生物化学及分子生物学(人卫第九版)-05-05节糖代谢.ppt

单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,作者,:,赵晶,单位,:,空军,军医大学,第五章,糖代谢,-2,Metabolism of Carbohydrates,第五节 糖原的合成与分解,第六节 糖异生,第七节 葡萄糖的其他代谢途径,第八节 血糖及其调节,重点难点,熟悉,了解,掌握,糖原合成与分解的主要步骤、,关键酶,和生理意义；糖异生的原料、重要中间产物、,关键酶,和生理意义,糖原合成与,分解关键酶的调节；,糖异生与糖酵解的底物循环调节；乳酸循环的概念和生理意义；血糖调节激素及其作用机制,糖原累积症的发病机制；糖醛酸途径、多元醇途径的概念和生理意义；血糖的来源和去路；糖代谢异常所致疾病,糖原的合成与分解,第五节,Glycogenesis and Glycogenolysis,糖原（,glycogen,）的概念：,种类和功能：,动物体内的葡萄糖多聚体，是可迅速动用的能量储备,肌糖原,：,180,300g,，,主要,为,肌收缩供能,肝糖原：,70,100g,，维持血糖水平,糖原的结构特点：,糖原的代谢概况：,多,分支状,，一,个还原性末端和多个非还原性,末端,主要以,-1,4-,糖苷,键连接，分支处为,-1,6-,糖苷,键,葡萄糖单元的增减发生于多个非还原端，效率高,葡糖,-6-,磷酸,葡糖,-1-,磷酸,葡萄糖,肝糖原,肌糖原,UDPG,糖原合成,糖原分解,乳酸,肝糖原分解,肌糖原分解,一、,糖原,合成（,glycogenesis,）,肝、肌的,细胞质中，耗能将葡萄糖连接形成分支状多聚体,概念：,（一）,葡萄糖活化为尿苷二磷酸,葡萄糖,葡糖,-6-,磷酸,葡糖,-1-,磷酸,葡萄糖,UDPG,葡糖,/,己糖激酶,ATP,磷酸葡萄糖变位酶,UTP,UDPG,焦磷酸化酶,“,活性葡萄糖,”,+,UTP,尿苷,P,P,P,PPi,UDPG,焦磷酸化酶,2Pi+,能量,葡糖,-1-,磷酸,尿苷二磷酸葡萄糖,（,uridine,diphosphate,glucose,UDPG,）,O,H,HO,OH,H,OH,H,OH,H,O,H,CH,2,OH,H,P,P,P,H,HO,OH,H,OH,H,OH,H,O,H,CH,2,OH,H,P,P,P,P,尿苷,P,P,O,（二）,糖原,合成的起始需要引物,（三）,UDPG,中的葡萄糖基连接形成直链和支链,UDP,引物（,-1,4-,糖苷键,）,糖原,蛋白,（自身糖基化酶）,+,糖原引物,+UDPG,糖原直,链延伸,糖原合酶,（,glycogen synthase,）,分支酶,UDP,支链形成,耗能：,糖原,分子每延长,1,个葡萄糖基，需,消耗,2,个,ATP,UDP,UDP,UDP,-1,4-,糖苷键,-1,6-,糖苷键,分支酶的作用,分支酶,(branching