米力农临床应用复习课程.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2014-10-15,#,力康,改善心肌供氧，强心不增加心肌耗氧量,鲁南力康,米力农注射液,鲁南,制药集团,药理中心 苏,勤勇,鲁南力康处方资料,商品名：鲁南力康,通用名：,乳酸米力农注射液,规 格：,5ml:5mg/,支，,2,支,/,盒,国家医保乙类,SFDA,最早批准国家二类新药,荣获国家科技进步二等奖,米力农：选择性,PDE3,抑制剂,环核苷酸磷酸二酯酶超家族（,PDE s),：细胞内重要的第二信使,c AMP,和,c GMP,的催化水解酶；目前有,11,个家族,心血管主要表达的为,PDE1,，,PDE2,，,PDE3,，,PDE4,，,PDE5,医学综述,2011,17(18):2806-2808.,生理科学进展,2010,41(2):100-106.,PDE3,可同时水解,c AMP,和,c GMP,且均具有高亲和力，但对于,c AMP,的水解速度为,c GMP,的,10,倍。由于,c GMP,可竞争性抑制,c AMP,的水解，因此,PDE3,又被称为,c GMP,抑制型,PDE,家族,亚型,底物,分布,PDE1,A,B,C,c AMP,c GMP,心、脑、平滑肌、嗅纤毛,PDE2,A,c AMP,c GMP,心、脑、肾上腺皮质,PDE3,A,c AMP,c GMP,血小板、,血管平滑肌细胞、心肌细胞,、卵细胞,B,c AMP,c GMP,脂肪细胞、肝脏、胰腺、,心血管系统,PDE4,A,B,C,D,c AMP,血小板外的所有组织,PDE5,A,c,GMP,血小板、肺脏、血管平滑肌、大脑、心脏、骨骼肌、肾脏,主要在心脑血管分布的,PDEs,维司力农,洋地黄毒甙类：地高辛、西地兰,儿茶酚胺类,：肾上腺素,.,去甲肾上 腺素,.,多巴酚丁胺、多巴胺,.,PDE,抑制剂：氨茶碱 氨力农 米力农,钙增敏剂,左西孟旦,米力农：正性肌力药,小儿、新生儿感染性休克常用的心血管药物,正性肌力药,多巴胺、肾上腺素,血管扩张剂,短效：硝普钠、硝酸甘油,前列腺素、己酮可可碱等,PDEIs,：米力农氨力农,与,肾上腺能药有协同作用,后者可增加细胞内,c AMP,量,PDEIs,通过阻断,c AMP,的水解增加细胞内,c AMP,水平。因为,PDEIs,不依赖于受体,即使,肾上腺能受体水平下调或功能下降时它们仍可保持活性。,血管加压素,多巴胺、去甲肾上腺素,与使用大剂量的多巴胺或肾上腺素相比,去甲肾上腺素和多巴酚丁胺联合应用能够改善毛细血管和内脏血流。,其他,葡萄糖、钙、甲状腺和氢化可的松,2009,ACCM,小儿、新生儿感染性休克血液动力学临床实践指南,实用儿科杂志,2009,24(22):1776-1779.,米力农：血管扩张剂,20-30%,10-20%,10-40%,0-10%,0-10%,临床症状改善，运动耐量，总效应相当于多巴胺,+,硝普钠,International Journal of Cardiology 81(2001)141149,米力农治疗后客观指标的改善情况,CHF,（,n=18,）,米力,农,125 36,u,g/,kg,Circulation 71,No.5,972-979,1985.,不增加心肌耗氧量,改善舒张功能,高峰充盈率,肺毛细血管楔压,Circulation 70,No.6,1030-1037,1984.,CHF,（,n=13,）,米力农：,125 