抗结核药物特性与不良反应.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗结核药物特性与不良反应,北京结核病胸部肿瘤研究所,中国CDC临床中心,朱莉贞,1,讨 论 内 容,抗结核药物分类,各种抗结核药物不良反应发生概况,各种抗结核药物特点,所致的不良反应及药物使用注意事项,2,抗结核药物的分类,3,药 物 分 类,传统分类,一线抗结核药物：H,R(L),Z,E,S,TB,1,二线抗结核药物：FQ（Ofx，Lfx，Mfx，Gfx，），Pto(Eto)，CS，KM，CM，AK，PAS，Pa，CLr，,便于耐多药结核病选择用药的药物分类：,实际上是在药物分类基础上根据疗效，使用经验而进行的分组。,4,抗结核药物的分组,1组：一线抗结核药：H,R,Z,E,B(RFB),2组：注射用抗结核药：SM,KM,AM,CM,3组：氟喹诺酮类药物：Mfx,Lfx,Ofx,4组：口服抑菌抗结核药物：Eto,Pto,Cs,Trd,PAS,5组：疗效不确切的抗结核药物：Cfz,Lzd,Amx/Clv,Clr,Thz,Lpm/Cin,high-,dose H,5,各种抗结核药物不良反应发生概况,6,抗结核药不良反应发生的概况,肝损,过敏,关节,造血,精神N,末稍N,视N,INH,R，L,PZA,Pto，,EMB,FQ,7,抗结核药不良反应发生的概况,肝损,过敏,造血,肾损,听力,眩晕,K、CaSM,KM,AMK,CPM,PAS,CS,兴奋、记忆力失眠、震颤、抽搐、精神失常。,8,药品不良反应的发生率,1996-2005年的文献117篇。不良反应总发生率为12.62%（10558例/83636例）。,肝损害,的报告发生率最高，达11.90%。其中85.84%病人治愈；1.37%的病人因严重肝损害而死亡,利福平单药：,引起的,肝损害发生率与剂量有关,，10mg/kg/d上升至23.5%；常规治疗剂量两药联用(H+R)转氨酶升高发生率从10%，个别报道高达30%。,9,药品不良反应的发生率,异烟肼,(300mg/d)单药的肝损：0.52%；,吡嗪酰胺,(Z)大,剂量,时肝损害发生率高达15%；但常规治剂量如35mg/kg/d，45mg/kg一周2次或70mg/kg一周一次时，均未见严重肝损害,10,抗结核药物过敏反应出现时间,种类（45例）,半月内,1,月,2月,3,月,利福类,（,16,）,14 (87.5),1,1,异烟肼（,10,）,7 (70.0),2,1,乙氨丁醇（,6,）,5 (83.3),1,吡嗪酰胺（,6,）,4 (66.6),1,1,1,氨基糖苷类（,2,）,1 (50.0),1,对氨水杨酸钠（,2,）,1 (50.0),1,氟喹诺酮（,3,）,2 (66.6),1,11,不良反应的种类,肝损害,（消化道症状，肝区不适或疼痛，肝酶增高，黄疸等，肝坏死，急性肝萎缩）,末梢神经炎,（皮肤感觉异常、对称、麻木、疼痛，无力和关节软弱）,中枢神经系统障碍,（欣快，记忆力，注意力不集中等。亦可兴奋，抑郁，头晕，头疼，失眠，嗜睡甚至精神失常。