enzyme),-16-,糖苷键,-1,4-,糖苷键,二,、糖原分解,（,glycogenolysis,）,糖原分子从,非还原性末端进行,磷酸解而,被,机体快速利用,概念：,（,一,）,糖原,磷酸化酶分解,-1,4-,糖苷键释出葡糖,-1-,磷酸,糖原磷酸化酶,（,glycogen,phosphorylase,）,糖原,n+1,糖原,n,+,葡糖,-1-,磷酸,分解,产物主要为,葡糖,-1-,磷酸,，少量为,游离葡萄糖,（,二,）,脱支酶分解,-1,6-,糖苷键释出游离葡萄糖,脱支酶,（,debranching,enzyme,）,转移酶活性,-1,6,糖苷酶活性,脱支酶具有两种酶活性,（,三,）,肝利用葡糖,-6-,磷酸生成葡萄糖而肌不能,葡糖,-1-,磷酸,葡糖,-6-,磷酸,磷酸葡萄糖变位酶,葡萄糖（肝）,葡糖,-6-,磷酸酶,丙酮酸,乳酸（肌）,肝糖原分解为葡萄糖，补充血糖,肌,糖原分解为乳酸，为肌收缩供能,糖原的合成与,分解全过程,UDPG,焦磷酸化酶,G-1-P,UTP,UDPG,PPi,糖原,n+1,UDP,G-6-P,G,糖原合酶,磷酸葡萄糖变位酶,己糖,(,葡糖,),激酶,糖原,n,Pi,磷酸化酶,葡糖,-6-,磷酸酶（肝）,糖原,n,三,、,糖原合成与分解,的调节,彼此相反,（一）磷酸化修饰对两个,关键酶,进行反向调节,1,.,磷酸化的糖原磷酸化酶是活性形式,磷酸化酶,b,激酶,磷酸化酶,b,（活性低）,磷酸化酶,b,激酶,-,磷酸化酶,a-,（活性高）,（活性高）,（,活性低）,糖原,合酶,（活性高,）,糖原,合酶,-,（活性低,）,2.,去磷酸化的糖原合酶是活性形式,多种激酶,磷蛋白磷酸酶,-1,磷蛋白磷酸酶,-1,（二）激素反向调节糖原的合成与分解,1.,肝,糖原,分解主要受胰高血糖素调节；肌糖原,分解,主要受肾上腺素调节,腺苷环化酶,（无活性）,腺苷环化酶（有活性）,激素（胰高血糖素、肾上腺素等）,+,受体,ATP,cAMP,PKA,(,无活性,),磷酸化酶,b,激酶,糖原合酶,糖原合酶,-P,PKA,(,有活性,),磷酸化酶,b,磷酸化酶,a-P,磷酸化酶,b激酶,-P,Pi,磷蛋白磷酸酶,-1,Pi,Pi,磷蛋白磷酸酶,-1,磷蛋白磷酸酶,-1,磷蛋白磷酸酶抑制剂,-,P,磷蛋白磷酸酶抑制剂,PKA,（有活性）,2.,肝糖原和肌,糖原,的,合成,主要受胰岛素调节,激活磷蛋白磷酸酶,-,1,，催化广泛的去磷酸反应,抑制糖原合酶激酶,，,避免,糖原合酶,磷酸化,，维持,活化,使糖原合酶去磷酸,而,活化,使糖原磷酸化酶,b,激酶、糖原,磷酸化酶去磷酸而失活,磷蛋白磷酸酶,-,1,受,负,调节,磷蛋白磷酸酶抑制剂,-,P,磷蛋白磷酸酶抑制剂,PKA,（,有活性）,磷蛋白,磷酸酶,-1,（三,）,肝糖原和肌糖原分解受不同的别构剂调节,1.,肝糖,原和肌,糖原,的,合成,受相同的别构剂调节,葡糖,-6-,磷酸,别构激活,糖原合酶,合成肝,糖原,和肌糖原,2,.,肝糖,原和肌,糖原,的分解受不同的别构剂调节,肝糖,原磷酸化酶主要受,葡萄糖,的,别,构抑制,肌糖原,分解,主要,受能量和,Ca,2+,的别构调节,能量,调节磷酸化酶：,受,AMP,激活；受,ATP,和葡糖,-6-,磷酸抑制,肌,收缩,Ca,2,+,升高，别,构激活磷酸化酶,b,激酶,四,糖原累积,症,(glycogen storage diseases),遗传性,代,谢病，,先天性,酶,缺陷,导致某些组织堆积糖原,型别,缺 陷 的 酶,受害器官,糖 原 结 