糖尿病及其并发症防治新思路-着眼餐后--超越餐后--心脏收益.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,着眼餐后 超越餐后 心脏收益,着眼餐后 作用于代谢流的最上游,第一部分,食物特殊动力效应,唤醒,睡眠代谢率,基础代谢率,运动,应对寒冷产热,能量摄入,能量贮存,能量利用,即时利用,延时 利用,碳水化合物,蛋白质,脂类,能量调定点,基因背景决定,代谢流的“源”与“流”,Fuel economy,:,能量的,“,源,”,Nutrition,Glycogen,Glucose,Taubes G.Science.2009 Jul 17;325(5938):256-60.,ATP,为表现形式的代谢流（,metabolic flux,）,调节：胆固醇、蛋白质、微量元素、矿物质,循环池,葡萄糖：能量利用最完全，利用速率最快,脂肪酸：能量利用最高效，利用速率中等,分抗炎和促炎两大类,储备池,甘油三酯：能量贮存最高效，利用速率最慢,蛋白质：能量利用储存均中等,贡献脂肪酸,提供葡萄糖,甘油三酯,“,代谢流,”,的去向,碳水化合物的去向,第,1,优先,合成糖原,储存在肌肉和肝脏,第,2,优先,提供能量物质,氧化合成,ATP,第,3,优先,过量的碳水化合物合成甘油三酯，储存在脂肪组织,代谢弹性：,“,代谢流,”,的开关效应,E.Corpeleijn,et al.obesity review.2009.10,178193,代谢流（,metabolic flux,）角度,糖尿病病因及其治疗策略的启示,进餐后的碳水化合物代谢,Monnier L.Eur J Clin Invest.2000;30(suppl 2):3-11.,血糖,2,小时,碳水化合物,吸收,来自糖储备中的肝糖原分解,来自乳酸、丙氨酸和甘油的肝糖异生,进食,血糖,血糖,乳酸,+,丙氨酸,血浆,胰岛素,糖原,胰岛素反应,4-5,小时,10,小时,状态,餐后,（,4-5,小时）,吸收后,（,6,小时）,空腹,吸收后和延长饥饿状态的能量代谢,外源性,糖原,糖异生,葡萄糖利用,(,克,/,小时,),小时,天,血糖,来源,组织利用,葡萄糖,外源性,全部,利用脑组织,能量来源,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,酮体,酮体,葡萄糖,糖原,肝糖异生,除肝脏，肌肉，脂肪外全部利用,（利用速率进行性降低）,肝糖异生,糖原,肝脏和肾脏,糖异生,脑，红细胞,肾髓质，少量,肌肉,肝脏和肾脏,糖异生,红细胞，肾髓质,脑,利用速率降低）,George F.Cahill,Annu.Rev.Nutr.2006.26:122,运动过程中不同的能量利用方式,糖原,葡萄糖,FFA,摄取,外源性,FFA,，葡萄糖摄取,肌糖原,游离脂肪酸摄取,血糖摄取,Wilkin TJ,et al.J R Soc Med.2004 Nov;97(11):511-20.,“,代谢流,”,的方向,胃肠道,肝脏,体循环,骨骼肌,脂肪细胞,代谢流在预防,2,型糖尿病的应用,生活方式,/,药物,糖尿病前期的病理生理学理解,2,型糖尿病的窗口,病理生理,i-IFG,i,IGT,IFG/IGT,骨骼肌,胰岛素敏感性,肝脏,胰岛素敏感性,肝糖输出,胰,胰岛素早相分泌,或,处置指数,胰高糖素分泌,肠,GLP-1,分泌,或,或,?,GIP,分泌,或,？,脂肪组织,胰岛素敏感性,？,NEFA,释放,？,脂肪因子释放,？,？,？,脑,？,？,？,肾,？,？,？