制药工程验证.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,第十一章 制药工程验证,验 证 概 述,第十一章 制药工程验证,什么是验证？,验证的范围?,为什么要验证？,1,3,2,第一节 验证概述,验证：证明任何操作规程、生产工艺或系统能到达预期成果的一系列活动。,美国Baxter和Abbott的LVP灭菌问题（1976年前600起输液事件）,英国达文波特事件(Davenport incident)（1973年6起败血症）,验证的范围,验证的好处,验证？能有什么,好处,？,回顾性验证,前验证,同步,验证,再验证,验证的类别,验证的类别,通常指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。,这,一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。,前验证,同步验证系指“在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动”。以水系统的验证为例，人们很难制造一个原水污染变化的环境条件来考察水系统的处理能力并根据原水污染程度来确定系统运行参数的调控范围。,同步验证,当有充分的历史数据可以利用时，可以采用回顾性验证的方式进行验证。同前验证的几个批或一个短时间运行获得的数据相比，回顾性验证所依托的积累的资料比较丰富；从对大量历史数据的回顾分析可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性也更好。常用于非无菌工艺的验证。,回顾验证,所谓再验证，系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。,再验证,验证的类别,各类验证的合用条件,验证委员会,主管副总经理、研发经理、QA经理、生产经理、验证经理等,项目验证部（非常设机构）,验证经理及成员,验证组,验证组,验证组,验证组,验证部主管,生产或工程人员,QA代表,项目部人员,专业技术人员,共性验证活动,清洁验证,计算机验证,验证的组织管理,原料药工艺验证,第十一章 制药工程验证,生产工艺验证的目的,:,定义:用文献证明生产工艺系统在其正常操作环境下可以实现预定功能。,一、工艺验证（,PV,）的定义与目的,为系统控制提供文件化的证据,1,评价生产方法,2,保证可靠性,4,保证工艺/产品达到标准,3,保证产品均一/均匀,5,第二节 原料药工艺验证,1.,2.,3.,4.,5.,6.,二、工艺验证的前题条件,第二节 原料药工艺验证,（a）工艺概述,（b）研究概述,（c）所用的详细设备/设施（包括测量仪、监测仪/记录设备）及其校验状态,（d）需监测的变量,（e）使用的物料何时何地、怎样使用及使用多少,（f）产品的生产特性/需监测的方面及检测措施,（g）可接受程度,（h）时间表,（i）人员职责,（j）记录和评价成果的详细措施，包括记录分析,三、工艺验证方案的基本要素,第二节 原料药工艺验证,包括配料比、物料浓度、反应温度、,PH,值、压力、反应时间等。,关键工艺环节,有相变的环节（溶解、结晶、离心、过滤等）,引起化学反应的环节,变化温度或PH值的环节,多批原料的混合及引起表面积、粒度、堆密度或均匀性变化的环节,除去关键杂质的环节,引入关键杂质的环节,关键工艺参数,四、,API,关键工艺步骤和关键工艺参数,第二节 原料药工艺验证,制定工艺过程,公用设施,/,附属设备确认,安装确认,/,操作确认,成果,性能确认,成果,已验证的工艺过程,工艺过程,制定或修改,失败原因,分析,失败,失败,通过,通过,但不是每次整个过程需要进行反复，应根据需要鉴定。,五、工艺认证全流程,第二节 原料药工艺验证,净化空调系统验证,第十一章 制药工程验证,URS,设计确认,安装确认,运行确认,单机,/,系统试车,性能确认,验证汇报,审核同意,验证方案,方案同意,审核设计资料以确认设计与,生产相适应并符合GMP规定,资料归档、备件验收、安装,效果检查、竣工图归档,确认各项技术参数能否到达,设定规定,启动所有设备，运行系统，调整各房间压力、温度湿度等参数，确认系统与否到达设计及生产工艺规定,特殊监控下的试生产，以确认生产工艺各项参数及产品质量的稳定性及重现性,(,三批,),一、,HVAC,验证流程,第三节 净化空调系统验证,不一样药物生产对空气洁净度的规定(SDA GMP规范及其附则);,药物生产工艺条件对HVAC系统的特殊规定;,无菌制品和接触药物的容器与环境直接接触的区域应符合条件:,-区域内洁净度为A级；,-区域内空气流动状态为单向流；,-相邻环境至少为B级，邻室洁净度也至少为B级，并与非洁净区空气保持正压关系。,药物的微生物检查规定;,待验证洁净厂房的工程设计参数。,二、验证的依据,第三节 净化空调系统验证,对一定长度的风管，在漆黑的周围环境下，用一种电压不高于36V、功率100W以上、带保护罩的灯泡，在风管内从风管的一端缓缓移向另一端，若在风管外能观测到光线射出，阐明有比较严重的漏风，应对风管进行修补后再查。,三、风管漏风检查,1,、漏光试验：,合格原则：低压系统风管每10m接缝，漏光点不应超过2处，且100m接缝平均不应不小于16处。中压系统风管每10m接缝，漏光点不应超过1，且100m接缝平均不应不小于8处为合格。,漏光试验中发现的条形漏光，应进行密封处理,。,第三节 净化空调系统验证,将支管取下，用盲板和胶带密封开口处，将试验装 置的软管连接到被试风管上。,关闭进风挡板，启动风机。,逐步打开进风挡板，直到风管内静压值上升并保持在,700Pa,为止。