构,葡糖,-6-,磷酸酶,肝肾,正常,溶酶体,-1,4-,和,-1,6-,葡糖苷酶,所有组织,正常,脱支酶,肝、肌,分支多，外周糖链短,分支酶,肝、脾,分支少，外周糖链特别长,肌磷酸化酶,肌,正常,肝磷酸化酶,肝,正常,肌磷酸果糖激酶,肌,正常,肝磷酸化酶激酶,肝,正常,糖原累积症分型,糖异生,第六节,Gluconeogenesis,糖异生的概念：,在,肝、肾细胞,的胞质及线粒体，由,非糖化合物（乳酸、甘油、生糖氨基酸等,）转变,为葡萄糖或糖原的过程,一,、糖异生,不完全是糖酵解的逆反应,糖酵解的,3,个关键酶反应,不,可逆，糖异生需由另外的酶催化,糖异生与糖酵解,的,大多数反应可逆,（一）丙酮酸经丙酮酸羧化支路生成磷酸烯醇式丙酮酸,1.,丙酮酸羧化支路包括两步反应,丙酮酸,草酰乙酸,磷酸烯醇式丙酮酸,ATP,ADP+Pi,CO,2,GTP,GDP,CO,2,丙酮酸羧化酶,(pyruvate carboxylase),，,辅因子,为,生物素（反应在线粒体）,磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（反应在线粒体、胞液）,2.,将草酰乙酸运出线粒体有两种方式,丙酮酸,丙酮酸,草酰乙酸,丙酮酸羧化酶,ATP+CO,2,ADP+Pi,苹果酸,NADH+H,+,NAD,+,天冬氨酸,谷氨酸,-,酮戊二酸,天冬氨酸,苹果酸,草酰乙酸,磷酸烯醇式丙酮酸,磷酸烯醇型丙酮酸羧激酶,GTP,GDP+CO,2,线粒体,胞液,苹果酸转运,：有,NADH,运出,天冬氨酸转运：无,NADH,运出,NADH+H,+,NAD,+,糖异生所需,NADH+H,+,的,来源,氨基酸糖异生,脂肪酸,-,氧化,或柠檬酸循环,线粒体内产生,NADH+H,+,经苹果酸转运草酰乙酸,将,NADH,+H,+,带,至胞质,乳酸糖异生,乳酸,丙酮酸,胞质,NADH+H,+,NAD,+,1,3-,二磷酸甘油酸,3-,磷酸甘油醛,NADH+H,+,NAD,+,糖异生需,NADH,的反应,胞质,（二）果糖,-1,6-,二磷酸水解为果糖,-6-,磷酸,（三）葡糖,-6-,磷酸水解为葡萄糖,果糖,-1,6-,二磷酸,果糖,-6-,磷酸,Pi,果糖二磷酸酶,-1,葡萄糖,Pi葡糖,-6-,磷酸酶,葡糖,-6-,磷酸,葡萄糖,丙酮酸,果糖,-1,6-,二磷酸,3-,磷酸甘油醛,磷酸二羟丙酮,磷酸烯醇式丙酮酸,乳酸,甘油,生糖氨基酸,草酰乙酸,NADH,糖异生,原料的,入口,一览图,NADH,二,、,糖异生和,糖酵解主要,调节,两,个底物循环,底物循环,（,substrate cycle,）：由,不同的,酶催化底物和产物的互变反应,A,B,酶,-1,酶,-2,两酶活性不等：代谢向活性强的一方推进,两酶活性相等：不能向任一方向推进,（一）第一个底物循环调节果糖,-6-,磷酸与果糖,-1,6-,二磷酸的互变,果糖,-6-,磷酸,果糖,-1,6-,二磷酸,ATP,ADP,磷酸果糖激酶,-1,Pi,果糖二磷酸酶,-1,果糖,-2,6-,二,磷酸,（主要调节信号）,AMP,（二）第二个底物循环调节磷酸烯醇式丙酮酸与丙酮酸的互变,磷酸烯醇式丙酮酸,丙酮酸,ATP,ADP,丙酮酸激酶,果糖,-1,6-,二磷酸,丙氨酸,乙 