五,68,/137,细胞周期调控,调控点：,G1S,期（重要）,G2 M,期,M,期后期,2025/5/16 周五,69,/137,细胞周期调控因子,重要调控因子,MPF,2025/5/16 周五,70,/137,2025/5/16 周五,71,/137,5.P53-“,基因组卫士”,P53,抑制,DNA,损伤细胞分裂或诱导,DNA,严重损伤细胞凋亡。,2025/5/16 周五,72,/137,P53,突变。,P53,与癌蛋白相互作用。,MDM2,癌基因过表达。,6.P53,功能失活机制,2025/5/16 周五,73,/137,点突变占,90,。,突变,P53,失去了与,DNA,结合及转录功能。,突变,P53,可特异地与野生型,P53,结合，形成失活的异二聚体。,P53,基因突变,盐桥,失去盐桥结构不稳,2025/5/16 周五,74,/137,MDM2,癌基因的负调节,Murine Double Minute 2,：,BALB/3T3,小鼠的自发转化细胞中高度扩增,(,50,倍,),的基因,(,含双微体,),。,正常,MDM2,是,P53,的下游基因,参与,P53,负反馈调节,过表达致癌。,2025/5/16 周五,75,/137,P53,与病毒产物相互作用,例：,P53,与人乳头状瘤病毒,HPV,human papillomavirus),蛋白结合，引起,P53,降解。,2025/5/16 周五,76,/137,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,一、单克隆起源假说,二、癌基因理论,三、,肿瘤抑制基因理论,Knudson,的二次突变假说,四、染色体理论,五、,多步骤遗传损伤学说,2025/5/16 周五,77,/137,一、肿瘤的单克隆起源假说,1.Monoclonal origin hypothesis,肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的,单个体细胞,基因突变,致癌因子,转化,前癌细胞,发展为肿瘤细胞,促癌因素,2025/5/16 周五,78,/137,2.,单克隆起源假说的证据1),淋巴瘤细胞：,带有相同基因重排,来源于单一起源的,B,细胞或,T,细胞。,2025/5/16 周五,79,/137,(2)X,染色体随机失活,正常女性是两种细胞系的嵌合体。,恶性肿瘤的癌细胞都是同一失活,X,染色体的纯合体,.,2025/5/16 周五,80,/137,二、,Knudson,的二次突变假说,Two-hit theory:,1971,Alfred Knudson,提出。,Alfred,Knudson(1971),恶性,细胞,正常细胞,突变,I,突变细胞,(,带突变基因,),突变,恶性肿瘤,增殖优势,2025/5/16 周五,81,/137,2.Knudson,的抗癌基因概念：,野生型基因产物抑制肿瘤产生。,抗癌基因,13q14,RB,等位基因缺失证实,2025/5/16 周五,82,/137,2025/5/16 周五,83,/137,如何解释单倍突变致癌？,单倍剂量不足,单拷贝抑癌基因产物不足以抑制癌症发生。,比二次突变的致癌过程长,2025/5/16 周五,84,/137,五、肿瘤的多步骤遗传损伤学说,美麻省理工学院,Land,实验,(1983),癌变过程至少需要两种致癌基因的联合作用,2025/5/16 周五,85,/137,启动期,促进期,进展期,转移期,多个肿瘤相关基因激活与失活的协同作用,肿瘤发生的多步骤演变过程,2025/5/16 周五,86,/137,第五节 遗传型恶性肿瘤,一、,常染色体显性遗传的恶性肿瘤,二、,常染色体隐性遗传的恶性肿瘤,2025/5/16 周五,87,/137,一、常染色体显性遗传的恶性肿瘤,视网膜母细胞瘤,Wilms,瘤,家族性腺瘤性息肉综合征,2025/5/16 周五,88,/137,(,一,)Wilms,瘤,(WT),Wilms tumor,肾母细胞瘤,(nephroblastoma),：,肾干细胞增殖异常的恶性胚胎肿瘤。发病率,1/10000,占婴儿肿瘤的,8,3/4,在,5,岁内发病。,两类：,遗传性,:,AD,双侧,早发,占,38,;,非遗传性,:,单侧,晚发,占,62,。