,K.Frch,et al.Diabetologia.2009 52:17141723,生活方式干预预防糖尿病的循证成就,Schwarz.P Diabetes prevention in practice 223.BMC Public Health 2009,9:342,2,型糖尿病发病相对危险下降,(,）,饮食控制,能量,物质,信息,运动锻炼,节源,增流,生活方式干预对,“,代谢流,”,的干预：最佳的预防,能量,物质,信息,人体,早期采用促泌剂,长期,干预糖尿病前期,NO,NAVIGATOR,研究,主要干预餐后血糖的那格列奈,干预,IGT,人群,随访,5,年,Fasting hyperglycemia study,主要干预空腹血糖的格列齐特,干预,IFG,人群,(FPG,切点,7.8mmol/L),随访,6,年,Holman RR et al,N Engl J Med,2010,Placebo1580 events(33.9%),Nateglinide1674 events(36.0%),糖尿病发病率,O.M.Herlihy,et al.Diabetologia(2000);,43,:Suppl 1:A73,阿卡波糖作用示意图降低餐后血糖,阿卡波糖,餐后高血糖,无 阿卡波糖,餐后高血糖,阿卡波糖,血糖,NGT,无 阿卡波糖,肠道葡萄糖吸收,01234,小时,01234,小时,Zick R,Schnitger F.Mainz:Verlag Kircheim;2001.,作用于代谢流的最上游（胃肠道）,改善代谢流的振幅,降低胰岛素分泌负荷,小结：不同药物对代谢流的影响,促泌剂,增加胰岛素分泌，增加能量贮存,阿卡波糖,作用于代谢流的最上游,改善代谢流的振幅,ACEI/ARB,扩张微循环，增进外周 组织能量交换和利用,增敏剂,改善外周组织胰岛素敏感性 增加脂肪、肌肉能量交换,二甲双胍,改善肝脏胰岛素敏感性 增进能量交换和利用,堵,疏,胃肠道,肝脏,体循环,骨骼肌,脂肪细胞,代谢流方向,小结,疏：,因势利导,直接竞争性抑制肠道,糖苷酶,模拟药物分餐作用，降低胰岛素分泌负荷,不依赖于血糖的血管内皮功能改善,堵,模拟减重手术的激素反应，增加,GLP-1,、,PYY,的水平，从而改善胰岛素分泌反应,改善胃肠道微环境，产气产生饱胀感,2,型糖尿病的药物治疗策略,生活方式干预,阿卡波糖,二甲双胍,Incretin,促泌剂,TZD,胰岛素,着眼餐后 着眼于防治并发症的治疗策略,第二部分,糖尿病的诊断及治疗药物的评价,是基于,血糖水平,与,微血管病变,的关系,糖尿病,诊断,是基于 视网膜病变患病率 拐点“,血糖,”切点,Eugene Braunwald et al.Harrisons Principles of Internal Medicine,15th Edition,p2111 David Nathan.Diabetes Care.2009.32(7):1327-1334,流行学证据,UKPDS 33.,Lancet.1998;352:837-853.DCCT Research Group.,N Engl J Med.,1993;329:977-986.,Slide from Kendall D,International Diabetes Center,Minneapolis.,DCCT,和,UKPDS,对微血管病变的降低已经明确,并发症的 相对危险,0,4,8,12,16,6,7,8,9,10,11,12,HbA1c,120,150,180,210,240,270,300,平均血糖,基于随机临床证据的线性关系,糖尿病暴露的不同,维度,高血糖,高胰岛素血症,脂代谢异常,AGE,生成,血流异常,慢性并发症Joslins diabetes mellitus,14th Edition,Chapter 47,Diabetes exposure,DCCT,：糖尿病、高血糖暴露和,HbA1c,高血糖暴露可解释视网膜并发症总危险的,11,HbA1c,只能解释强化组与常规组之间在视网膜病变发病率差别的,6.5,高血糖暴露（,HbA1c*,病程）可解释视网膜病变发病危险的,11,DCCT/EDIC Research Group,Diabetes,2008,57:9951001,高血糖的不同,维度,血糖的三棱锥,FPG,PPG AUCpp,HbA1c,Fluctuation,最近,3,月的血糖,每日血糖变化的起点,每日血糖因进餐引起的变化,日内,/,日间血糖变化幅度和频度,血糖的三角关系,FPG,PPG