第九章细胞信号转导.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第九章细胞信号转导,第一节 概述,细胞通讯得概念:一个细胞发出得信息通过介质,传递到另一个细胞产生相应得反应。,细胞通讯得作用:,多细胞生物得组织发生与形态建成,协调多细胞生物细胞间得功能,控制细胞得生长和分裂,组织发生与形态建成,一 细胞通讯(cell munication),细胞得信号转导,-细胞必须接受合适得环境信号才能生存,-细胞必须对信号作出适当得反应,1、细胞通讯得方式:,分泌化学信号,细胞间得直接接触或分子作用,(,膜表面分子接触通讯,),动物细胞得间隙连接和植物细胞得胞间连丝,连接子:中央为直径1、5nm得亲水性孔道,允许小分子如Ca,2+,、cAMP通过。,作用:协同相邻细胞对外界信号得反应,如可兴奋细胞得电耦联现象(电紧张突触)。,细胞间隙连接,膜表面分子 接触通讯,即细胞识别,如:精子和卵子之间得识别,T与B淋巴细胞间得识别。,化学通讯,细胞分泌一些化学物质(如激素)至细胞外,作为信号分子作用于靶细胞,调节其功能,可分为4类。,细胞间分泌化学信号进行通讯得方式,:,内分泌(endocrine),旁分泌(paracrine),自分泌(autocrine),化学突触(chemical synapse),9,大家应该也有点累了，稍作休息,大家有疑问的，可以询问和交流,内分泌:内分泌激素随血液循环输至全身,作用于靶细胞。特点:低浓度(10,-8,-10,-12,M),全身性,长时效。,旁分泌:信号分子通过扩散作用于邻近得细胞。包括:各类细胞因子;气体信号分子。,化学突触:神经递质经突触作用于靶细胞。,自分泌:信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞,常见于癌变细胞。,细胞间分泌化学信号进行通讯得方式:,二、细胞得信号分子与受体,1、信号分子(signal molecule),亲脂性信号分子:如甲状腺素和甾体激素,亲水性信号分子:如神经递质,生长因子,气体性信号分子(NO,CO),2、受体(Receptor),-能识别和选择性结合某种配体(信号分子)得大分子,-与配体结合后,通过信号转导作用将胞外信号转,换为胞内物理或化学信号并产生特定生物学效应,-受体多为糖蛋白,-功能:(1)细胞内蛋白质活性或功能改变,(2)影响细胞内蛋白质得表达,-功能结构域:(1)结合配体功能域(2)效应功能域,存在部位:,(1)细胞表面,(2)细胞内,细胞表面受体(Cell Surface Receptor),介导亲水性信号分子得信息传递,可分为:,离子通道耦连受体,G蛋白耦连受体,酶连受体,第一类存在于可兴奋细胞,后两类存在于大多数细胞。,离子通道偶联受体,特点:,受体/离子通道复合体,四次/六次跨膜蛋白,-受体本身为离子通道,即配体门通道,-,跨膜信号转导无需中间步骤,主要存在于神经细胞或其她可兴奋细胞间得突触信,号传递,有选择性:配体得特异性选择和运输离子得选择性,分为:,阳离子通道,如乙酰胆碱受体,阴离子通道,如氨基丁酸受体,G蛋白耦联受体,7次跨膜蛋白,胞外结构域识别信号分子,胞,内结构域与G蛋白耦联,调节相关酶活性,在,胞内产生第二信使。,类型:多种神经递质、肽类激素和趋化因,子受体 味觉、视觉和嗅觉感受器。,相关信号途径:cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。,细胞内受体,甾体类激素,甲状腺素,气体分子,得受体,第一信使:水溶性信号分子(如神经递质)不能穿过靶细胞膜,只能经膜上得信号转换机制实现信号传递,称第一信使。,第二信使(second messenger),已经发现得第二信使有:cAMP,Ca,2+,cGMP,IP3,DG等,获1971年诺贝尔医学与生理学奖,分子开关(molecular switches),调节细胞信号得激活/失活机制得蛋白,细胞内得分子开关蛋白分为两类:,1、活性由蛋白磷酸化/去磷酸化调节,2、活性由结合GTP/GDP调节,蛋白激酶,就是一类磷酸转移酶,将 ATP 得 磷酸基转移到底物特定氨基酸残基上,使蛋白质磷酸化。分为5类,其中了解较多得就是蛋白酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。,作用:通过磷酸化调节蛋白质得活性。