可诱发癫痫或精神病发作),12,不良反应的种类,过敏反应：,偶有药物热，药疹，皮疹，严,重者剥脱性皮炎,骨髓抑制：,贫血，白细胞减少，血小板减少,内分泌失调：,男性乳房发育，月经失调，阳,痿，心动过速，库兴氏综合症。,13,不良反应的种类,听N障碍：,眩晕，严重时平衡失调，耳鸣，听,力，耳聋,肾毒性：,蛋白尿，管型尿。急性肾功能衰竭。,神经肌肉传导阻滞：,面部，口唇，四肢麻，,不同程度的抽搐。,电解质紊乱：,低钾，低钠，低钙等严重者抽,搐，昏迷。,14,不良反应的种类,类流感样综合症：,寒战，高热，头痛，哮喘，呼吸困难，全身酸痛，关节痛等,痛风样关节炎：,关节酸痛、肿张、强直、活动受限、高尿酸血症。,视神经炎：,偶可突然发生，眼睑搔痒，眼窝痛，流泪，畏光等。视力减退，视野缩小可同时伴有辩色力下降,15,各种抗结核药物特点,使用原则及所致的不良反应,16,异烟肼-Isoniazide（INH-H）,特点,使用原则：,1.异烟肼-强大的杀菌药（细胞内外）,2.多条途径阻碍结核菌生长，代谢。,3.MIC-0.020.05ug/ml,4.服后12h达C,max,，维持24h，分布广。,5.用于非高度耐H各类TB病的治疗和TB病的预防,6.大剂量用于治疗H低度耐药者,17,异烟肼-不良反应,常见：,肝损害,（0.52%）,末梢神经炎,（3.3-,20.5),中枢神经系统损害,偶见：,过敏反应（70%，2周内），胃肠,道反应，,骨髓抑制,罕见：,内分泌失调,-男性乳房发育，月,经失调，阳痿，心动过速，库兴,氏综合症,血糖，甲状腺功能。,18,药物肝中毒模式图,肝细胞坏死 ,释放水解酶 溶酶体崩溃,解毒 破坏细胞膜 ,+谷光肝酞 释放溶酶体酶,+葡萄醛酸,自由基,（通过脂质过氧化）,亲电子基,细胞色素P,450,分解,氨基酸代,药物,抑制蛋白合成,抑制甘油三酯,谢失调,-+,内质网线立体,脂蛋白 蛋白质,谷胱肝肽缺乏 脂肪聚集,19,造血系统损害,药物血细胞膜蛋白（血浆蛋白）免疫原性机体 特异性抗体,(抗红细胞自身抗体),再次与药物接触 抗原抗体复合物RBC,WBC,PLT RBC,WBC,PLT 溶血性贫血、粒细胞减少症和血小板减少性紫癜,20,注 意 事 项,常规用量不加VB6，以免降低H的抗菌能力。,使用原则-联合用药。与RFP和PAS联合，可增强INH疗效。对血播性TB可适当增加剂量，疗程至1年或1.5年。,密切观察肝功能变化，定期检测肝功能，肝功不良者、孕妇、嗜酒者需慎用。有精神障碍、癫痫病病史者禁用。,21,注 意 事 项,主张1日量空腹顿服，以提高其血浓度；抗酸药(氢氧化铝)抑制其吸收不宜同服。,INH可抑制抗凝血药、苯妥因类药物的代谢血浓度作用增强；与激素并用INH药效INH促使氨茶碱血浓度两药并用时注意氨茶碱的毒性反应。,22,利福平-Rifampicin,RFP-R,特点,使用原则：,1.利福平-强大的杀菌药（细胞内外）,2.阻碍TB菌核糖核酸的合成。,3.MIC-0.39 ug/ml 1.56ug/ml,4.服后2h达C,max,，维持12h。药物分布广，利福平在肝脏代谢，反复形成肝肠循环。,5.用于非耐R各类型结核病的治疗。,23,利福平-不良反应,常见：,肝损害（12.5-23.5%）,过敏反应,（87.5%，2周内），胃肠道反应,偶见：,免疫性反应,，,流感样综合症,，骨,髓抑制,罕见：,类赫氏反应,24,注 意 事 项,必须空腹服用，宜于用药后2小时进餐。