AUCpp,HbA1c,最近,3,月的血糖,每日血糖变化的起点,每日血糖因进餐引起的变化,血糖慢性暴露,空腹血糖和餐后血糖的对比,空腹血糖占优,餐后血糖占优,胰岛,细胞基础胰岛素分泌,胰岛,细胞早相分泌,外周胰岛素抵抗,(,肌肉、脂肪组织,),肝脏胰岛素抵抗,诊断高血糖的敏感性,诊断高血糖的特异性,与心血管事件的关系,与心血管死亡和全因死亡的关系,有证据支持可预防延缓,2,型糖尿病,拜唐苹在国内临床研究中的主要证据,研究人群,样本量,分组,随访时间,HbA1c(%),HbA1c,2hPPG(mmol/L),PPG,FPG(mmol/L),FPG,新诊断青年,2,型糖尿病,94,阿卡波糖格列吡嗪二甲双胍,36,周,9.82-8.01 9.37-7.68 9.88-8.15,1.81 1.69 1.73,16.2-10.1 16.1-11.3 16.3-9.8,4.1 4.8 6.5,11.8-8.6 11.1-8.3 11.7-8.7,3.2 2.8 4,磺脲合并二甲双胍继发失效,50,阿卡波糖安慰剂,12,周,9.4-8.3 10-10,1.1 0,5.7-5.4 5.8-5.9,0.3+0.1,14.7-10.8 14.7-14.4,3.9 0.3,注册试验,237,阿卡波糖那格列奈12,周,7.8-6.9 7.7-6.87,0.9 0.83,13.8-11.6 14.1-12.7,2.2 1.4,8.87-7.77 8.83-7.87,0.9 0.83,注册试验,601,阿卡波糖维格列汀,24,周,8.66-7.3 8.65-7.25,1.36 1.44,未报,未报,10.1-7.77 9.96-8.44,1.52 1.25,陈璐璐,郑涓,中华内分泌代谢杂志,2004,20(5):449-450,宁光,陈家伦等,中华内分泌代谢杂志,1998,14(2):100-102,潘长玉,高妍等,中华内科杂志,2009,48(4):304-307,潘长玉,杨文英等,中华内分泌代谢杂志,.2009;25(4):386-390,血糖的三角关系,FPG,PPG,Fluctuation,每日血糖变化的起点,每日血糖因进餐引起的变化,AUCpp,餐后血糖曲线下面积,PPGE,餐后血糖波动幅度,TPGE,餐后血糖波动时间 ,TPGS,餐后血糖达峰时间,PGS,餐后血糖峰值,血糖变化的幅度和频度,日间血糖变异,MODD,日间血糖平均绝对差,CV-FPG,空腹血糖变异系数,日内血糖变异,血糖谷值，血糖峰值,SDBG,血糖水平标准差,MAGE,平均血糖波动幅度,LAGE,日内血糖波动极差,NGE,日内血糖波动次数 高血糖时间百分比 低血糖时间百分比 低血糖曲线下面积,M,值,夜间低血糖LBGI,低血糖指数 夜间低血糖次数 夜间低血糖幅度 夜间低血糖曲线下面积,血糖的即时变化,Bao YQ,et al.,Clin Exp Pharmacol Physiol.2010 Jan 17.,7%HbA1c 10%,筛选 入组,OGTT,格列吡嗪控释片,格列吡嗪控释片,+,阿卡波糖,CGMS,CGMS OGTT,V1,V2,V3,拜唐苹与格列吡嗪控释片联合的,“,消峰去谷,”,作用,Bao YQ,et al.,Clin Exp Pharmacol Physiol.2010 Jan 17.,拜唐苹与格列吡嗪控释片联合的“消峰去谷”作用,单用格列吡嗪控释片,格列吡嗪控释片,+,阿卡波糖联合用药,糖尿病并发症的不同,维度,如果没有并发症，糖尿病不会成为临床课题,急性并发症里，高血糖是主要矛盾,胰岛素大规模应用后，急性并发症不再是临床难题,慢性并发症，高血糖扮演角色不同,微血管并发症,线性相关,心血管并发症部分相关,其它 未知,微血管并发症,大血管并发症,其它并发,/,合并症,恶性肿瘤,精神神经疾病,睡眠呼吸障碍,等,糖尿病以大血管事件为评价维度,高血糖与糖尿病心血管事件,/,死亡密切相关,糖尿病增加冠心病事件危险约,2,倍,Emerging Risk Factors,Collaboration,Lancet,.2010;375(9733):2215-22.,Nakagami Tet al.Diabetologia 2004;47:38594.,(n=6,817),DECODA,研究 