,2025/5/16 周五,89,/137,Wilms,瘤临床症状,1.,腹部肿块：,首发症状，无痛，坚硬。虚弱婴幼儿,“,罗汉肚,”,。,2.,腰痛或腹痛：,约,1/3,病例。,3.,血尿,:,病程晚期,75%,镜下血尿。,4.,先天性虹膜缺乏：,1.4%,无虹膜,-,肾母细胞瘤综合征。,5.,消瘦、贫血、不规则发热。,2025/5/16 周五,90,/137,WAGR,Wilms,瘤临床症状,Wilms tumor,Aniridia,无虹膜,Genitourinary anomalies,泌尿生殖异常,Mental retardation,智力低下,2025/5/16 周五,91,/137,WT,基因突变或缺失,Del(11)(p13),Wilms,瘤遗传特征,抑癌基因,实验依据：,Wilms,瘤细胞导入正常,11,号染色体,肿瘤特性被抑制。,WT1,WT2,11p,WT3,WT4,WT5,2025/5/16 周五,92,/137,WT1,参与胚胎早期肾发生中细胞分化。,突变、失活或丢失分化抑制。,2025/5/16 周五,93,/137,家族性腺瘤性息肉病,Familial Adenomatous Polyposis,FAP,家族性结肠息肉病,Familial Polyposis Coli,FPC,腺瘤性结肠息肉病,Adenomatous Polyposis Coli,APC,(,二,),家族性腺瘤性息肉综合征,2025/5/16 周五,94,/137,Familial adenomatous polyposis,FAP:,以结、直肠多发 息肉 为特征的,AD,遗传病。,结直肠癌,2025/5/16 周五,95,/137,FAP,临床特征,息肉发生：,16,22,岁开始,，,20,岁时遍布结肠粘膜,；,多发性,:,100,个,平均,1000,个,;,多型性,:,有蒂,无蒂,分叶,；,大小不等,50%,的,0.5cm;,散在或呈绒毡状,。,2025/5/16 周五,96,/137,癌变：,50,岁时息肉,100,癌变。表现为多中心性,早发性,发展快,易扩散,术后,5,年生存率低。,早期无症状，,33,岁,腹泻、腹痛、持续便血，营养不良,体重减轻,后期恶病质,.,2025/5/16 周五,97,/137,FAP,发生机理,腺瘤性息肉病基因,A,denomatous,p,olyposis,c,oli,APC,定位,5p21,TCF,：,T,细胞因子,LEF,：淋巴增强因子,2025/5/16 周五,98,/137,伴随病变,先天性视网膜色素上皮增生症,多齿,牙瘤,十二指肠乳头部癌,Gardener,综合征,APC,突变导致,FAP,的另一表型：,上消化道腺瘤性息肉；口腔、皮肤及骨的症状；其它器官恶性病变。,2025/5/16 周五,99,/137,二、常染色体隐性遗传的恶性肿瘤,Bloom,综合征,Fanconi,贫血,共济失调毛细血管扩张症,着色性干皮病,2025/5/16 周五,100,/137,染色体不稳定综合征：,人类一些以体细胞染色体断裂或重排为主要表现的综合征,.,具有恶性肿瘤的高发倾向,具有常染色体隐性遗传特性,chromosome instability syndrome,2025/5/16 周五,101,/137,(,一,)Bloom,综合征,Bloom Syndrome(BS),由,Bloom,首先报导，多见于东欧犹太人的后裔,.,临床特征,细胞遗传学改变,分子遗传学基础,2025/5/16 周五,102,/137,1.,临床特征,生长,发育迟缓,：宫内,发育迟缓，出生体重,2.3Kg,，身高,44cm,。,成人,表现侏儒，平均身高,145cm,。,图,bloom,综合征,示红斑皮疹,2025/5/16 周五,103,/137,面部皮肤,毛细胞血管扩张,：,日光暴露部位导致,蝴蝶状红斑皮疹,；,免疫功能低下：,频繁发生致命性的感染。,肿瘤发生率高：,30%,在,30,岁前发生白血病和其他恶性肿瘤。