,注意倾听风管所有接缝和孔洞处的漏风声音，将每个漏风点作出记号并进行修补。,2,、漏风声音试验：,本试验在漏风量测量之前进行。,第三节 净化空调系统验证,HVAC,系统空气过滤器的类型及性能,初效过滤器,3500,个,/,升,),扫描方法,探头移动速度,v0.35m/s,，,水平单向流面风速,v0.45m/s,，,标准：,仅当单向空气流微粒数目符合,100,级的洁净度要求，同时风速达到上述数值，才可判断该装置达到,100,级。,第三节 净化空调系统验证,仪器,同风速,风口法(现场测定，不在风管上打孔，不进技术夹层),风管法(风管上打孔测定，适合总风量测定),详细操作同风速,措施：,八、室内换气,第三节 净化空调系统验证,判断与调整,换气次数应符合设计规定(98版GMP规范无换气次数规定)，否则结合差压调整。,计算：,室内总风量：,L=,该室各风口平均风速,(m/s),室内风口截面积,F(m2)3600(m3/h);,换气次数：,N=L/,房间体积,V(m3)(,次,/,时,),；,第三节 净化空调系统验证,进行气流流型测试的目的是确定在控制区层流洁净空气系统保护下，气流与机械设备的互相作用，选择和改善气流流型，使之产生最小的湍流和最大的清除能力。,九、气流流型测试,测试仪器：发烟器，风速仪，35mm摄影机或摄像机,检测措施：用发烟器或悬挂单丝线的措施逐点观测、记录（有条件的话可以拍摄）气流流型，并在测点布置的剖面图上标出流向。,第三节 净化空调系统验证,十、自净时间测试,进行自净时间测试的目的是证明系统在受到来自内部的污染后恢复原则规定的洁净度的能力。,测试仪器：发烟器，悬浮粒子计数器,测试措施：按洁净室自净时间测试程序进行测试。,第三节 净化空调系统验证,洁,净室自净时间的测定应在洁净室停止运行相当时间，室内含尘浓度已接近大气尘浓度时进行。如果要求很快测定，可用发烟器人工发烟。,以大气尘浓度为基准时：,先,测出洁净室内浓度（,N0,）。,立,即开机运行，将悬浮粒子计数器的采样管放在工作区高度上，定时（如每,0.5,分钟）读数，直至浓度达最低限度（,N,）或符合相应洁净度级别的要求为止，这一段时间即为实测自净时间。,十一、自净时间测试,第三节 净化空调系统验证,以,人工发烟（如发巴兰香烟）为基准时：,应,将发烟器放在离地面,1.8m,以上的室中心点，发烟,12,分钟即停止。,1,分钟后，在工作区平面的中心点测定含尘浓（,N0,），作为基准。立即开机运行并计时，定时（如每,0.5,分钟）读数，直至浓度达到最低限度（,N,）或符合相应洁净度级别的要求为止，以这一段时间为实测自净时间。,第三节 净化空调系统验证,由,测得的开机前的原始浓度或发烟停止后,1,分钟的污染浓度,(N0),、室内达到稳定时的浓度,(N),和实际换气次数,(n),，查附图,1,得出计算自净时间。,实,测自净时间应不大于计算自净时间得,1.2,倍。,可接受标准：,自净时间应不超过,2,分钟，或符合相应标准规定的要求。将测试及评价结果记录于附件。,第三节 净化空调系统验证,测量位置：空调机送回风温度,室内代表性点,室中心，,室内传感器处(与显示仪表比较)，,室内回风口处。,仪器：通风干湿球温度计，自记式温湿度计。,原则：符合GMP规范对详细工艺提出的温湿度规定。,波动范围,室面积,50m,2,每增加,20,50m,2,0.5,2,5,10%RH,5,增加,3,5,0,5,.,5,%RH,点间距不应大于,2m,，点数不应少于,5,个。,十二、温湿度,第三节 净化空调系统验证,HVAC系统性能确认过程中，应严格按照系统原则操作程序、维护保养程序、检测程序和质量原则进行操作和鉴定。出现个别项目不符合原则的成果时，应按下列程序进行处理：,异常状况处理程序,待系统稳定后，重新检测。,必要时，分辨别段进行对照检测，分析检测成果以确定不合格原因。,若属系统运行方面的原因，必要时报验证委员会，调整系统运行参数或对系统进行处理。,制药过程清洁验证,第十一章 制药工程验证,清洁：,是指用物理方法清除物体表面的污垢、尘埃和有机物的过程,净化：,将空气中的微粒子、有害空气、细菌等污染物排除，并将室内温度、洁净度、压力、气流速度与气流分布、噪音振动及照明、静电控制在某一需求范围内的过程,消毒：,是指杀死病原微生物、但不一定能杀死细菌芽孢的方法,灭菌：,指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去的方法,一、基本概念,第四节 制药过程清洁验证,通过在与产品直接接触的内表面取样并对样品进行检查（化学及微生物），以保证设备按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标到达清洁规定所规定的原则。,为一种特定的清洁程度能一直符合预先的清洁、原则建立高度的保证。,二、清洁验证定义,第四节 制药过程清洁验证,减少交叉污染的风险,使得产品受污染报废的也许性最小,患者的负面效应也许性最小,减少产品投诉的发生率,减少卫生部门或其他机构检查不合格的风险,延长设备的使用寿命,三、清洁验证的重要性,第四节 制药过程清洁验证,待清洁设备的性质,待消除的污染物的性质,设备的清洁能力,清洁措施,清洁程序,清洁工具,清洁剂,清洁剂溶剂,清洁测试措施,人员,验证方案,四、设备清洁验证要点,第四节 制药过程清洁验证,手工清洗（Manual Cleaning）,由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗,在线,清洗（Cleaning In Place）,由自动控制系统进行洗刷直至干燥的清洗,半自动清洗,结合以上两者的清洗过程,五、设备清洁的类型,第四节 制药过程清洁验证,Thank You!,