冠心病死亡风险增加主要是由于餐后高血糖,空腹血糖,(mmol/L),经,2,小时血糖校正,2,小时血糖,(mmol/L),经空腹血糖校正,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,全因死亡,冠心病死亡,6.1,6.16.9,7.0,7.8,7.811.0,11.1,p=0.81,p=0.83,p0.001,p0.001,多变量风险率,DCCT/EDIC,研究：强化干预对血管事件的影响,危险因素,/,标记物,临床前病变,靶器官损害,临床事件,cIMT,冠状动脉钙化,临床蛋白尿,肌酐水平,视网膜病变,HbA1c/FPG/,餐后血糖,Glucose variability (,血糖波动,),Glucose exposure (,血糖暴露,),BP,TC,TG,LDL-C,Apo-B,ICAM,HDL-C*,体重,BMI,增殖,/,出血性视网膜病变,糖尿病肾病,糖尿病神经病变,心血管死亡,#,非致死性心肌梗死,/,卒中,/TIA#,心绞痛,#,冠脉,/,周围血管重建,#,间歇性跛行,/,截肢,#,胶原组织氧化损伤,微量白蛋白尿,静息心率,踝肱指数,*,仅在二级预防队列达到统计学意义,#,大血管终点，在合并后达到统计学意义,DCCT/EDIC,et al.N Engl J Med 2005;353:2643-2653,RCT,UKPDS,研究：心肌梗死与微血管病变,UKPDS 33.Lancet 1998:352:837-853,UKPDS 35.BMJ 2000;321:405-12,流行病,主要临床试验研究者,对强化降糖与心肌梗死关系的荟萃分析,致死性及非致死性心肌梗死,CONTROL Group.Diabetologia 2009;52:2288-2298,血糖与心血管事件,/,死亡的线性关系,流行病学,HbA1c,YES,FPG,YES,（仅在,Framingham,研究中女性,IFG,）,Emerging Risk Factors Collaboration,荟萃分析相关但是未校正餐后血糖,PPG,YES,临床试验,HbA1c,NO,FPG,NO,PPG,NO,血糖变异,HbA1c,变异性,YES,Finnish Diabetic Nephropathy Study,即时血糖变异性,NO,尚无手段进行长期随访即时血糖变异性,Yamini S.,Levitzky,et al.J,Am Coll Cardiol 2008;51:26470,Per-Henrik Groop,et al.,Diabetes,2009,.,58:26492655,有关血糖与冠心病事件的悖论,糖尿病增加冠心病事件发生危险,2,倍,强化降糖治疗降低心肌梗死发生危险约,15,CONTROL Group.Diabetologia 2009;52:2288-2298,Emerging Risk Factors,Collaboration,Lancet,.2010;375(9733):2215-22.,糖尿病发病机制的认识,慢性低度炎症,糖毒性,脂毒性,氧化应激,胰岛,、,细胞,胃肠道,肝脏,脂肪组织,肌肉,遗传、增龄、宫内发育因素,/,易感基因,环境因素,能量摄入过量,能量消耗不足,能量持续正平衡,下丘脑,胰岛,细胞分泌缺陷,病理性胰岛素抵抗,2,型糖尿病,线粒体功能障碍,高胰岛素血症,适应的级联失效（,cascading,failure,of,adaptation),适应不良（,maladaptation,）,葡萄糖稳态,交感神经长期 过度 兴奋,过度警觉,满足不足,肾脏,胰岛素分泌调节的不同,维度,抑制信号,启动信号（触发,扩增等,),胰岛素 分泌,增强信号,触发信号,葡萄糖依赖的胰岛素分泌 其它如氨基酸、,FFA,扩增信号,磺脲类药物,增强信号,GLP-1,对胰岛素分泌的增强作用,抑制信号,生长抑素对胰岛素分泌的抑制作用,Caumo A,Luzi L.First-phase insulin secretion:does it exist in real