转移性肾癌靶向治疗现状与进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,转移性肾癌,靶向治疗现状与进展,2010AJCC,肾癌分期,2010AJCC,肾癌分期,T4a(left)Tumor invades beyond Gerotas fasciaT4b(right)Tumor extends into the ipsilateral adrenal gland,转移性肾癌尚无标准的治疗方案，应采用以内科为主的综合治疗。外科手术主要为转移性肾癌辅助性治疗手段。,mRCC,的药物治疗已进入了靶向治疗的新时代,1,细胞因子时代,靶向治疗时代,高剂量,IL-2,阿昔替尼,2015,依维莫司,2013,阿昔替尼,依维莫司,2009,1992,2012,帕唑帕尼,贝伐单抗联合,IFN-,2007,舒尼替尼,2006,索拉非尼,2005,替西罗莫司,舒尼替尼,2007,索拉非尼,2006,FDA,批准的晚期肾癌治疗药物,CFDA,批准的晚期肾癌治疗药物,1.Janowitz T,et al.Semin Oncol.2013 Aug;40(4):482-91,.,nivolumab,2015,卡博替尼,2016,各种靶向药物的靶点,Rini BI and Small EJ.J Clin Oncol 2005;23:10281043,adapted with permissionDuensing A,et al.Cancer Invest 2004;22:106116;,Marmor MD,et al.Int J Rad Oncol Biol Phys 2004;58:903913.,VEGFR=,血管内皮生长因子受体,PDGFR=,血小板衍生生长因子受体,KIT=,干细胞因子受体,肿瘤细胞膜,VEGFR,P13K,AKT,mTOR,VEGFR,Raf,Mek,Ras,Erk,肿瘤血管内皮细胞基膜,PDGFR,P,P,P,P,KIT,PDGFR,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,内皮细胞,VEGF-A,细胞核,转录因子,细胞黏附,细胞增殖,细胞凋亡,细胞分化,新生血管形成,P,P,P,P,索坦,索坦,贝伐单抗,替西罗莫司,索拉非尼,索拉非尼,帕唑帊尼,各种靶向药物的靶点,抗血管生成主要靶点,抗细胞增殖主要靶点,VEGF,VEGFR,PDGFR,Raf,mTOR,KIT,FLT-3,CSF-1R,索拉非尼,X,X,X,X,X,索坦,X,X,X,X,X,替西罗莫司,X,贝伐单抗,X,帕唑帊尼,X,X,X,阿昔替尼,X,索拉非尼（多吉美）,多靶点激酶抑制剂,双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞增殖,抗血管生成,规格：,0.2g,*,60,片,价格：,25000,元,/,盒,不可切除,/,转移性,RCC,标准治疗失败,MSKCC,风险评分低,/,中危,PS,评分,0/1,分,Sorafenib,组,n=451,Placebo,组,n=452,观察,观察,索拉非尼,TARGETs,临床试验,III,期随机双盲安慰剂对照的，国际多中心临床试验（,19,国,117,中心）,主要终点：,总生存,OS,；,次要终点：无进展生存,PFS,N Engl J Med 2007;356:125-34,J Clin Oncol,2009 27:3312-3318,持续口服索拉非尼或安慰剂400,mg,每日两次,总生存和无进展生存,的,KaplanMeier,曲线,到05年1月截止，索拉非尼组比安慰剂组的中位,PFS,为5.5月比2.8月（,HR 0.44,95%CI:0.35-0.55,P0.01）,05,年5月首次,OS,中期分析显示同安慰剂比，索拉非尼减少了死亡风险，（,HR 0.72,95%CI:0.54-0.94,P0.02），,尽管此生存受益,按,O,Brien,Fleming,域值,而言未达统计学差异,，,OS,PFS,N Engl J Med 2007;356:125-34,N Engl J Med 2007;356:125-34,腹泻、皮疹、疲乏和手足皮肤反应是索拉非尼最常见的不良反应,高血压，心肌缺血为少见的严重不良反应，在索拉非尼组较安慰剂组为多,(心肌缺血或心梗发生率索拉非尼比安慰剂为3,vs,1，P0.01)。