酰,CoA,草酰乙酸,丙酮酸羧化酶,丙酮酸脱氢酶复合体,胰高血糖素,磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶,胰岛素,胰高血糖素,（三）两个底物循环的调节相互联系和协调,通过,中间代谢物协调两个底物循环,通过,激素协调两个底物循环,果糖,-1,6-,二磷酸,第一个底物循环的磷酸果糖激酶,-1,第二个底物循环的丙酮酸激酶,抑制,第二,个底物循环,中,丙酮酸激酶,胰高血糖素,减少,第一,个底物循环,中,果糖,-2,6-,二,磷酸,的生成,三,、,糖异生的主要生理意义是维持血糖恒定,（一）维持血糖恒定是肝糖异生最重要的生理作用,肝内糖异生的主要原料为乳酸,、生糖氨基酸和甘油,运动时，乳酸,来自肌,糖原分解,饥饿,时,，氨基酸,和,甘油来自蛋白质和脂肪分解,（二）糖异生是补充或恢复肝糖原储备的重要途径,（三）肾糖异生增强有利于维持酸碱平衡,三碳途径,：,进食,后，大部分葡萄糖先在肝外细胞中分解为乳酸或丙酮酸等三碳化合物，再进入肝细胞异生为,糖原,长期饥饿时，体液,pH,降低，促进肾小管中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，导致,-,酮戊二酸因异生成糖而减少，,从而,促进谷氨酰胺两次脱氨，调节,pH,四,、乳酸循环,（,Cori,cycle,）,糖异生活跃,有葡糖,-6-,磷酸酶,肝,肌,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,糖酵解,丙酮酸,乳酸,NADH,NAD,+,乳酸,乳酸,NAD,+,NADH,丙酮酸,糖异生,血液,糖异生低下,无,葡糖,-6,磷酸酶,乳酸再利用,防止酸中毒,葡萄糖的其他代谢途径,第七节,Other Metabolic Pathways of Glucose,一、糖醛酸,途径,（,glucuronate,pathway,）,生成,葡糖醛酸,葡糖,-6-,磷酸,葡糖,-1-,磷酸,UDPG,UDPGA,1-,磷酸,葡糖醛酸,葡糖醛酸,L-,古洛糖酸,L木酮糖,木糖醇,D-,木酮糖,木酮糖,-5-,磷酸,磷酸戊糖途径,活化,的,葡糖醛酸,组成蛋白聚糖的糖胺聚糖,参与生物转化的结合反应,葡糖醛酸的功能,二、多元醇途径,（,polyol,pathway,）,生成少量多元醇,葡萄糖代谢可生成一些多元醇，如木糖醇（,xylitol,）、山梨醇（,sorbitol,）,此途径局限于某些组织，在葡萄糖代谢中所占比例极小,多元醇本身,无毒，不易,通过,细胞膜,对,肝,、脑、肾上腺、眼,等具有,重要的,生理病理,意义,血糖及其调节,第八节,Blood Glucose and its Regulation,血糖,（,blood sugar,，,blood