,三、信号转导系统得特性,1、信号转导系统得基本组成与信号蛋白,细胞特异性受体识别信号分子,信号跨膜转导,信号级联放大,细胞应答反应,受体脱敏或下调,细胞反应终止或降低,信号蛋白之间通过蛋白质模式结构域得特异性介导,2。细胞内信号蛋白得相互作用,由蛋白质模式结合域特异性介导,3、信号转导系统得主要特性,特异性,放大作用,网络化与反馈调节机制,整合作用,第二节 细胞内受体介导得信号传递,细胞内核受体及其对基因表达得调节,细胞内受体超家族:依赖激素激活得基因,调控蛋白、,配体(通过核孔进入细胞核),类固醇激素,视黄酸,维生素D,甲状腺素,细胞核内受体:,胞内受体一般有三个结构域:,C端得激素结合位点,中部富含Cys,具有锌指结构得DNA或Hsp90,结合位点,N 端得转录激活结构域,第三节G蛋白耦联受体介导得信号转导,G-蛋白偶联受体(GPCR),配体-受体复合物与靶蛋白得作用需要通过与G蛋白得藕联,在细胞内产生第二信使,将胞外信号传递到胞内、,G蛋白偶联受体得信号传递过程包括,(1)配体与受体结合,(2)受体活化G蛋白,(3)G蛋白激活或抑制细胞中得效应分子,(4)效应分子改变细胞内信使得含量与分布,(5)细胞内信使作用于相应得靶分子,从而改变细,胞得代谢过程及基因表达等功能,一 G蛋白耦连受体得结构与激活,G-蛋白:三聚体得GTP结合调节蛋白,位于胞浆内、,G-蛋白得组成:,一般由三个亚基组成,分别叫、,-和以异二聚体存在,-亚基具有GTPase活性,-分子量:80-100KD,亚基具有三个功能位点:,结合GTP,水解鸟苷三磷酸(GTPase),ADP-核糖化位点,G蛋白得种类,已发现人类G蛋白得亚基编码基因27种,亚基基因5种、亚基基因13种、,根据对效应酶AC(腺苷酸环化酶)得作用差异分为,Gs型G蛋白:,Gi型G蛋白:,另外有Gt,Gg,Go,Gq,相应得受体分为:Rs,Ri,二 G蛋白耦连受体所介导得细胞信号通路,主要包括:,1、,激活离子通道得G蛋白耦联受体介导得信号通路,2、,以cAMP为第二信使得信号通路,3、激活磷脂酶、以IP3和DAG为双信使得磷脂酰肌醇信号通路,G蛋白得效应分子主要有,-腺苷酸环化酶(AC),-磷脂酶C(PLC),-某些离子通道(K+,Ca+,通道),-磷酸二酯酶(光受体-视紫红,质通过G蛋白介导得效应器),The membrane-bound machinery for transducing signals by means of a seven-helix transmembrane receptor and a heterotrimeric G protein,(一)激活离子通道得G蛋白耦联受体介导得信号通路,1、心肌细胞上M乙酰胆碱受体激活G蛋白开启K+通道,2、Gt蛋白偶联得光敏感受体得活化诱发cGMP门控阳离,子通道得关闭,(二)激活或抑制腺苷酸环化酶得G蛋白偶联受体,AC(腺甘酸环化酶),分子量1、5x10,5,跨膜12次,结合在细胞质膜上,催化ATP生成cAMP,就是一种糖蛋白,cAMP,就是一种第二信使,传递G蛋白偶联受体得细胞内效应,主要得效应就是激活靶酶和开启基因表达,特异活化cAMP依赖得蛋白激酶A(PKA),cAMP途径反应链,激素 G-蛋白偶联受体 G-蛋白 腺苷酸环化酶,cAMP cAMP依赖得蛋白激酶A(PKA),基因调控蛋白(cAMP应答元件结合蛋白,CREB)磷酸化基因转录 细胞应答(慢速应答,如激素合成),靶蛋白磷酸化(如:磷酸化酶激酶,糖原合成酶等),细胞应答(快速应答),cAMP信号与糖原降解,cAMP为第二信使得信号通路主要通过cAMP依赖得,蛋白激酶A介导,cAMP信号与基因表达,38,蛋白激酶A(PKA)得激活,R C,R C,(4 cAMP),cAMP与调节亚基结合,使调节亚基和催化亚基解离,释放出催化亚基,激活蛋白激酶A得活性。,cAMP 在细胞中得主要作用,-促进糖原分解,抑制糖原合成,-调节基因表达,cAMP途径得信号解除和抑制,信号解除,通过磷酸二酯酶将cAMP降解,形成5-AMP;,-,信号抑制,通过抑制型得信号作用于Ri,然后通过Gi起作用。