抗肿瘤药ppt.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,第七章 抗肿瘤药,1,.,生物烷化剂,抗代谢物,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药有效成分，如羟基喜树碱，硫酸长春碱，紫杉醇,氮芥类，如盐酸氮芥、环磷酰胺,乙撑亚胺类，如塞替派,亚硝脲类，如卡莫司汀,甲磺酸酯及多元醇类，如白消安,金属铂类配合物，如顺铂,嘧啶拮抗物,嘌呤拮抗物，如巯嘌呤,叶酸拮抗物，如甲氨蝶呤,尿嘧啶类，如氟尿嘧啶,胞嘧啶类，如阿糖胞苷,多肽类，如放线菌素,D,，博莱霉素,蒽醌类，如多柔比星，米托蒽醌,分类,抗,肿,瘤,药,2,.,第一节 生物烷化剂,3,.,生物烷化剂（烷化剂）：,在体内能形成缺电子活泼,中间体或其它具有活泼亲电性基团的化合物，进而,与生物大分子（如,DNA,、,RNA,或某些重要的酶类）,中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧,基、磷酸基等）进行亲电反应共价结合，使其丧失,活性或使,DNA,分子发生断裂的抗肿瘤药物。,4,.,氮芥类,亚硝基,脲类,乙撑亚,胺类,金属铂类,配合物,烷化剂,甲磺酸酯,多元醇类,盐酸氮芥、环磷酰胺,卡莫司汀,白消安,顺铂,塞替派,分类,5,.,氮芥：,由烷基化部分（双,-,氯乙氨基）和载体部分,（脂肪烃基、芳香烃基等）组成的烷化剂类抗肿瘤药,6,.,不同的氮芥烷基化部分相同，但载体部分不相同,脂肪氮芥：,载体部分为脂肪烃基的氮芥类抗肿瘤药,芳香氮芥：,载体部分为芳香环的氮芥类抗肿瘤药,7,.,HCl,盐酸,氮芥,载体部分,脂肪,氮芥,8,.,1,、稳定性,盐酸氮芥在,pH7,以上水溶液中会水解失活,盐酸氮芥在,pH 35,的水溶液中稳定,9,.,2,、作用机理,烷基化历程,1,）脂肪氮芥,双分子亲核取代反应（,SN,2,）,脂肪氮芥的,N,碱性较强,，生理,pH,（,7.4,）时，,-Cl,离,去生成高度活泼,的,乙撑亚胺离子,，,成为亲电性的强烷,化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用。,乙撑亚胺离子,（强烷化剂，高度活泼）,烷基化,烷基化,10,.,2,）芳香氮芥,单分子亲核取代反应（,SN,1,）,芳香氮芥的芳环与,N,孤对电子形成共轭，,碱性减弱,，作,用机制改变，生理,pH,（,7.4,）时，,-Cl,离去生成,碳正离,子,中间体，再,与细胞成分的亲核中心起烷化作用。,烷基化,烷基化,碳正离子,11,.,氮芥类（尤其脂肪氮芥类）的作用机制,转变,为乙撑亚胺活性中间体发挥,烷基化作用,对抗肿瘤药发展的贡献：,在此基础上合成,了一系列直接含有活性乙撑亚胺基团的抗肿,瘤药，称为,乙撑亚胺类抗肿瘤药,，,如,塞替派,（前药）,12,.,3,、结构修饰,1,）目的：,降低毒性,2,）原理：,通过减少,N,上电子云密度降,低氮芥反应性，达到降低毒性的目的,13,.,3,）方法,在,N,上引入一个,O,得到氧氮芥。,O,有吸电子作用，使,N,上电子云密度减,少，从而使形成乙撑亚胺离子的可能,性降低，使烷基化能力和毒性均降低,14,.,将,N,上脂肪烃基变为芳香环，得到芳香氮芥。,芳环可与,N,上孤对电子产生共轭作用，使,N,上,电子向芳环转移，减弱,N,上电子云密度和碱性，,从而使作用机制改变，不是形成稳定的环状乙,撑亚胺离子，而是形成碳正离子中间体，再与,亲核中心作用，这样可降低反应性和毒性,15,.,在芳香氮芥的芳环侧链上引入天然存在的氨,基酸，得到氨基酸氮芥。,可增加药物在肿瘤部,位的浓度和亲和性，从而提高疗效，降低毒性,将氨基酸氮芥的氨基甲酰化，得到氮甲。