,严重,肝病,患者，,胆道梗阻,者和,妊娠,3个月以内,禁用,慢性肝病，肝功不全者和3个月以上孕妇亦需慎用。并定期检查肝功能。,利福平可加速抗凝血药，降糖药，洋地黄类，皮质激素，氨苯砜及避孕药的代谢，使其作用降低，与上述药物并用时，需调整其剂量。,25,注 意 事 项,使用利福平应视情况每月检查肝功能。,对氨水杨酸钠，巴比妥类，利眠宁等药物，可降低利福平的吸收和血浓度，同时并用时宜相隔8小时。,由于利福平单用可迅速发生耐药，不宜做一般抗生素应用。,服药后，尿、唾液、汗液等排泄物可呈桔红色，尤以尿液更加明显，但无害。,26,吡嗪酰胺-Pyrazinamide,PZA,特点，使用原则,：,1.酸性环境中对TBB有杀灭作用。,2.通过干扰TBB摄取氧或产生吡嗪酸而杀菌,3.与其它抗结核药无交叉耐药。,4.能抑制肾小管对尿酸的排泄，从而引起高尿酸血症。促进痛风发作，引起关节疼痛。,5.用于治疗包括耐药的各种类型结核病,27,吡嗪酰胺-不良反应,常见：,肝脏损害（大剂量15%），痛风,样关节炎,偶见：,胃肠症状，过敏反应,罕见：,诱发溃疡病发作，低色素贫血,及溶血反应,28,注 意 事 项,PZA需联合用药，单用易产生耐药性。与INH合用可促进和加强其杀菌、灭菌作用使组织中TBB失去增殖能力与FQ联合有协同杀菌作用。,慢性肝病，高尿酸血症，糖尿病患者，肾功能不全，血卟啉症患者慎用，孕妇和痛风患者禁用。,PZA的毒性作用与药物剂量相关，故成人每日剂量以不超过1.5克为宜。,定期检测肝功能和做血尿酸检查。,29,乙胺丁醇-Ethambutol，EMB-E,特点，使用原则,：,1.阻碍核糖核酸的合成，抑制结核分枝杆菌的生长,对静止期细菌几乎无影响,2.服后2h达C,max,，维持20h，不易透过血脑屏障,3.与H,R,Z联合,可延缓耐药的发生,，与其它抗结核药无交叉耐药,30,乙胺丁醇-不良反应,常见：,视神经损害,，,偶见：,末稍神经炎，过敏反应（83.3%，2,周内），胃肠道反应肝功能损害,罕见：,高尿酸血症（关节痛），精神障,碍，粒细胞，低血钙等。动眼神,经障碍，听力减退和癫痫发作。,31,视 神 经 受 损,光线,视紫红质,（顺视黄醛-V,A,醛+视蛋白）,V,A,酶,分离 V,A,视黄醛还原酶,（肝，眼）,放出,能量,N冲动视N 大脑视觉,E-与Z,n,螯合尿排出Z,n,C,u,眼含Z,n,血Z,n,C,u,细胞色素氧化酶,辅酶(V,A,)肝V,A,视黄醛+视蛋白(视紫红质)感光视力障碍，夜盲,32,注 意 事 项,EMB需与其他抗TB药物伍用，以增加疗效,减少耐药发生。,定期做视力，视野，眼底，色觉的检查，治疗中出现视觉障碍应视情况减量或停药，发生视神经炎时立即停药，并予大剂量B族维生素治疗。,33,注 意 事 项,糖尿病已发生,眼底病变者禁用,EMB；肾功能不良者，慢性酒精中毒者，高尿酸血症，痛风患者，孕妇，老年人，糖尿病患者应慎用，,乳幼儿禁用,。,氢氧化铝能减少EMB的吸收，并具有抗甲状腺素的作用，可引起其功能低下，故两药不宜同时应用。,34,链霉素-Strptomycin,Sm-S,1.