药理学课件----胆碱受体原.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2025/5/10 周六,1,同学们好,2025/5/10 周六,2,第六章,胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药,2025/5/10 周六,3,第一节 胆碱受体激动药,(cholinoceptor agonists),M,胆碱受体激动药,:,临床药物,较多，具有较好的临床实用,价值。,胆碱受体激动药,N,胆碱受体激动药,:,主要有尼,古丁，对,N,1,、,N,2,受体均有激动,作用，无实用价值，仅具有,毒理学上的意义。,2025/5/10 周六,4,一、,M,、,N,胆碱受体激动药,（一）、胆碱酯类,(M,N,受体激动药）,乙酰胆碱,(,acetylcholine,Ach),1.,内源性：,Ach,为胆碱能神经递质。,2.,人工合成：药用的,Ach,为人工合成品,。,Ach,脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的,Ach,易在,AchE,的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。,来源,2025/5/10 周六,5,由于,Ach,在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。,Ach,主要作为药理学研究的工具药。,1.,心血管作用,（,1,）血管舒张：,静脉注射小剂量本药可使,全身血管舒张,而造成,血压短暂下降,，并伴有,反射性心率加快,。其舒血管作用主要,机制是由于,激动,血管内皮细胞,M3,亚型，导致内皮依赖性舒张因子,（,EDRF,）,即一氧化氮,（,NO,）,释放,，,从而引起邻近,平滑肌,细胞,松弛,（,2,）减慢心率：,亦称负性频率作用。,ACh,能使窦房结舒张期自动除极延缓、复极化电流增加，从而延长动作电位达阈值的时间，导致心率减慢。,药理作用,2025/5/10 周六,6,（,3,）减慢房室结和浦肯野纤维传导：,即为负性传导作用。,ACh,可,延长,房室结和浦肯野纤维的,不应期,，使其传导减慢。,（,4,）减弱心肌收缩力：,即为负性肌力作用。心室的胆碱能神经支配较少,，因此，,尽管,ACh,对心室肌有一定,抑制,作用,，但,它对心房收缩的抑制作用大于心室。,ACh,除了对心室肌的,直接抑制作用,以外，还能间接通过减弱支配心室的交感神经活动，,抑制心室收缩力,。这是由于迷走神经末梢与交感神经末梢紧密相邻，,迷走神经末梢所释放的,ACh,可激动交感神经末梢突触前膜,M,胆碱受体，抑制交感神经末梢,NA,释放,，从而使,心室收缩力减弱。,（,5,）缩短心房不应期：,ACh,不影响心房肌的传导速度,，但可,使心房不应期及动作电位时程缩短,（,即为迷走神经作用,）。,2025/5/10 周六,7,2.,胃肠道,ACh,可明显,兴奋,胃肠道，,增加,其,收缩幅度,和,张力,，也可,增加,胃肠平滑肌,蠕动,，并可,促进,胃肠,分泌,，产生恶心、暧气、呕吐、腹痛及排便等症状。,3.,泌尿道,ACh,可,增强,泌尿道平滑肌的,蠕动,和膀胱逼尿肌的,收缩,，使膀胱最大自主,排空压力增加,，,降低,膀胱,容积,，同时舒张膀胱三角区和外括约肌，,导致膀胱排空,。,4.,其他,ACh,可,增加,多种腺体的,分泌,、,收缩支气管,、兴奋颈动脉窦和主动脉弓的化学感受器。当,ACh,局部滴眼时，可致,瞳孔收缩,，调节于近视。此外，,ACh,尚可作用于自主神经节和骨骼肌的神经肌肉接头的胆碱受体，使交感、副交感神经节,兴奋,，,肌肉收缩,。由于,ACh,不易进人中枢，故尽管中枢神经系统有胆碱受体存在，外周给药很少产生中枢作用。,2025/5/10 周六,8,卡巴胆碱,(carbachol),卡巴胆碱药理作用与,Ach,相似，但不易被,AchE,水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。,醋甲胆碱,(methacholine),药理作用与,Ach,相似,可被,AchE,水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。,2025/5/10 周六,9,贝胆碱,(bethanechol,氯贝胆碱）,药理作用与,Ach,相似,不易被,AchE,水解。本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。,2025/5/10 周六,10,胆碱脂类药物药理特性比较,药物 对,AchE,阿托品,M,样作用,N,样作用,敏感性 拮抗作用 心血管 胃肠道 膀胱 眼,Ach +,卡巴胆碱,-+,醋甲胆碱,+,贝胆碱,-+,+-,2025/5/10 周六,11,二、,M,受体激动药,毛果芸香碱,(pilocarpine,匹鲁卡品,),作用,机制,：选择性,(,直接,),激动,M,受体，产,生,M,样作用。对眼睛和腺体的作用明显，,对心血管的影响小。,药理作用,2025/5/10 周六,12,1.,对眼睛的作用,(1),缩瞳,兴奋瞳孔虹膜括约肌上的,M,受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,2025/5/10 周六,13,(2),降低眼内压,房水产生及回流,2025/5/10 周六,14,2025/5/10 周六,15,(3),调节痉挛,睫状肌,M,受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。,睫状肌,悬韧带,晶状体,2025/5/10 周六,16,2025/5/10 周六,17,2.,对腺体作用,皮下注射,1015mg,毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。,1.,青光眼,毛果芸香碱是青光眼首选药物。,特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。,药理作用,2025/5/10 周六,18,闭角型,(angleclosure glauconma,充血,性青光眼,),：前房角间隙狭窄。,青光眼,开角型,(open-closure glauconma,单纯性,青光眼,),：巩膜静脉窦血管硬化。