,2009,年，JCO,更新的,TARGET,试验最终,OS,和,PFS,结果,J Clin Oncol,2009 27:3312-3318,最终结果显示索拉非尼组患者同安慰剂组生存相当，分别为17.8和15.2月，,HR,0.88;,P,.146，,然而，若将安慰剂组治疗失败交叉到索拉非尼组的患者的生存时间,censor，,则差异具有显著性。（,17.8,v,14.3,月,;HR,0.78;,P,.029,）,安慰剂组患者,基线,VEGF,水平,同,ECOG,评分,(,P,.0001)、MSKCC,分级,(,P0,.0001),相关，亦同,PFS,和,OS,相关，单因素分析,(PFS,P=0,.0013;OS,P=,.0009)，,多元分析,(PFS,P=,.0231;OS,P=,.0416),索拉非尼治疗组，多元分析显示基线,VEGF,水平同短,OS,相关,(,P=,.0145),，无论高,VEGF,组,(,P,.01),还是低,VEGF,组,(,P0,.01),都能从索拉非尼治疗中获益。,ITT,人群的最终,OS,分析,安慰剂组,censor,后,ITT,人群的,OS,分析,安慰剂组患者按基线,VEGF,水平分层,PFS,分析,基线低,VEGF,患者的,PFS,131 pg/mL,基线高,VEGF,患者的,PFS,131 pg/mL,因此，索拉非尼被,NCCN,委员会作为,1,类证据推荐用于细胞因子失败后的二线治疗，先前,TKI,治疗的二线治疗为,2A,类证据。,索拉非尼对比干扰素,-a,治疗转移性肾癌的,期临床试验,不可切除,/,转移性肾透明细胞癌,既往未经治疗,MSKCC,风险评分不限,PS,评分,0/1,分,Sorafenib,400mg,bid,Sorafenib 400mg,bid,PD,PD,Sorafenib 600mg bid,IFN-a,1:1,随机分组,两组治疗的,PFS,比较,因此，,NCCN,委员会推荐索拉非尼作为一线治疗用于部分复发或无法手术切除的转移性肾癌（透明细胞为主型），证据水平,2A,。,舒尼替尼（索坦）,多靶点激酶抑制剂,双重抗肿瘤作用：,抑制肿瘤细胞增殖,抗血管生成,规格：,12.5mg,*,28,粒,价格：,13000,元,/,盒,该项开放、单臂，多中心临床试验，为确认索坦作为二线治疗肾透明细胞癌的效果,入组时间为04年2月到11月，共入,106,例任一细胞因子治疗失败的转移性透明细胞,RCC,随访到患者进展，不能耐受的毒性或撤消知情同意,索坦使用：采用每日口服索坦50,mg，,连续4周，休息2周的6周方案,试验的主要终点为,PFS,和安全性，治疗有效与否由独立的第三方影像试验中心和负责治疗的研究者进行,索坦治疗转移性肾癌的研究,JAMA,2006;295(21):2516-2524,患者的特征、治疗的疗效,JAMA,2006295(21):2516-2524,表2.治疗基线时患者的特征,共106例患者接受了索坦治疗，并进行了安全性评价，105人能行疗效分析,独立第三方评价结果36例达,PR，,客观有效率为,34（95CI 25%-44%）,表3.索坦治疗的最佳疗效,最常见的治疗相关的毒副作用及实验室异常,JAMA,2006;295(21):2516-2524,最常见的副作用是：,疲劳,30例（28）,腹泻,21例（20）,最常见的实验室检查异常：,中性粒细胞下降,45(42%),血脂升高,30(28%),贫血,27(26%),结论,该试验证实了索坦单药二线治疗细胞因子失败的转移性透明细胞肾癌的疗效，及并证实该治疗的毒性能被较好的处理。,因此，舒尼替尼被,NCCN,委员会作为,1,类证据推荐用于细胞因子失败后的二线治疗，先前,TKI,治疗的二线治疗为,2A,类证据。,舒尼替尼与干扰素,对照一线治疗转移性肾细胞癌的,期临床研究,一项随机对照的,III,期临床试验，自,04,年,8,月到,05,年,10,月入组,750,例患者,目的是为证明一线治疗转移性肾癌时，索坦较,IFN-,在无进展生存方面有优势,该研究,07,年先发表于,NEJM,，,09,年在,JCO,发表了更新的一些结果,转移性肾癌患者,750例,sunitinib,组,n=375,IFN-,组,n=375,观察,观察,索坦同,IFN-,治疗转移性肾癌的比较,N Engl J Med 2007;356:115-24,J Clin Oncol 27:3312-3318.,sunitinib 50 mg,口服一日一次，连续4周，休2周,IFN-9 MU,皮下注射每周3次,N Engl J Med 2007;356:115-24,两组治疗的有效率及,PFS,结果,中位的,PFS,索坦组为11月，,IFN-,组为5月,(,P,.001),客观有效率索坦组为47%，,IFN-,组为12%,(,P,.001),J Clin Oncol 27:3312-3318.,两组治疗的总生存曲线比较,J Clin Oncol 27:3312-3318.,中位总生存以索坦组优于,IFN-,组，,(26.4,v,21.8,月，,HR,=,0.821;95%CI,0.673 to 1.001;,P,=,.051),J Clin Oncol 27:3312-3318.,对已知的预后因子及不同风险组的分析显示在任何组中，索坦都显示出了生存的受益,结论,一线治疗转移性肾癌，索坦较,IFN-,有更长的总生存、更高的有效率和更,长无进展生存时间,（,PFS,）,。