通过多个环节阻碍TBB蛋白质合成而杀菌，在碱性环境中杀菌作用更强，。,2.注射2h达C,max,，维持12h，可渗入浆膜腔及体液，易透过胎盘进入胎儿循环，,3.当肾功能减退时排出量大为减少。,35,链霉素-不良反应,常见：,第八对颅神经的毒性作用，,肾损害旋晕,偶见：,过敏反应，粒细胞减少，,罕见：,神经肌肉传导阻滞,，,36,听 神 经 受 损,内耳（内耳迷路）：,耳蜗,-,听力,，其螺旋器（柯蒂氏器）,布满毛细胞（听觉感受器）,前庭，三个半规管,-,平衡,声音毛细胞冲动听神经大脑，听觉。,Sm 耳蜗浓度血毛细胞，螺旋器受损,基底膜 ,外内淋巴循环,37,药物性肾病,药物过敏,(Ag,Ab免疫复合物，沉积基底膜）引起肾功能或肾器官结构改变。为,，型变态反应,药物中毒,：,因药物用量超过代谢速率、药物便,过量吸收,、经代谢而,转化的毒物便蓄积,于肾脏或肾脏疾病引起排泄障碍 均导致功能性或器质性改变,中毒,。,38,型变态反应（免疫复合物型）微小物,抗原+抗体,(复合物),不溶性大分子,吞噬,肾滤过清除,Ag,Ab,抗原略多,嗜酸细胞,中等分子可溶性复合物,激活内源性凝血系统,血小板,沉积于血管基底,血小板聚集,释放,激活补体，趋化,膜及周围组织间隙,活性胺类,中性粒细胞浸润,微血栓形成,吞噬复合物,毛细血管通透性,释放溶酶体酶,局部缺血出血,局部水肿 局部组织分解坏死,39,注 意 事 项,用于抗TB治疗时必须与其他抗TB药物联合应用，以延缓耐药性的产生。,Sm不能作鞘内注射，避免引起椎管的粘连和堵塞。,孕妇应慎用，妊娠3个月以内禁用Sm，防止造成婴幼儿先天性耳聋。,老年人和慢性肾功能不全者，易造成蓄积中毒需慎用，必须应用时酌情减少用量或间歇应用，并定期检查尿常规和测定肾功能。,40,注 意 事 项,因SM在碱性条件下有较好的杀菌作用，故对脓胸患者可在经碱性溶液冲洗后注入胸腔。,由于氨基糖苷类药物存在交叉耐药，用药顺序为SmKm或AmCm，后者已耐药不选择前者。,用药前必需做链霉素皮肤过敏试验，有链霉素过敏史者禁用。,用药期间严密观察头晕、耳鸣、听力减退等反应。,41,卡那霉素-Kanamycin,Km,1.干扰蛋白质的合成杀灭TBB。可穿透生物膜,由肾脏排出,2.治疗各类型TB病、包括复治、耐药病例，适用于Sm已耐药者。,3.与Sm,Ak,Cm具有交叉耐药性,4.听N障碍及肾功能不良者禁用。禁用于氨基糖苷类药物过敏者。,5.肾功能减退时其排出量明显减少。,42,卡那霉素-不良反应,常见：,肾毒性,第八对颅神经的毒性作用，旋晕,偶见：,过敏反应，粒细胞减少，,罕见：,神经肌肉传导阻滞，,43,注 意 事 项,用于抗结核治疗时，需与其他抗结核药物配伍，由于与Sm等氨基糖苷类有交叉耐药，故需注意临床用药顺序。Sm耐药时再考虑采用本药。,其他药物不良反应同链霉素。,44,丁胺卡那霉素-Amikacin，AMK-AK,1.作用机制同Km。,2.抗TBB作用较强,适用于复治，耐药结核病的治疗。,3.不可用于卡那霉素耐药病例。不宜用于孕妇及肾功能不良者。,4.本品绝对禁止静脉推注，可静脉滴注。