36g/kg,强心不增加心肌耗氧量,，利于缺血后心肌功能恢复,改善舒张期心室顺应性，对有心室舒张功能障碍的先心病、扩张型心肌病、缺血后心肌,更具治疗意义,远离,受体，避免,受体下调导致的个体敏感性下降；同时避免大剂量应用,受体激动剂因外周血管收缩导致的心室后负荷增加,;,在,肺高压、肺心病,治疗过程中具有独特优势,与硝普钠对比，米力农增加心排量，减少因外周血管扩张引起的体动脉压下降，,低血压发生率相对降低,；,米力农扩血管不依赖于内皮细胞，故可用于内皮功能障碍引起的肺血管痉挛,国外医学儿科学分册,2005,32(6):375-377,米力农临床治疗特点,对比儿茶酚胺类,对比血管扩张剂,主要临床适应症,心衰合并窦房结和房室结功能障碍,存在缓慢性心律失常者,心衰治疗时洋地黄,过量或中毒,者,急性心梗并发泵衰竭（,24h,后）,晚期或难治性,心衰，出现心影明显增大,常规,强心,利尿,扩血管效果不佳的,/,级重度,心衰,右心功能不全（强心,+,扩血管）,心源性休克和脓毒症性休克出现心肌,抑制,肺动脉高压（低氧性、心衰、先心病）,小儿先心病术后低心排,小儿手足口病危重症,米力农的临床定位,急性心衰急诊治疗的首要目的是改善症状和稳定血流动力学状态（,B),；,正性肌力药物是挽救生命的有用药物,能够改善症状的药物,:,利尿剂、地高辛、儿茶酚胺类、,磷酸二酯酶抑制剂,、硝酸酯类、硝普钠、二氢吡啶类钙拮抗剂,2010,中国急性心衰诊疗指南,2008 ESC,急慢性心衰诊疗指南,2009 AHA,成人心衰指南,米力农短期改善心肌细胞炎症和凋亡,重度心衰（,EF:16%,，,CI:1.81L/min/m,2,）,n=10;,米力农：,0.25,0.5 g/kg/min civ 24 h.,检测米力农用药前后的细胞凋亡因子和炎症因子的改变。,该试验首次证实了短期应用米力农不会促进心肌坏死，而且可以进一步改善心肌炎症因子和细胞凋亡因子，促进心肌细胞向好的方面发展。,Journal of Translational Medicine 2009,7:67,D,期心衰患者（,n=112,）,米力农,(n=54),多巴酚丁胺,(n=54),Mean dose,5.42.5 g/kg/min,Mean dose,0.40.2 g/kg/min,Median130 d(range,2,2345d),死亡率统计学分析,多巴酚丁胺与米力农对,D,期心衰患者预后回顾性研究,Circulation,Heart Fail(AHA).2009,2:320-324.,米力农安全性与多巴酚丁胺相当,结论：米力,农与多巴酚丁胺在,D,期心衰患者治疗过程中死亡率无明显差异。用药过程中应从多种因素仔细考虑对两药进行选择。,Circulation,Heart Fail(AHA).2009,2:320-324.,The SURVIVE Randomized Trial,N=1327,左西孟旦组（,n=,665,）,多巴酚丁胺组（,n=662,）,输注后,180,天内,西孟旦组,死亡,173,（占总人数,26%,）,多巴酚丁胺组,死亡,185,（占总人数,28%,）,结果,:,两组间未见明显差异,在注射药物后,24,小时到第,5,天，左西孟旦组血浆,B,型利钠肽显著降低；左西孟旦组病人在药物输注后,31,天内，心衰的发生率降低，但房颤，低钾血症和头痛的发生率更高,JAMA.2007;297:1883-1891,左西孟旦也不能改善急性心衰所致的长期死亡率,We cannot conclude from this experience whether chronic inotropic therapy prolonged life or hastened death,though consistent with previous reports.,We can conclude that,patients requiring inotropic therapy have a poor short-term prognosis.,Circulation,Heart Fail(AHA).2009,2:320-324.,总结,2012ESC,急慢性心衰指南：,必要时正性肌力药物应尽早应用且在组织灌注恢复和,/,或淤血减轻时及时撤掉；大部分的正性肌力药物都可以增加房性和室性心律失常的发生率；因此需要持续的监护和心电图监测。,2014,中国急性心衰指南：,静脉滴注正性肌力药物（如多巴酚丁胺、米力农）和血管扩张剂，可作为姑息疗法，短期应用以缓解症状。