,cAMP得降解,2、以IP3和DAG为双信使得磷脂酰肌醇信号通路,“双信使系统”反应链:胞外信号分子G-蛋白偶联受体G-蛋,白磷脂酶C(PLC)PIP2(磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸),IP,3,胞内Ca,2+浓度升高Ca,2+,结合蛋白(CaM)细胞应答,DAG激活PKC蛋白磷酸化或促Na,+,/H,+,交换使胞内pH,细,(二酰甘油),胞应答(如:细胞分泌,肌肉收缩,细胞增殖等),PKC得活化可增强特殊基因得转录、已知得至少有两条途径:,1、激活一条蛋白激酶得级联反应,促进基因转录,2、导致抑制蛋白得磷酸化而失活,促进基因转录,(1,4,5-肌醇三磷酸),Ca,2+,得作用方式:,1、直接作用于靶酶,诱导靶酶得构象改变,2、通过与结合蛋白形成复合物,活化蛋白激酶,磷酸化靶酶,Ca2+与CaM结合,CaM,钙调素,钙调素就是最重要得一种Ca+结合蛋白,Ca+得许多功能由钙调素介导,其结合Ca+形成CaM-Kinases,通过磷酸化调节基因表达调节蛋白,如CREB,生理功能,-细胞分泌,-肌肉收缩,-细胞增殖,细胞分化,等,PKC,活化MAPK,活化NF-kB,IP3 信号得终止:去磷酸化为IP2或磷酸化为IP4、,DAG信号得终止:,1、被DAG-激酶磷酸化为磷脂酸,进入磷脂酰肌,醇循环,2、被水解为单脂酰甘油,再进一步水解成游离得,多不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油,再被氧化,为前列腺素,白三烯等,3、G蛋白耦联受体介导离子通道得调控,神经递质-受体(GPCR)-效应蛋白(Na+或K+通道)-膜电位改变、,嗅觉受体和光受体通过第二信使间接调节离子通道,G,b g,亚基直接活化K+通道,离子通道偶联得受体,特点:,-,受体/离子通道复合体,四次/六次跨膜蛋白,-,跨膜信号转导无需中间步骤,-,主要存在于神经细胞或其她可兴奋细胞间得突触信号传递,-,有选择性:配体得特异性选择和运输离子得选择性,霍乱毒素:能催化细胞内得NAD,+,得ADP核糖基共价结合到Gs得亚基上,使亚基丧失酶活性,Gs亚基结合得不被水解,蛋白持续活化,导致患者小肠上皮细胞中cAMP水平增加100倍以上,Na,+,和水持续外流,产生严重腹泻而脱水。,百日咳毒素:催化Gi,a,亚基核糖基化,防止与Gi,a,亚基结合得释放,使Gi,a,亚基被锁定在非活化状态,Gi,a,亚基得失活使气管上皮细胞内cAMP水平增高,促使液体,电解质和黏液分泌减少、,小G蛋白,-分子量只有2030KD,单亚基,-具有GTP酶活性,-第一个被发现得小G蛋白就是Ras,-结合GTP时为活化形式,作用于下游分子使之活化、,当GTP水解成为GDP时则回复到非活化状态,第四节 酶连受体介导得信号转导,目前已知得均为跨膜蛋白,又称催化性受体,至少包括5类,1、受体酪氨酸激酶,2、受体丝氨酸/苏氨酸激酶,3、受体酪氨酸磷酸酯酶,4、受体鸟氨酸环化酶,5、酪氨酸蛋白激酶联系得受体,受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs),1、受体酪氨酸激酶(RTK)及RTK-Ras蛋白信号通路,-配体为可溶性或膜结合得多肽或蛋白类激素,通过受体自身得激活进行跨膜信号转导,只跨膜一次,胞外区结合配体,N端位于胞外,C端位于胞内,胞内区就是酪氨酸蛋白激酶得催化部位,配体结合后受体二聚化并发生自磷酸化,磷酸化得受体被胞内含有-SH2和SH3结构域得信,号蛋白识别并结合,启动下游信号,-主要功能就是控制细胞生长,分化,通过受体酪氨酸激酶介导得信号转导,配体受体受体二聚化受体得自磷酸化(激活RTK)结合胞内信号蛋白启动信号传导,RTK-Ras 信号通路:,配体RTK adaptorRasRaf(MAPKKK)MAPKKMAPK磷酸化其她激酶或基因调控蛋白(转录因子)基因转录。,Ras 蛋白,-一种小G蛋白(190个氨基酸),具有分子开关作用,GDP得释放需要鸟甘酸转换因子(,Guanine,nucleotide exchange factors,GEF),从活化态到失活态需GTP酶活化蛋白(,GTPase activating protein,GAP),约30%人类肿瘤与ras基因突变有关,造成Ras持续活化,-,受体丝氨酸/苏氨酸激酶:TGF-,b,受体,-PI3K-PKB(Akt)信号通路,-,受体酪氨酸磷酸酯酶:CD45(对其配体较少了解,逆,转,RTK,得作用),-,受体鸟苷酸环化酶:ANPs受体,-,酪氨酸蛋白激酶联系得受体,两大家族:,一就是与Src蛋白家族相联系得受体;,二就是与Janus激酶家族联系得受体:信号转导子和转录激活子(STAT)与JAK-STAT途径,TGF-,b,三种受体:RI,RII,RIII、,作用:,抑制细胞增殖,刺激胞外基质合成,刺激骨形成,胚胎诱导等,