glucose,）,的概念：,指血中的葡萄糖,正常血糖浓度始终稳定,在,3.96.0,mmol,/L,肝是调节血糖的主要器官（肝糖原、糖异生）,保证重要组织器官,的,供能,（如脑、红细胞）,一、血糖水平保持恒定,是血糖来源和去路相对平衡的结果,食物糖,消化吸收,肝糖原,分解,非糖物质,糖异生,氧化分解,CO,2,+H,2,O,糖原合成,肝（肌）糖原,磷酸戊糖途径等,其他糖,脂类、氨基酸合成,脂肪、氨基酸,血糖,二、血糖稳态主要受激素调节,降低血糖：,胰岛素（,insulin,）等,升高血糖：,胰高血糖素（,glucagon,）、,糖皮质激素、,肾上腺素等,调节,血糖的主要激素,激素调节的整合作用,糖、脂肪、氨基酸代谢相协调,肝、肌、脂肪组织等,各组织,代谢相协调,（一）胰岛素是降低血糖的主要激素,血糖升高时分泌增多,促进肌、脂肪组织等通过,GLUT4,摄取葡萄糖,激活磷酸二酯酶而降低,cAMP,水平，使糖原合酶活化、磷酸化酶抑制,激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶，使丙酮酸脱氢酶活化,抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，同时因肌蛋白质合成加速而使糖异生原料减少，抑制肝内糖异生,糖分解产生乙酰,CoA,和,NADPH,增多，促进合成脂肪酸,促进糖原、脂肪、蛋白质合成,特点：,机制,：,（二）体内有多种升高血糖的激素,1.,胰高血糖素,是升高血糖的主要激素,血糖降低或血中氨基酸升高时，分泌增多,抑制糖原合酶而激活磷酸化酶，加速肝,糖原分解,抑制磷酸果糖激酶,-2,、激活果糖二磷酸酶,-2,，减少果糖,-2,6-,二磷酸的合成,，,抑制,糖酵解、促进糖异生,抑制肝内,丙酮酸激酶，抑制糖酵解,，同时促进磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成,，促进糖异生,激活脂肪组织内激素敏感性脂肪酶，促进脂肪分解供能,促进肝糖原分解和糖异生，促进脂类供能,特点：,机制,：,两种激素的分泌彼此,相反,体内胰岛素,和,胰高血糖素的动态关系,使胰岛素,分泌的信号（如血糖升高,）可抑制,胰高血糖素,分泌,使,胰岛素分泌减少的,信号可促进,胰高血糖素分泌,两种,激素的作用相互拮抗,调节,三大营养物代谢最主要的两种激素,糖,、脂肪、氨基酸代谢的变化主要,取决于二者的,比例,2.,糖皮质激素可升高血糖,3.,肾上腺素是强有力的升高血糖的激素,促进,肌蛋白质,分解，分解产生的氨基酸转移到肝进行糖异生,抑制丙酮酸的氧化脱羧,，减少体内,葡萄糖的分解,利用,协同,增强其他激素促进脂肪动员的效应，,促进利用,脂肪酸供能,经,肝,和,肌内,依赖,cAMP,的磷酸化级,联激活,磷酸化酶，加速,糖原分解,主要,在应激状态下发挥调节,作用,三、糖代谢障碍导致血糖水平异常,糖耐量试验（,glucose,tolerance,test,）,结果分析：,正常：血糖,在,0.5,1h,达到高峰,，一般不出现糖尿；此后,逐渐降低,，,约,2h,降,至,7.8mmol/L,以下,，约,3h,回落,至接近空腹血糖水平,。,糖尿病：,空腹血糖,高于正常值；服糖后血糖急剧升高，出现糖尿；,此后缓慢降低，约,2h,后仍可高于,11.1mmol/L,。