,2025/5/10 周六,19,同学们好,2025/5/10 周六,20,2.,虹膜炎,与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。,3.,口腔干燥,口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。,2025/5/10 周六,21,眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可,出现,M,受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。,注意,滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。,不良反应,2025/5/10 周六,22,三、,N,胆碱受体激动药,烟碱,(Nicotine,尼古丁）,烟碱是烟叶,(tobacco),中的主要成分。国产晒烟中含烟碱,38%,，经加工制成烤烟后含烟碱,12%,。,2025/5/10 周六,23,毒性作用,烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为,50mg,一支烟卷约含半个致死量的烟碱,(2030mg),，一支雪茄烟,含烟碱量,100150mg,。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后,8090%,在体内破坏，少部分以原形从肾排出。,2025/5/10 周六,24,小剂量兴奋,大剂量抑制。,1,、,对,N,1,受体兴奋,2,、对,N,2,受体兴奋,3,、,长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,药理作用,2025/5/10 周六,25,第二节 抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶,(cholinesterase,ChE),乙酰胆碱酯酶,(,真性胆碱酯酶，,acetylcholinesterase,AChE),ChE,假性胆碱酯酶,(pseudocholinesterase),2025/5/10 周六,26,Glu:,谷氨酸,Ser:,丝氨酸,His:,组氨酸,2025/5/10 周六,27,抗胆碱酯酶药,易逆性,抗胆碱酯酶药：,新斯的明等,抗胆碱酯酶药,难逆性,抗胆碱酯酶药：,有机磷酸酯类药,2025/5/10 周六,28,2025/5/10 周六,29,一、易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明,(neostigmine),为人工合成品,体内过程,1,、,本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，,无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。,2,、,口服吸收差,，,口服剂量比皮下注射剂量大,10,倍以上,。,临床,可,采用皮下,或,肌肉注射,，,静脉注射,有一定,危险性,。,注射后,510min,起作用，维持,24h,。,2025/5/10 周六,30,3,、,新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。,1,、,抑制,AchE,，,使,Ach,增加,，,产生,M,和,N,样作用,。,2,、,直接激动,N,2,受体。,3,、,促进运动神经末梢释放,Ach,。,药理作用及作用机制,2025/5/10 周六,31,新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。,1,、,重症肌无力,2,、,术后腹胀气和尿潴留,临床应用,2025/5/10 周六,32,3,、,阵发性室上性心动过速,4,、,非除极化肌松药过量中毒的解救,胆碱能,危象,(cholinergic crisis),：重症肌无力的病人,，,短时间内反复给药,，,造成剂量过大所致,。,表现为,恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。,本品,禁用,于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人,。,不良反应,2025/5/10 周六,33,吡斯的明,(pyridostigmine),主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和,尿潴留。,特点：,1.,作用弱、起效慢、维持久,(68h),2.,不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。,2025/5/10 周六,34,毒扁豆碱,(physostigmine,依色林,eserine),本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现,已人工合成。,本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成,红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。,抑制,AchE,，使,Ach,增加，通过,Ach,兴奋虹膜括约肌上的,M,受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。,作用机制,2025/5/10 周六,35,特点,：,1,、,主要用于治疗青光眼，但不作首选药。,2,、,作用快、强、持久，可维持,12,天。,3,、,局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫,状 肌收缩，引起头痛，长期用药，病人,不易耐受。,2025/5/10 周六,36,4,、,本品为叔胺类化合物,，,无季胺结构,，,易通过血脑屏障,，,产生中枢作用,，,小剂量兴奋,，,大剂量抑制。,5,、,本品对,M,、,N,受体兴奋作用选择性差,，,副作用大,，,全身毒性反应严重,，,大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。,2025/5/10 周六,37,依酚氯胺,(edrophonium choride),特点,：,1,、,抗,AchE,作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作,用快、强、短。