若患者无法中断静脉治疗，可持续静脉滴注多巴酚丁胺、米力农，静脉治疗通常应用于等待心脏移植的患者。,急重症心衰患者合理使用正性肌力药,The,Annals of Pharmacotherapy.2009 November,Volume 43,1.,提高患者的耐受性，约,88%,92%,的患者可以耐受二者联合用药。,2.,合用,受体阻滞剂有利于米力农的撤药。,鲁南力康：联合用药,指南相关推荐,2009ACC/AHA,成人心衰指南：多巴酚丁胺需要受体以发挥其正性肌力作用，而米力农不需要。因此，对业已接受,-,受体阻滞剂维持治疗的患者应慎重考虑。而且，米力农对体循环和肺循环血管均有扩张效应。,2011,中国急性心衰指南：正在应用,受体阻滞剂的患者不推荐应用多巴胺和多巴酚丁胺,2012ESC,急慢性心衰指南：米力农作用部位远离,受体，所以在使用,受体阻滞剂的同时，,PDEIs,仍能够保留其效应。,31,个国家,90,家医院,2009,，,01,09,从事专业,n,%,心脏手术,29,28.4,麻醉学,27,26.5,重症监护,22,21.6,心脏病学,21,20.6,新生儿学科,1,1.0,灌注,1,1.0,临床药师,（重症监护）,1,1.0,工作年限,n,%,10,年,73,81.1,5,10,年,12,13.3,1,5,年,5,5.6,5,年,Pediatric Anesthesia 21(2011)11761184,参与调查者资质,米力农药物利用研究,LCOS,的预防用药调查结果,N,（,r/a,）,1,%,米力农,19(15/4),25.3,米力农,+,多巴胺,9(6/3),12.0,米力农,+,肾上腺素,8(7/1),10.7,米力农,+,多巴酚丁胺,7(6/1),9.3,米力农,+,左西孟旦,5(5/0),6.7,左西孟旦,5(5/0),6.7,25.3%,64%,注：,1,，,N:,报告数；,r:,重症患者a:,所有患者,Pediatric Anesthesia 21(2011)11761184,药物使用频率,药物使用频率,Arch Dis Child,.,2011 Dec;96(12):1180-6.,米力农单药或联合用药是预防和治疗低心排综合征的首选用药。,肺动脉高压联合用药,Pediatr Crit Care Med.2009 January;10(1):106112.,British Journal of Anaesthesia 96(3):31722(2006),Ann Thorac Surg 2008;86:8828,吲哚美辛,内皮细胞,平滑肌细胞,伊索前列素,福斯高林,血管舒张PDE5,西地那非,磷酸二酯酶抑制剂,+,促进,cAMP,生成的药物（前列环素类,/,福斯高林）,米力农增强和延长前列环素类和福斯高林的扩张肺动脉的作用。,磷酸二酯酶抑制剂合用,米力农和西地那非协同扩张肺动脉,磷酸二酯酶抑制剂,+,硝酸酯类,/,复合,NO,米力农改善新生儿肺高压氧合指数,Journal of Critical Care(2006)21,217 223,回顾性研究：,37,周持续性肺高压患儿（,n=47,），雾化吸入（,iNO,）治疗效果不理想，联合米力农静脉给药（,0.33,0.99,g/kg/min,；,18,49h,）；平均给药剂量：,0.66,g/kg/min,21h为避免低血压风险，不给于负荷量静推。,血压无明显变化,米力农改善新生儿肺高压氧合指数,用药,20min,后开始明显起效；患儿氧和指数明显改善,Journal of Critical Care(2006)21,217 223,米力农,治疗手足口病重症,河南省卫生厅下发通知，要求立即将三种手足口病重症救治必需的药品：静脉注射用人免疫球蛋白、,米力农,、磷酸肌酸钠纳入新农合报销范围，这将会在很大程度上减轻重症手足口病患儿家庭的经济负担。,东方今报,2010,年,5,月,5,日报道,呼吸、循环衰竭的药物治疗,根据血压、循环的变化选用米力农、多巴胺、多巴酚丁胺等药物。