,可,提高作用的选择性，降低毒性,16,.,H,2,O,环磷酰胺,杂环,氮芥,环状磷酰胺内酯,吸,e,，降低,N,上,e,云密度，降低亲,核性和烷基化能力，降低毒性,前药,体外无效,体内活化,发挥作用,17,.,1,、性质,含有一个结晶水时为白色固体结晶,失去结晶水后为油状液体,18,.,环 磷 酰 胺,4-,羟基环磷酰胺,4-,酮基环磷酰胺,醛基代谢物（开环物，不稳定）,（无毒）,羧酸代谢物,磷酰氮芥,+,丙烯醛,（无毒）（强烷化剂，活性形式）,肝脏,正常组织 酶,正常组织 酶,肿瘤组织 非酶,去甲氮芥,（强烷化剂，活性形式）,2,、代谢,肿瘤组织 非酶,19,.,问：为什么磷酰氮芥具有较强的烷基化能力？,磷酰氮芥,上的游离羟基，在生理,pH,条件下解,离，生成氧负离子，其负电荷可分散在磷酰基,的两个氧原子上，从而降低了磷酰基对氮原子,吸电子作用，使磷酰氮芥有较强烷化能力,20,.,3,、作用特点,体内有效、体外无效,对肿瘤组织有效、对正常组织无效,即选择性好、毒副作用小,21,.,1,）环磷酰胺体内有效、体外无效的原因,环磷酰胺为,前药,，需在体内活化为,去甲氮芥，才能发挥抗肿瘤作用。,22,.,2,）环磷酰胺选择性好、毒副作用小的原因,吸电子的磷酰基可使,N,上电子云密度降低，从而使,N,的,亲核性和烷化能力降低，因此环磷酰胺的毒性小,肿瘤组织与正常组织所含代谢酶不同，从而可产生不同,代谢产物。环磷酰胺在正常组织中经酶代谢为无毒化合物，,因此对正常组织毒副作用小；而肿瘤组织缺乏正常组织所,具有的酶，不能将环磷酰胺代谢为无毒化合物，而是经非,酶途径生成丙烯醛和磷酸氮芥，后者经非酶水解成去甲,氮芥，丙烯醛、磷酸氮芥和去甲氮芥都是较强烷化剂，因此环磷酰胺对肿瘤组织有较好的杀伤力和选择性。,23,.,卡莫司汀,亚硝,基脲,-,氯乙基亚硝基脲,2,个,-,氯乙基，强亲脂性,N-,亚硝基，,C-N,键易断裂,24,.,作用机制,N-,亚硝基使连亚硝基的,N,与相邻,C=O,间的,C-N,键不稳定，,易分解生成亲核试剂，与,DNA,发生烷基化达到治疗作用,氨甲酰化,氯乙基,正碳离子,（亲核试剂）,25,.,白消安,二甲,磺酸酯,双功能,烷化剂,酯键，易水解,18,个次甲基的二甲磺酸酯具抗肿,瘤活性，其中,4,个次甲基活性最强,26,.,作用机制,甲磺酸酯基离去，使,C-O,键断裂，产生烷基化作用（亲核取代）,凡结构中有,较好离去基团,的化合物均有可能成为具,有抗肿瘤作用的烷化剂，如甲磺酸酯类的甲磺酸酯,基，卤代多元醇类的卤素原子均为良好的离去基团,27,.,顺 铂,金属铂类,配合物,治疗睾丸癌与卵巢癌的一线药物,28,.,1,、稳定性,水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，生成水合物,水合物进一步水解成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物,低聚物在,0.9%NaCl,中不稳定，迅速完全转化为顺铂,因此，顺铂配成注射液时，应加氯化钠,29,.,2,、研究方向,寻找高效低毒的药物,不同胺类，乙二胺、环己二胺等,各种酸根，无机酸、有机酸等,如卡铂、奥沙利铂,与铂,络合,30,.,第二节 抗代谢药物,31,.,抗代谢药物：,通过抑制,DNA,合成,中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶和嘧,啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞,的生存和复制所必需的代谢途径，,导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物,32,.,抗代谢药物的设计原理,生物电子等排原理,选择与待设计的,抗代谢,物结构相似的代谢物，,将结构作细微改变，即将其某个原子或原子团,用生物电子等排体代替，如以,F,或,CH,3,代替,H,，,S,或,CH,2,代替,O,，,NH,2,或,SH,代替,OH,等。