,515min,后作用消失，故不作为治疗用药。,2,、,主要用于诊断重症肌无力。,2025/5/10 周六,38,方法,：快速静脉注射依酚氯胺,2mg,，,3045,秒,后未见药效 再静脉注射,8mg,出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性,(,重症肌无力,),，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。,2025/5/10 周六,39,安贝氯铵,(ambenonium chloride,酶抑宁,),特点,：,抗,AchE,作用持久，,主要用于,重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或,吡斯的明,的患者。,2025/5/10 周六,40,加兰他敏,(galanthamine),特点,：,抗,AchE,作用只有毒扁豆碱的,1/10,，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎,(,小儿麻痹症,),后遗症的治疗，以改改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救,2025/5/10 周六,41,地美溴铵,(demecarium bromide),特点,：,抗,AchE,作用快、持久，滴眼后,1560,Min,使瞳孔缩小，,24h,眼内压降低达高峰，可,持续,1,周或,9,天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。,2025/5/10 周六,42,他克林,(tacrine),特点,：,1,、,口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。,2,、,本品为中枢,AchE,抑制药，中枢滞留时,间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病,(Alzheimer,s disease,，早老痴呆病,),，使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好。,2025/5/10 周六,43,3,、,本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使,ALT,高，如出现黄疸时，应立即停药。,二、难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类,（一）中毒机制,有机磷酸酯类作用机制为,:,可与,AChE,牢固结合,，形成,难以水解,的磷酰化,AchE,，使,AChE,失去水解,ACh,的,能力,，,造成,体内,ACh,大量,积聚,而,引起,一系列,中毒,症状。若不及时抢救，,AChE,可在几分钟或几小时内就“老化”。此时即使用,AChE,复活药，也难以恢复酶的活性，必须等待新生的,AChE,出现，才可水解,Ach,，此过程可能需要几周时间。,（二）中毒表现,1.,急性中毒,2.,慢性中毒,2025/5/10 周六,44,(,三）中毒防治,1.,预防,2.,急性中毒的治疗,（,1,）消除毒物,：,发现中毒时，应立即把患者,移出现场,。,对由皮肤吸收者，应用温水和肥皂,清洗皮肤,。,经口中毒者，应首先,抽出,胃液和毒物，,并用微温的,2,碳酸氢钠溶液或,1,盐水反复,洗胃,，,直至洗出液中无农药味，然后给予硫酸镁,导泻,。,敌百虫,口服中毒时,不用碱性,溶液,洗胃,，,因其在碱性溶液中可,转化为毒性更强的敌敌畏,。,眼部染毒，可用,2,碳酸氢钠溶液或,0.9,盐水,冲洗,数分钟。,2025/5/10 周六,45,（,2,）解毒药物：,阿托品：,为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、,高效 能,解毒药物。,能,迅速,对抗体内,ACh,的毒蕈碱样作用。,由于阿托品,对中枢,的烟碱受体,无明显作用,，,故,对,有机磷酸酯类中毒引起的,中枢症状,，,如惊厥、燥动不安等对抗,作用较差,。,应,尽量早期给药,，并根据中毒情况,采用较大剂量，直至,M,胆碱受体兴奋,症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托 品化）。,对中度或重度中毒病人，必须采用阿托品,与,AChE,复活药合并应用的治疗措施。,2025/5/10 周六,46,第三节 胆碱酯酶,复活剂,机制,是一类能使被有机磷酸酯类抑制的,AChE,恢复活性,的药物。,常用药物,有,1.,碘解磷定,2.,氯解磷定,3.,双复磷。,2025/5/10 周六,47,1.,碘解磷定,（派姆，,PAM,）,进人体内后，与,AChE,生成,磷酸化,AChE,和解磷定的,复合物,，后者进一步,裂解,为磷酰化解磷定，同时,AChE,游离出来，,恢复,其水解,ACh,的,活性,。此外，碘解磷定也能与体内游离有机磷酸酯类直接结合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的毒物继续抑制,AChE,活性。,【,特点,】,本药对不同有机磷酸酯类中毒疗效存在,差异,，如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗,较好,，对敌百虫、敌敌畏中毒疗效,稍差,，而对乐果中毒则,无效,。,碘解磷定对骨骼肌的作用,最为明显,，能,迅速控制,肌束,颤动,，对植物神经系统功能的恢较差。对,中枢神经,系统的,中毒,症状也有一定,改善,作用。由于碘解磷定不能直接对抗体内积聚的,ACh,的作用，故,应与阿托品合用,。,药理作用及作用机制,2025/5/10 周六,48,一般治疗量时，不良反应,少见,。剂量过大或静脉注射速度过快时，可产生轻度乏力、视力模糊、复视、眩晕、头痛、恶心、呕吐和心率加快等。由于本药含碘，可引起口苦、咽痛和对注射部位有刺激性。,2.,氯解磷定,（,PAM-CL,）,与碘解磷定相似，但,水溶性好,，,水溶液较稳定,，可肌内注射或静脉注射给药。,副作用,较碘解磷定,小,。,偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐和视力模糊等。由于其使用方便，不良反应较少，故临床上较为,常用,。,药理作用和临床应用,不良反应,不良反应,2025/5/10 周六,49,