,总,生存的提高充分证实了靶向治疗改善了肾癌患者的,预后。,N Engl J Med 2007;356:115-24,J Clin Oncol 27:3312-3318,因此舒尼替尼被全球两大指南（,NCCN/EAU,）推荐为转移性肾细胞癌（透明细胞为主型）的一线治疗方案。,替西罗莫司,（,Temsirolimus,）,MTOR,抑制剂,Temsirolimus,IFN-,或两者联合治疗转移性肾癌,本试验目的为比较,Temsirolimus,IFN-,以及联合两者治疗对具有,不良预后因子,的转移性肾癌患者总生存的影响,自03年7月到05年4月，入组626例患者,主要研究终点为总生存，次要终点为,PFS，,有效率，临床受益率,N Engl J Med 2007;356:2271-81.,不良预后转移性肾癌,患者626例,Temsirolimus,组,n=209,Temsirolimus+,IFN-,组,n=210,观察,观察,IFN-,组,n=207,观察,三组治疗的中位,OS,N Engl J Med 2007;356:2271-81.,患者死亡风险比的亚组分析,HR,及,95%,可信区间按各亚组显示,N Engl J Med 2007;356:2271-81.,图中可以发现，除了在不同年龄和不同,KPS,人群，都显示,temsirolimus,单药延长,OS,其他组织型,RCC,患者获益优于透明细胞型患者，可能因为在非透明细胞型,RCC,中细胞因子活性较差,小 结,同,IFN,相比，,temsirolimus,提高了具有不良预后转移性肾癌患者的总生存,Temsirolimus联合,IFN,并不改善总生存。原因可能是该组患者的3/4度的不良反应数最多，因此，治疗的延期和减量也更多。（联合组,Temsirolimus,的剂量强度为10.9,mg/Week，,而单药组为23.1,mg/Week）,正是这项试验，,FDA,于07年6月批准了,Temsirolimus,一线治疗晚期肾癌。,N Engl J Med 2007;356:2271-81.,依维莫司,Everolimus(,飞尼妥,),MTOR,抑制剂,规格：,5mg*30,片,/,盒,2.5mg*30,片,/,盒,价格：,7500,元,/,盒,4400,元,/,盒,该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的,III,期临床试验，入组患者为经,VEGF,靶向治疗进展的转移性肾癌病人,主要研究终点为,PFS(,由独立的中心进行,RECIST,评价,)，,次要终点包括安全性，,ORR，OS，,生活质量等,转移性肾癌患者,410例,Everolimus,组,n=272,Placebo,组,n=138,观察,观察,Lancet,2008;372:449,56,按2：1比例随机到接受,Everolimus 10 mg,每日1次治疗,组或安慰剂组，两组均还给予最佳支持治疗,Everolimus,治疗转移性肾癌的研究：一项随机双盲安慰剂对照的,III,期临床试验,两组治疗效果比较,图2:两组,PFS,的,Kaplan-Meier,曲线,Lancet,2008;372:449,56,Everolimus,组中位,PFS 4.0,月95%,CI 3.7,5.5,比安慰剂组 1.9月1.8,1.9,PFS,的亚组分析,图3.,PFS,的亚组分析（独立的评价中心分析结果）,p values for subgroup analyses based on unstratified log-rank test,对预设亚组的分析（,MSKCC,不同分级患者，之前接受的,VEGF,受体抑制剂数目，年龄，性别，患者所在地区）显示各组均能从,Everolimus,治疗中受益,两治疗组的总生存,图 4:总生存的,Kaplan-Meier,曲线,在进行分析的时候，中位总生存在,Everolimus,组还未得出，而安慰剂组为8.8月,(95%CI 7,9,尚未得出)。