life?Considerations on shape and function.Am J Physiol Endocrinol Metab.2004 Sep.287(3):E371-E385,胰岛素抵抗的不同,维度,胰岛素抵抗,胰岛,胃肠道,肝脏,脂肪组织,骨骼肌,下丘脑,肾脏,以终为始,关注大血管病变的降糖治疗策略,知易行难,糖化血红蛋白源于蛋白非酶糖化,蛋白非酶糖化是动脉粥样硬化,/,心血管疾病发病机制的一部分,心血管相对危险,0,4,8,12,16,6,7,8,9,10,11,12,HbA1c,流行病学研究,+,RCT,研究,？,超越餐后 心脏获益,第三部分,拜唐苹降低心血管事件风险的证据,Hanefeld M et al.,Eur Heart J.2004 Jan;25(1):10-6.,Chiasson JL et al.,JAMA.2003,，,290:486-94.,相对危险下降（）,P=0.012,P=0.0061,p=0.0226,p=0.0326,心血管终点证据无法完全解释的部分,阿卡波糖的证据,预防或延缓,IGT,人群进展为,2,型糖尿病,降低心血管事件的发生危险,强化降糖试验,单一研究,未发现降低心血管事件的证据,荟萃分析,降低心肌梗死发生危险约,15,样本量更大 随访时间更长,样本量相对小 随访时间相对短,ACE,试验正在进行中,阿卡波糖的某些作用机制是否未被认识到,餐后代谢紊乱的危害,H.Haller:Diabetes Research and Clinical Practice 40 Suppl.(1998)S43 S49,代谢效应,血管效应,稳态,进食,IGT,2,型糖尿病,高血糖,高血脂,针对血管壁的应激,内皮细胞,功能异常,动脉粥样硬化和迟发的并发症,阿卡波糖延缓无碳水化合物餐的胃排空,阿卡波糖延迟胃排空的作用无法被已知机制解释,Acarbose-,Acarbose+,Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281:G752G763,2001.,228 kcal,carbohydrate-free meal,476kcal,混合餐：,蛋类,50g,、黄油,5g,、奶酪,30g面包,70g,、蔗糖,20g,228kcal,无碳水化合物餐：,蛋类,100g,、黄油,10g,餐前,120min,给予,50g,蔗糖水,阿卡波糖显著增加,2,型糖尿病患者,CCK,分泌,Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281:G752G763,2001.,476kcal,混合餐：,蛋类,50g,、黄油,5g,、奶酪,30g,、,面包,70g,、蔗糖,20g,228kcal,无碳水化合物餐：,蛋类,100g,、黄油,10g,餐前,120min,给予,50g,蔗糖水,未服拜唐苹,服用阿卡波糖,未服阿卡波糖,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0 15 30 60 90 120 150,时间（分）,时间（分）,0 30 60 90 120 150 180 210 240,CCK,（,pmol/L,）,CCK,（,pmol/L,）,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,P,0.05,*,P,0.01,P,0.001,*,*,阿卡波糖显著增加,2,型糖尿病患者,PYY,分泌,Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281:G752G763,2001.,476kcal,混合餐：,蛋类,50g,、黄油,5g,、奶酪,30g,、,面包,70g,、蔗糖,20g,228kcal,无碳水化合物餐蛋类,100g,、黄油,10g,餐前,120min,给予,50g,蔗糖水,P,0.05,*,P,0.01,P,0.001,未服阿卡波糖,服用阿卡波糖,0 20 40 60 80 100 120 140 160 