,33,.,尿嘧啶,拮抗剂,胞嘧啶,拮抗剂,嘌呤,拮抗剂,抗代谢药物,叶酸,拮抗剂,氟尿嘧啶,甲氨蝶呤,巯嘌呤,阿糖胞苷,分类,34,.,氟尿嘧啶,5,生物电子等排原理,以,F,代替,尿嘧啶,5-H,尿嘧,啶类,治疗实体肿,瘤首选药物,35,.,1,、稳定性,在亚硫酸钠水溶液中不稳定,5,6-,双键加成,消去,HSO,3,-,或,F,-,强碱中开环,36,.,2,、前药,结构改造的主要部位为,N,1,1,1,1,3,37,.,盐酸,阿糖胞苷,HCl,胞嘧,啶类,阿拉伯糖,尿嘧啶,4,4,38,.,作用机制：,体内转化为活性的三,磷酸阿糖胞苷，抑制,DNA,多聚酶,体内代谢：,在体内易脱氨基失活,39,.,巯嘌呤,H,2,O,嘌呤类,6,40,.,嘌呤类主要是,次黄嘌呤,和,鸟嘌呤,的衍生物,OH,41,.,次黄嘌呤核苷酸 腺嘌呤核苷酸 鸟嘌呤核苷酸,IMP AMP GMP,1,、作用机制：,体内转变为活性的,6-,硫代次黄嘌呤核苷酸，抑制嘌呤核苷酸的生物合成,+,6-,硫代次黄嘌呤核苷酸,42,.,2,、结构改造,原因：水溶性差,方法：合成磺巯嘌呤钠,43,.,甲氨蝶呤,叶酸类,叶酸,酰胺键,易水解,44,.,二氢叶酸,还原酶,叶酸,作用机制,二氢叶酸 四氢叶酸,甲氨蝶呤,与二氢叶,酸还原酶的亲和力,非常强，为,二氢叶,酸还原酶的抑制剂,45,.,第三节 抗肿瘤抗生素,46,.,抗肿瘤抗生素：,由微生物产生,的具有抗肿瘤活性的化学物质,47,.,多肽类,抗肿瘤抗生素,蒽醌类,多柔比星、米托蒽醌,放线菌素,D,、博莱霉素,分类,48,.,放线菌素,D,多肽类,两个多肽酯环,酚噁嗪母核,49,.,颜色：鲜红色或红色结晶,作用机制：抑制,RNA,多聚酶,抑制,RNA,的合成,50,.,盐酸博来霉素,结构包括几种稀有氨基,酸、糖、一个嘧啶环及,一个平面结构的双噻唑,多肽类,51,.,碱性，水溶液弱酸性,临床使用混合物，主要成分为,A,5,52,.,蒽环配基（脂溶性）,柔红糖胺,（水溶性）,盐酸多柔比星,蒽醌类,氨基（碱性）,酚羟基,（酸性）,共轭体系,氨基糖,53,.,蒽 蒽醌,54,.,作用机制：,直接作用于,DNA,，引起,DNA,裂解,构效关系：,A,环的几何结构和取代基对保持活性至关重要,N-O-O,三角形环状结构,为药效基团，三个电负性原,子都必须有孤对,e,结构改造：用氨基,或取代胺基侧链代,替氨基糖，可保持,活性减小心脏毒性,A,55,.,盐酸米托蒽醌,蒽醌类,碱性,酸性,N-O-O,活性三角形环状结构,56,.,颜色：,蓝黑色结晶,作用机制：,抑制,DNA,和,RNA,合成,57,.,第四节 抗肿瘤的植物药 有效成分及其衍生物,58,.,羟基喜树碱,E,D,C,B,A,五环稠合：,A,、,B,环为喹啉环；,C,环为吡咯环；,D,环为,吡啶酮（内酰胺）；,E,环为,-,羟基内酯环,酰胺,N,（碱性弱）,喹啉,N,（碱性弱）,酚羟基,（酸性）,内酯键,生物碱,59,.,作用机制：,抑制,DNA,拓扑异构酶,构效关系：,内酯环为药效必需基团,60,.,硫酸长春碱,生物碱,吲哚环稠,和的四环,六氢吡啶叔,N,（碱性强）,四氢吡啶叔,N,（碱性强）,二氢吲哚环,稠和的五环,吲哚叔,N,（碱性弱）,吲哚仲,N,（碱性弱）,C-C,直接相连,61,.,性质,吲哚类生物碱,1,、光照或加热极易氧化变色,2,、,特征颜色反应,与,1%,硫酸铈,铵的磷酸溶液显紫色,62,.,紫杉醇,Bz,紫杉烷骨架,（三环骈合）,二萜类,2-,苯甲酰氧基与,4-,乙,酰氧基为活性必需,7-,与,2-,仲羟基,（反应活性较大）,1-,叔羟基（桥头）,（反应活性很低）,63,.,作用机制,诱导和促使微管蛋白聚合成微管,抑制所形成的微管解聚（,唯一药物,）,结构改造,原因：,水溶性差,方法：,制备,2-,衍生物,Bz,64,.,