,方法：先测量空腹静脉血糖，饮用,75g,无水葡萄糖后，分别,于,30min,、,1h,、,2h,测量静脉血糖值，绘制曲线,（一）,低血糖,（,hypoglycemia,）,指,血糖浓度,低于,2.8,mmol,/L,血糖,过低影响脑功能,，出现头晕,、心悸,等，严重,时昏迷,原因：胰,性；,肝,性；,内分泌,异常；,肿瘤；,饥饿或不能,进食等,（二）,高血糖,（,hyperglycemia,）,指,空腹血糖,高于,7,mmol,/L,遗传性胰岛素受体,缺陷，导致高血糖,肾对糖重吸收障碍引起高血糖，,但血糖及糖耐量曲线均正常,情绪激动时肾上腺素,分泌增加，使肝糖原大量分解,静脉滴注,葡萄糖速度过快，使血糖迅速升高,（三）糖尿病是最常见的糖代谢紊乱疾病,特征是持续性高血糖和,糖尿,部分或完全胰岛素,缺失（,1,型）、,胰岛素,抵抗（,2,型）,多种并发症，与,血糖升高程度,、,病史长短相关,四、高糖刺激产生损伤细胞的生物学效应,不依赖酶的糖化作用（,hemoglobin,glycation,）,：高,糖,刺激使细胞,生成,晚期糖化终产物（,advanced,glycation,end products,，,AGEs,）,，与,体内多种蛋白发生广泛交联，对肾、视网膜、心血管等造成,损伤,AGEs,引起,氧,化,应激,：,AGEs,被,其,受体识别,，激活多条信号通路，产生活性氧而诱发氧化应激,，氧,化,细胞,内多种酶类、脂质,等而使之失活,氧,化,应激促进,AGEs,的形成及交联，,二者共同,参与糖尿病并发症的,发生发展,糖原主要储存于肝和肌，肝糖原补充,血糖，肌,糖原为,肌收缩供,能,糖原的合成,与,分解主要受到糖原,合酶和糖原,磷酸化酶的磷酸化修饰反向调节,糖异生指,非糖物质在肝和肾转变为葡萄糖或,糖原，调节血糖或补充肝糖原,糖异生,和糖酵解,的调节,主要针对两个,底物循环果糖,-2,6-,二磷酸是主要调节信号,乳酸循环指肌内糖无氧氧化和肝内糖异生偶联发生，对乳酸再利用以避免酸中毒,正常人血糖相对,恒定,，其来源和去路的动态平衡主要受激素调节,胰岛素降低,血糖；胰高血糖素、糖皮质激素、,肾上腺素可,升高,血糖,糖,代谢,紊乱导致,高血糖或低血糖，,糖尿病最为常见,葡萄糖代谢,共同起始：糖酵解（胞质中生成丙酮酸）,产能少：无氧氧化（胞质中生成乳酸），关键酶同糖酵解,产能多：有氧氧化（胞质、线粒体生成,CO,2,和,H,2,O,）,不产能：磷酸戊糖途径（胞质生成,NADPH,和磷酸核糖）,分解,糖异生,糖原合成：,UDPG,、引物、糖原合酶,糖原分解：直接生成葡糖1-,磷酸、糖原磷酸化酶,肝糖原补充血糖（有葡糖,-6-,磷酸酶）,肌,糖原为肌收缩供能（乳酸、乳酸循环）,储存调节：主要受磷酸化修饰的反向调节,磷酸化的磷酸化酶、去磷酸化的糖原合酶是活性型,葡糖,-6-,磷酸,枢纽,场所：肝、肾的线粒体和胞质,原料：乳酸、生糖氨基酸、甘油等,关键酶：丙酮酸羧化酶（线粒体）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、,果糖二磷酸酶,-1,、葡糖,-6-,磷酸酶,储存,调节：,2,个底物循环，果糖,-2,6-,二磷酸是主要调节信号,葡糖,-6-,磷酸脱氢酶，受,NADPH,供需调节,己糖,/,葡糖激酶、磷酸果糖激酶,-1,、丙酮酸激酶,除糖酵解关键酶外，还有丙酮酸脱氢酶复合体、柠檬酸,合酶、异柠檬酸脱氢酶、,-,酮戊二酸脱氢酶复合体,激素调节,血糖恒定,紊乱：,低血糖,高血糖,糖尿病,酶缺陷：,乳糖不耐受,果糖不耐受,蚕豆病,糖原累积症,本章知识点框架,