180,26,22,18,14,10,时间（分）,时间（分）,0 30 60 90 120 150 180 210 240,PYY,（,pmol/L,）,PYY,（,pmol/L,）,11,9,7,5,3,1,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,217kcal,无碳水化合物餐：,蛋类,50g,、黄油,5g,、奶酪,70g,Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281:G752G763,2001.,P,65,岁,见于,2,名患者,混合餐 有,/,无 阿卡波糖,25,50,100mg,DeLeon MJ,et al.Diabetes Res Clin Pract 56:101-106,2002,10,名,2,型糖尿病患者,混合餐 有,/,无 阿卡波糖,100mg,Hucking K,et al Diabet Med 22:470-476,2005,餐后代谢紊乱的危害,H.Haller:Diabetes Research and Clinical Practice 40 Suppl.(1998)S43 S49,代谢效应,血管效应,稳态,进食,IGT,2,型糖尿病,高血糖,高血脂,针对血管壁的应激,内皮细胞,功能异常,动脉粥样硬化和迟发的并发症,2,型糖尿病患者血管内皮功能受损,Antonio Ceriello,Diabetes Vasc Dis Res 2008;5:26068,与安慰剂对照，阿卡波糖改善血管内皮功能,Wascher T,et al.Eur J Clin Invest 2005;51:5517.,4,5,9,空腹,2,小时,3,小时,血糖水平,(mmol/L),安慰剂,与空腹相比,p=0.001,阿卡波糖,与空腹相比,p=0.04,与安慰剂组相比,p=0.0003,6,7,8,2,4,6,8,血流介导的血管扩张,(%),安慰剂,3,5,7,空腹,2,小时,3,小时,阿卡波糖,与安慰剂组相比,p=0.068,在,2,型糖尿病患者：那格列奈,vs.,拜唐苹,Kato T,Inoue T&Node K.Cardiovascular Diabetology 2010,9:12,30,例患者,(,平均年龄,68,岁,),随机分入,3,组,:,拜唐苹,300 mg/,天,那格列奈,270 mg/,天,没有治疗,“,Cookie”,混合餐试验由,75g,碳水化合物，,25g,黄油脂肪，,7g,蛋白质组成总热量为,553,千卡,分别在基线和治疗,12,周后测量血糖，胰岛素和血流介导的血管舒张（,FMD,）,阿卡波糖改善血管内皮功能和炎症反应,Node K,Inoue T.Cardiovasc Diabetol.2009 Apr 29;8:23.,血糖和胰岛素水平变化,Kato T,Inoue T&Node K.Cardiovascular Diabetology 2010,9:12,对照组,拜唐苹组,那格列奈组,基线,12,周后,同样干预餐后高血糖,对血管内皮功能影响不同,Toru Kato,et al.Cardiovascular Diabetology 2010,9:12,IMT,进展与,2,型糖尿病患者危险因素的关系,Liu Wei et al.,Atherosclerosis 210(2010)302306,Hanefeld M,et al.Stroke 2004;35:10738.,50%,1.04,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,入组,平均,IMT,厚度,(mm),治疗终点,阿卡波糖,n=66,安慰剂,n=66,颈动脉,IMT,年增加值,p=0.03 vs,安慰剂,拜唐苹延缓,IGT,患者颈动脉内中膜厚度,IMT,的进展,HARD POWER,降低,HbA1c,等,2,型糖尿病防治的,“,SMART POWER,”,SOFT POWER,改善糖尿病其它潜在功能障碍,降低 糖尿病相关 并发症合并症危险,谢谢！,