,生存年龄降低,449,平均,24,岁,.,2025/5/16 周五,104,/137,2.Bloom,综合征的细胞遗传学改变,染色体断裂率、微核率增高,姐妹染色单体交换率增高,染色体结构畸变增加,2025/5/16 周五,105,/137,(1),微核率升高,Micronucleus,2025/5/16 周五,106,/137,(2),姐妹染色单体交换率升高,SCE,(sister chromatid exchange,SCE),指姐妹染色单体同源部位发生片段互换。,中期染色体,两条姐妹染色单体,SCE,如何发生？,断裂,连接,差别显色显示,正常,:,BrdU,诱发的,SCE,率,10;,Bloom,综合征：,5,0100,正常人,510,倍。,2025/5/16 周五,108,/137,3.,染色体结构畸变增加,体外培养的,Bloom,综合征细胞株，染色体易发生断裂并形成结构畸变,(4,27,),，如三射体、四射体。,2025/5/16 周五,109,/137,3.Bloom,综合征的分子遗传学基础,1.,BLM,基因及其产物,的生物学功能,2.,BLM,基因突变结果,RecQ,解链酶参与,DNA,复制与修复：,稳定复制叉,去除诱导,DNA,重排因素,维持基因组稳定性与完整性。,Bloom,为,AR,遗传,病，,BLM,基因定位于,15q26.1,BLM,基因产物为,RecQ,DNA,解链酶,家族成员。,BLM,基因突变,RecQ,解链酶活性,导致染色体,重排,，,错误分离率,升高，对,DNA,诱变剂,(,如丝裂霉素,C,、紫外线,),敏感性增强。,对恶性肿瘤的易感性增高,2025/5/16 周五,110,/137,The RecQ family of helicases are enzymes that unwind DNA so that replication,transcription,and DNA repair can occur.Helicases are vital to the life of a cell and aid in the maintenance of genomic stability.,2025/5/16 周五,111,/137,(,二,)Fanconi,贫血,Fanconi,贫血,(Fanconi anemia,，,FA),是一种儿童骨髓疾病，,AR,遗传，发病率约,1/35,万。,临床症状,细胞遗传学特征,分子遗传学特征,遗传异质性,2025/5/16 周五,112,/137,1.,临床症状,主要表现为各类,起源于骨髓干细胞的血细胞发育受阻,(,全血细胞减少,),先天性全血细胞减少症,。,2025/5/16 周五,113,/137,四肢骨骼发育异常,:,畸形：,桡骨发育不全或缺失，先天性髋关节脱位；,拇指缺如：,拇指短小、悬垂或缺如；,多指,摇椅样足,2025/5/16 周五,114,/137,正常个体的尺骨与桡骨,Fanconi anemia,桡骨缺失,2025/5/16 周五,115,/137,面貌：,小头畸形，小眼裂,皮肤：,有淡褐色斑片或色素沉着等。,发育：,低出生体重,侏儒；心、肾畸形。,2025/5/16 周五,116,/137,白血病发生率正常群体,20,倍；,易发生粘膜与皮肤交界处,(,口唇、肛门,),的鳞状上皮癌。,FA children at the 2001 Family Meeting,2.FA,患者的肿瘤易患性,2025/5/16 周五,117,/137,染色体不稳定,染色体自发断裂率增高,。,患者对断裂剂,(,丝裂霉素,C,等,),敏感，可诱发染色体断裂。,3.FA,的细胞遗传学特征,2025/5/16 周五,118,/137,FA,基因产物为,DNA,修复酶，若基因突变,交联剂,(,如紫外线、丝裂霉素,C),存在时,细胞停止生长并死亡,4.FA,的分子遗传学特征,不能切除修复核苷酸交联,（如,T-T,二聚体）,诊断方法,已知,13,个,FA,基因,:,AR,FANCA,FANCN,；,FANCB,位于,X,染色体,.,2025/5/16 周五,119,/137,5,个,FA,基因产物组成复合体结合于,DNA,损伤部位，泛素化,FANCD2,结合核内,BRCA1,和,2,DNA,修复,电离辐射激活,ATM,磷酸化,FANCD2,抑制,DNA,复制。,2025/5/16 周五,120,/137,(,三,),共济失调毛细血管扩张症,Ataxia Telangiectasia,AT,：,是一种罕见的累及神经、血管、皮肤、单核巨噬细胞系统、内分泌的原发性免疫缺陷病。