,手足口病诊疗指南（,2010,年版）,米力农治疗肠道病毒,71(EV71),导致的肺水肿,中国台湾，年龄,5,岁以下；,n=24.,米力农用量：,0.350.55 g/kg/min civ 72 hr,N,死亡率,心率（次,/min,）,氧饱和度（,%,）,WBC(/mm,3,),Pediatr Pulmonol.2005;39:219223.,白介素,13(pg/ml),与对照组相比，米力农组的死亡率、心率、,WBC,和,IL-13,出现了显著的下降（,P0.5ug/kg.min),扩张外周血管逐渐增加。,动物学试验证实，,米力农用药剂量,1.13mg/kg/d,不会出现明显不良反应；,12mg/kg/d,未见致畸作用，但妊娠期妇女安全性评价尚不充分，因此应当慎用。,婴幼儿,(,1,岁,),儿童,(,1,岁,13,岁,),成年人,清除率,CL(ml/kg/min,),3.8,1,5.9,2,2,0.7,半衰期,t,1/2,(h),3.15,2,1.86,2,1.69,0.18,分布容积,(L/kg),0.9,0.4,0.7,0.2,0.3,0.1,心衰指南,米力农用法用量,25-75,gkg,负荷量静推,10-20min,，,0.375-0.75gkg,-1,min,持续静滴，一般疗程,5-14,天；,个体化治疗。,无负荷量使用：推荐,仅用,0.5ug/kg/min,维持静滴,L Baruch,等临床研究证明无负荷量,，,0.5g/kg/min,维持输注,30min,后,，,血液动力学效应便明显表现出来,。,持续输注,2h,后,肺毛细血管楔压（,PCWP,）,负荷量组相似，,持续输注,3h,后心脏指数（,CI,）和米力农的血浆浓度也与负荷量组相似。,L Baruch,，,etal,，,Am Heart J,，,2001 Feb;141(2):266-273,2008ESC,急慢性心衰指南：对于血压维持较好的患者，采用静脉滴注米力农或依诺昔酮可能优于静脉推注。,患者体重（,kg,）,0.250.50.75gkg,-1,min,（,ml/h,）维持滴注速率,24h,总剂量（支）,30,3.1,2,4640,2.1,2.5,5,7.5,50,2.1,3.5711,60,2.1,4.58.513,70,2.1,51015,80,2.1,611.517,90,2.1,6.51319.5,微量泵用法用量,肌酐清除率,ml/min/1.73m,2,米力农滴速（,g/kg/min,）,50,0.43,50,40,0.38,40,30,0.33,30,20,0.28,20,10,0.23,10,5,0.20,肾功能不全者的剂量调整,米力农分子量：,211.2,肥厚梗阻性心肌病患者禁用（可使流出道梗阻加重）,用药期间监测心率、心律、血压，可随时调整剂量；室性心律失常，只要及时发现，给予利多卡因、胺碘酮及时治疗,房扑或房颤患者，在应用米力农之前应先用洋地黄,因本药有较强的血管扩张作用，,严重低血压和血容量不足者减量使用,因其肾脏排泄,与血液滤过和血液透析同时应用时要考虑适当增加剂量或调整时间,.,临床注意事项,说明书：,米力农与下列药物合用时未发现不良反应：洋地黄毒甙、利多卡因、奎尼丁、,肼苯哒嗪、哌唑嗪、硝酸异山梨醇酯、硝酸甘油、氯噻酮、速尿、双氢克尿噻、,安体舒通、卡托普利、肝素、华法林、安定、胰岛素以及补钾制剂。,与硝酸酯类合用时有相加效应。,本品有加强洋地黄的正性肌力作用，故应用期间不必停用洋地黄。,米力农与丙吡胺同用可导致血压过低。,米力农与多巴胺、多巴酚丁胺合用有协同作用。,当速尿加入含有米力农的注射液中，会迅速发生化学反应而出现沉淀，,因此速尿不能与米力农在同一静脉通路中输注。,药物相互作用,力康：快速改善血液动力学指标首选,既强心又加强舒张功能，提高舒张期心室顺应性,1,强心,+,扩血管，不增加心肌耗氧量,2,降低肺循环阻力和外周血管阻力，改善肺高压,3,短期应用改善心衰患者的神经内分泌功能,4,起效迅速可靠、安全性好、良好的耐受性,5,