,45,丁胺卡那霉素-不良反应,常见：,第八对颅神经的毒性作用，,肾毒性，旋晕,偶见：,过敏反应，粒细胞减少，,罕见：,神经肌肉传导阻滞，,46,注 意 事 项,同卡那霉素,47,卷曲霉素-,Capreomycin,CPM,1.属多肽类药物，对TBB具有杀菌作用。分布广，可通过胎盘。,2.适用于复治，耐药TB病。,3.与Km交叉耐药，用于耐Sm，Km，Am患者,4.禁用于听N障碍或肾功不全，重症肌无力，帕金森氏症的患者。禁用于妊娠和哺乳期妇女。禁用于对本品过敏者。,5.有电解质紊乱的患者、需在纠正后使用。,6.用药中注意多次做电解质，肾功能检查,48,卷曲霉素-不良反应,常见：,电解质紊乱（低血钾，低血钠，,低血钙等严重者出现抽蓄，昏迷）,偶见：,肾毒性，第八对颅神经的毒性，,过敏反应,罕见：,肝损害,49,注 意 事 项,用药中注意定期做电解质检查。,必须与其他抗结核药联合应用。,儿童不宜应用，孕妇禁用，哺乳期慎用。,其他注意事项同氨基糖苷类药物。,电解质紊乱者必须用Cm治疗时，必需在电解质纠正后使用,50,氟喹诺酮类药-,常用的药物：,氧氟沙星（Ofloxacin，Ofx）,左氟沙星（Levofloxacin，Lfx）,莫西沙星（Moxifloxacin，Mfx）,加替沙星（Gatifloxacin-Gfx）,51,氟喹诺酮类药-,1.阻止DNA的复制、转录而杀菌。,2.FQ与其他抗结核药无交叉耐药性,3.Ofx,Lfx,Mfx对TBB的杀菌活性依次增强。,4.适用于各类型TB（复治，耐药及NTB病）的治疗。,5.与其他抗结核药物联用，产生相加效应,6.18岁不适宜应用。,7.有精神病史者、癫痫病史者禁用该药。,52,氟喹诺酮类药-不良反应,常见：,中枢神经系统损害，过敏反应和,光敏反应,偶见：,胃肠反应，肝，肾毒性，血液系,统毒性，骨关节损害,罕见：,肌腱炎,53,注 意 事 项,用药后避免日光照射，也可涂抹防晒霜预防光敏毒性。,避免与含铝，镁，铁，锌制剂同服，防止干扰喹诺酮吸收。,禁止非甾体消炎镇痛药与喹诺酮并用，防止加剧CNS毒性反应和诱发癫痫发作。,同时应用茶碱，咖啡因等药物时，FQ干扰细胞色素P450系统而减少茶碱在体内的消除，故需注意调整剂量或做血药浓度监测，预防茶碱中毒。,有精神病史者、癫痫病史者禁用该药。,54,对氨基水杨酸（钠）-Para-aminosalicylate，acid(PAS-P）,1.干扰TBB的代谢、影响蛋白质合成,抑菌作用。,2.与杀菌药联合有延缓耐药产生的作用。,3.适用于复治、耐药结核病。,4.不适宜采用间歇疗法,5.肝、肾功减退者慎用。发生过敏反应，需立即停药并进行抗过敏治疗。,55,对氨基水杨酸（钠）-不良反应,常见：,胃肠道反应，过敏反应，肝功,能损害,偶见：,粒细胞减少，光敏反应,罕见：,甲状腺功能降低，,56,注 意 事 项,需与其他抗TB药物配伍应用。,可干扰RFP的吸收，与之联用时两者给药时间宜相隔812小时,静脉滴注应在避光下进行，药液变色后不宜使用。溶液需新鲜配置并避光保存，避免分解成间位氨基酸引起溶血。,肝，肾功能减退者慎用。,发生过敏反应，需立即停药并进行抗过敏治疗。,定期做肝，肾功能检查。,57,环丝胺酸-Cycloserine-CS,1.抑菌药.阻碍细胞壁合成。