以运动不协调和毛细血管扩张为主要特征。,AR,遗传病，发病率为,0.5,1/10,万。预后不良，,2/3,死于,20,岁以前，青春期后不能自理。,2025/5/16 周五,121,/137,1.,临床症状,(1),神经系统损伤,进行性加重的小脑性共济失调,婴儿期首发症状,锥体外系损伤：,舞蹈样动作,眼球运动障碍：,眼球不能跟随物体运动。,2025/5/16 周五,122,/137,(2),毛细血管扩张,：,(,少出血,),突出特征，始发于,3,6,岁。,最先出现于球结膜的暴露部分，近角膜处渐消失。,随后出现在暴露或易受刺激部位,:,眼、鼻面、耳、颈,tiny,red spider veins,2025/5/16 周五,123,/137,(3),皮肤和毛发早老性改变：,皮下脂肪减少或消失，皮肤菲薄、干燥，面部皮肤常萎缩而紧贴面骨，出现中度硬皮病样面部表情。,头发无光泽、灰黄、干燥易脱发。,2025/5/16 周五,124,/137,(4),免疫缺陷,IgA,、,IgE,缺乏,反复呼吸道感染,急性鼻窦炎、气管炎和肺炎,肺部广泛纤维化,抗生素疗效差,(5),发育障碍,低身高,低体重,侏儒,性腺、胸腺发育不良。,(6),电离辐射敏感：,对,X,射线、,射线敏感。,导致,DNA,断裂,2025/5/16 周五,125,/137,约半数病例伴发肿瘤，多见恶性淋巴瘤，淋巴细胞白血病及颅内胶质瘤。患肿瘤的风险性较正常人群,10,倍。,2.,肿瘤易患性,颅内胶质瘤,颅内胶质瘤,恶性淋巴瘤,2025/5/16 周五,126,/137,(1)AT(M),基因：,管家基因，定位,11q22-23,；,3.,遗传学特征,(2)AT,蛋白功能：,参,与,DNA,损伤修复,;,与细胞凋亡有关；,控制免疫反应；,阻止基因重排,.,(3)AT,基因突变形式：,截短或,缺失,;,错义突变；,(4),遗传方式：,AR,2025/5/16 周五,127,/137,DNA,双链断裂激活,AT,蛋白,(,丝氨酸,-,苏氨酸激酶,),细胞增殖抑制启动,DNA修复，或细胞凋亡。,2025/5/16 周五,128,/137,(,四,),着色性干皮病,Xeroderma pigmentosum,：,AR,遗传病，以皮肤干燥、早老化、对光极敏感，色素沉着，恶性皮肤癌易患性、早发性为主要特征。,发病率为,1/250,000(,欧洲,),1/40000(,亚洲,),，,75,于出生后,6,个月至,3,岁发病。,2025/5/16 周五,129,/137,初期症状：,出生后,6,个月开始出现弥漫性鳞状红疹,逐渐色素增加为雀斑。,发生部位：,由最初的面部日光暴露部位，发展到小腿、脖子至整个躯体。,持续时间：,由最初的冬季消失进展到永久性。,1.,临床症状,1,岁患者面部的鳞状雀斑,2025/5/16 周五,130,/137,中期症状：,皮肤异色症。皮肤萎缩，毛细血管扩张,不规则深浅色素斑,逐渐发展成类似慢性放射性皮炎症状。,2025/5/16 周五,131,/137,后期症状：,大多,4,5,岁成恶性肿瘤：腺癌，黑色素瘤，基底细胞癌，纤维肉瘤。,11,20,岁时肿瘤转移死亡。,基底细胞癌,2025/5/16 周五,132,/137,面部磷状上皮癌,鼻部磷状上皮癌,黑色素瘤,2025/5/16 周五,133,/137,其他临床症状,神经系统症状：,精神发育迟滞、智力障碍、小头畸形、共济失调、癫痫、神经性耳聋等。,眼损害：,畏光、流泪、眼外翻和下眼睑损毁，致球结膜完全暴露。,图,.XP,结节性基底细胞癌,2025/5/16 周五,134,/137,着色性干皮病患者,XP,相关基因突变，导致,核苷酸切除修复系统缺陷,，对紫外线损伤高度敏感。,遗传异质性：,已知有,8,个基因突变，基因产物均为核苷酸切除修复系统的组成成分，,XPA,XPG,XP-V,.,8,个互补型。,XPA,、,XPC,占,50,。,2.,遗传学特征,2025/5/16 周五,135,/137,核苷酸切除修复系统有,30,多种蛋白质，不同基因突变均导致修复系统功能失活。,未修复的,DNA,损伤细胞增殖,引发癌症。,2025/5/16 周五,136,/137,复习重点,1.,名