,两组不良反应和实验室异常的比较,最常见的不良反应为：,胃炎,(107,40%例比1,18%),皮疹(66 25%比 6,4%),疲劳,(53 20%,比,22 16%),这些不良反应大部分仅轻到中度,各种程度的肺炎，,everolimus,组有,22(8%),例，其中8例达到3度。,结论,同安慰剂相比，采用,everolimus,治疗其他靶向治疗进展的转移性肾癌患者，能显著延长患者的,PFS。,09,年3月30日，美国,FDA,批准了,Afinitor(everolimus,，,RAD001),用于一线治疗失败的肾癌,Lancet,2008;372:449,56,贝伐单抗（安维汀）,抗血管生成的单克隆抗体,规格：,400mg/16ml,100mg/4ml,价格：,5000,元,/,瓶,1300,元,/,瓶,贝伐单抗联合干扰素,对比干扰素,联合安慰剂,一线治疗转移性肾癌的,期临床研究（,AVOREN,）,研究设计,转移性肾癌患者,贝伐单抗,+IFN-,(n=327),IFN-a+,安慰剂,(,n=322,）,观察,观察,1:1,随机分组,III,期随机双盲安慰剂对照的，国际多中心临床试验（,1,8,国,1,01,中心）,主要终点：总生存,OS,；次要终点：无进展生存,PFS,、客观缓解率,ORR,两组治疗的有效率和,PFS,中位的,PFS,贝伐组为1,0.2,月，,IFN-,组为5,.4,月,(,P,.001),客观有效率贝伐组为,31,%，,IFN-,组为,13,%,(,P,.001),Lancet,2007;370:2103-11,两组治疗的,OS,贝伐组与,IFN-,组的,OS,无显著差别,J Clin Oncol 28:2144-2150,因此，贝伐单抗尼被,NCCN,委员会作为,1,类证据推荐用于复发或无法手术切除的,期肾癌（透明细胞为主型）的一线治疗。,帕唑帕尼,多靶点激酶抑制剂,双重抗肿瘤作用：,抗血管生成,抑制肿瘤细胞增殖规格：,0.2g,*,30,片,价格：,2500,元,/,盒,帕唑帕尼治疗转移性肾癌的,期临床研究,（,VEG105192,）,研究设计,转移性肾癌患者,帕唑帕尼组,(n=290),安慰剂组,(,n=145,）,观察,观察,2:1,随机分组,III,期随机双盲安慰剂对照的，国际多中心临床试验,入组患者为未经治疗或细胞因子治疗失败的转移性肾癌患者,主要终点：无进展生存,PFS,；次要终点：总生存,OS,、客观缓解率,ORR,研究结果,研究结果,AL,最常见的不良反应为：,腹泻,52,%,高血压,40,%,头发颜色改变,38%,恶心,26%,厌食,22%,呕吐,21%,这些不良反应大部分仅轻到中度,值得注意的是,3,级以上的肝毒性，表现为,ALT,和,AST,升高。,因此，帕唑替尼被,NCCN,委员会作为,1,类证据推荐用于复发或无法手术切除的,期肾癌（透明细胞为主型）的一线治疗。,同时，帕唑替尼被,NCCN,委员会作为,1,类证据推荐用于细胞因子失败后的二线治疗，先前,TKI,治疗的二线治疗为,2A,类证据。,阿昔替尼（英立达）,抗血管生成抑制剂,规格：,1mg,（,5mg,）,*14,片,/,盒,1mg,（,5mg,）,*28,片,/,盒,1mg,（,5mg,）,*56,片,/,盒,价格：,阿昔替尼对比索拉非尼二线治疗转移性肾癌的,期临床研究,（,AXIS,）,研究设计,转移性肾癌患者,阿昔替尼,5mg bid po,(n=361),索拉非尼,400mg bid po,(,n=362,）,观察,观察,1:1,随机分组,III,期随机双盲安慰剂对照的，国际多中心临床试验（,22,国家,175,中心）,入组患者为一线治疗（舒尼替尼、贝伐单抗,+,干扰素、替西罗莫司、细胞因子）失败的转移性肾癌患者,主要终点：无进展生存,PFS,；次要终点：总生存,OS,、客观缓解率,ORR,研究结果,研究结果,研究结果,阿昔替尼组与索拉非尼组的,OS,无显著差别,最常见的不良反应为：,腹泻,55,%,高血压,40,%,乏力,39%,厌食,34%,恶心,32%,这些不良反应大部分仅轻到中度,因此，阿昔替尼被,NCCN,委员会作为,1,类证据推荐用于晚期肾癌的二线治疗。,阿昔替尼对比索拉非尼一线治疗转移性肾癌的,期临床研究,国际多中心,III,期临床试验结果：,舒尼替尼客观缓解率为,47,%,，中位,PFS,为,11,个月，中位,OS,为,26.4,个月，均优于对照组干扰素治疗,Motzer RJ,et al.N Engl J Med.2007,Motzer RJ,et al.J Clin Oncol.2009,舒尼替尼的疗效数据仍未被超越,