,2.分布广，脑脊液中浓度与血浓度近似，经肾排出，当肾功能减退时，可产生蓄积而中毒。,3.用于复治、DR,MDR-TB,XDR-TB治疗。,4.可延缓其他药物耐药性的产生，,5.与H或Pto联合应用时，加重CNS毒性作用,58,环丝胺酸-不良反应,常见：,中枢神经系统损害，,偶见：,过敏反应,胃肠反应，肝毒性,罕见：,血液系统毒性,59,注 意 事 项,用药中严密观察有否不良反应的发生，及时做出处理。,必须与其他抗结核药联合应用。,与INH联合用药时，加重该药中枢神经系统不良反应的程度。该药与苯妥英联合用药可增加后者作用。,60,丙硫异烟胺-Protionamid-Pto,1.阻碍细胞壁的合成而抑菌。,2.分布广，可透过血脑屏障.经肾排出体外。,3.适用于复治、耐药结核病(包括H高耐）或用于不能耐受其他药物初治TB 及NTB病的治疗。,4.慎用于慢性肝病，禁用于精神障碍、妊娠者和12岁以下儿童。,5.不适宜间歇疗法,61,丙硫异烟胺-不良反应,常见：,胃肠反应,肝功能损害,偶见：,糙皮病,多发性神经炎，蚁走感，,精神抑郁，失眠,过敏反应，造血,功能受损,罕见：,抽搐，复视,体位性低血压,脱,发，皮疹，紫癜，男性乳房发,育，甲状腺增生，月经紊乱等。,62,注 意 事 项,因胃肠反应不能耐受者，可酌情减量分次服用或从小量开始，逐步递增用量。同时采用抗酸药、解痉药等可减轻胃肠反应。,Pto亦引起烟酰胺的代谢紊乱，部分患者宜适当补充B族维生素，尤其需维生素B6、维生素B2。,营养不良、糖尿病和酗酒者需慎用，长期服用者需定期检测肝功能。,慢性肝病、精神障碍、,孕妇和12岁以下儿童禁用。,63,克拉霉素,-,Clarithromycin-CLr,1.,影响mRNA干扰蛋白质合成,2.有良好的药代动力学特征，达峰时间23小时，分布广，不能透过血脑屏障，肾脏排泄,。,3.对TBB的MIC为1.3-10mg/L,4.与E,B,AK有协同作用,联合应用获较好疗效,64,克拉霉素,-不良反应,常见：,胃肠反应,肝功能损害,偶见：,头痛,血小板减少性紫癜,长期大,量应用可致肠菌群失调、表现伪,膜性肠炎。,罕见：,过敏反应以及与特非那定合用,可引起心律紊乱。,65,注 意 事 项,用药时间较长出现腹泻，需警惕菌群失,与特非那定合用可引起心律紊乱。,与抗心律失常药物连用时需进行心电监护及血药浓度测定。,克拉霉素可阻滞地高辛，茶碱，抗凝血药代谢，使其浓度造成中毒，需调整剂量,66,氯苯酚嗪-Clofazimine-Cfz,1.具有抗炎，抗TB活性，与TBB的DNA结合抑制其复制和生长。,2.半衰期约70天，细胞内杀菌，对TBB的MIC(mg/L)0.06-2.0，与B,E,CLr,与AK 协同.,不良反应：,皮肤红染，胃肠道不适（严重者恶心，呕吐，腹泻）,对耐药结核病可能有效。,67,氯苯酚嗪-,不良反应,常见：,光敏反应，皮肤红染，尿液、痰,液、汗液呈红色。,偶见：,胃肠道不适（严重者恶心，呕,吐，腹泻）,肝功能损害,罕见：,过敏反应,68,注 意 事 项,用药后避免日光照射，也可涂抹防晒霜预防光敏毒性。,出现恶心，呕吐，腹痛，腹泻等反应时需调整剂量或停药,69,2009,10,22,谢谢！,70,