遗传性代谢病--肝豆状核变性ppt课件.ppt

病例一,少年男性，,隐袭起病,既往：,否认肝炎病史和关节疼痛史，父母非近亲，否认家族成员类似病史。,临床表现：,行走困难、学习成绩下降一年，言语不利、右手抖动半年。,病例特点,查体：,轻度构音障碍，计算力差,100-7,仅能算对,3,步，双眼侧视有不持续水平眼震，双角膜,KF,环阳性，四肢肌力,级，肌张力高，右肢著，四肢腱反射基本对称，病理征未引出，偶有双手不自主细小震颤，步基稍宽，双上肢协调动作少，指鼻、跟膝胫准稳，,Romberg,征睁闭眼稳，感觉对称。肝脾未及肿大。,辅助检查,血清铜氧化酶吸光度,cup 10u/L,腹部,B,超：,肝回声粗糙，脾大肋缘下,1.5cm,智商,86,分，记忆商,95,分,血生化：,ALP329U/L BUN8.3mmol/L UA84umol/L,诱发电位：,BAEP,右侧脑干上段传导障碍；,VEP,潜伏期延长；,SEP,双顶异常。,EEG,：,广泛轻度异常,24,小时尿铜、锌含量，血铜锌未回报,CT,及,MRI,头,CT,：,双基底节对称低密度,头,MRI,：,双尾状核、豆状核对称不规则稍长,T,1,长,T,2,信号，桥脑片状略长,T,2,信号，中脑、桥脑萎缩。,定位诊断,锥体外系：,依据行走困难、肢体抖动、言语不利，查体构音障碍、肌张力障碍。考虑纹状体受累；患者步基宽，眼震，考虑小脑或与之的联系纤维受累。,大脑皮层：,智能障碍、计算力差，可能额、颞叶皮层受累。,角膜：,K-F,环阳性。,脑干：,诱发电位提示脑干上段传导障碍，头,MRI,提示中脑萎缩，桥脑长,T,2,信号。,定性诊断,定性诊断：,Wilson,病,临床特点,少年隐袭起病,临床表现：以锥体外系为主的神经症状、肝损害和精神症状,角膜,K-F,环阳性,血清铜代谢异常：,血清铜氧化酶吸光度降低,头,CT,：,双基底节对称低密度,头,MRI,：,双尾状核、豆状核对称不规则稍长,T,1,长,T,2,信号，桥脑片状略长,T,2,信号，中脑、桥脑萎缩。,姓名 汪*,性别 女性,年龄,17,岁,职业 学生,入院日期,2008-7-8 9:29,病例二,体检发现肝功能异常,7,年，脚肿1,月，加重伴纳差,2,周,主诉,现病史,患者,7,年前小学体检时发现肝功能异常，主诉转氨酶大概在,200u/l,左右,，,当时无不适主诉，服用降酶药物，包括中西药治疗半年左右，但具体药物家属及患者无法提供，复查肝功能无明显好转，遂转而就诊于杭州市六人民医院，自诉行肝穿检查提示肝豆状核变性,，,具体报告单未见，出院后间断服用,青霉胺,治疗,2,年左右，期间未定期复查各项指标。目前已经停用青霉胺治疗。,患者,1,月前无明显诱因下出现脚肿,，,以晚上明显，偶有抽搐，同时伴有脚酸，乏力，当时无发热，患者因要坚持中考，一直未就诊，半月前自觉脚肿加重，同时伴有明显纳差，尿黄,，,无恶心呕吐，偶有腹胀，无发热，无尿频尿急尿痛，无腹痛腹泻。,就诊于当地医院查肝功能提示,ALT/AST:73/151U/L,，,TB/DB:46.4/20.2mol/L,，,A/G:31.7/38.7G/L,。,血常规提示,WBC:5,.010,9,/L,，,HB:112g/L,，,plt,：,14110,9,/L,。,尿常规提示尿蛋白,+,，,乙肝表明抗原阴性,。,诊断考虑为,慢性肾炎,予以口服肾炎舒，强肾片治疗,但患者自觉无明显好转，脚肿明显加剧，复查,2008.7.5.,肝功能提示,ALT/AST:68/113U/L,，,TB/DB:43.9/21.4mol/L,，,A/G:26.7/41.3G/L,，,尿常规提示尿蛋白,+,，,为求进一步诊治，遂来我院就诊，门诊拟,肝豆状核变性,收治入院。,既往史、个人史、婚育史、家族史无殊,专科检查,神志清，慢性肝病面容，皮肤巩膜无明显黄染，左颈部可及条索状淋巴结肿大，质软，无触痛。两肺听诊呼吸音清，两下肺呼吸音消失，未闻及干湿罗音。律齐，未闻及病理性杂音。腹软，略膨隆，无压痛无反跳痛，肝肋下未及，脾肋下,3cm,，无触痛，,移动性浊音可疑阳性，双下肢明显水肿,。,神经系统检查阴性。,角膜,1,患者角膜,正常人角膜,摄影,高海女,协助,黄尔炯,角膜,2,患者角膜,正常人角膜,摄影,高海女,协助,黄尔炯,辅助检查,24,小时尿铜,检验项目,参考值,结果,单位,3293.6,0-60,肝豆状核变性,(,hepatolenticular degeneration HLD),肝豆状核变性,（,hepatolenticular degeneration HLD,），又称,Wilson,病,(WD),是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，也是少数几种治疗效果较好的神经遗传病之一。,发展史,1912,年由,Wilson,首先详细描述,1921,年,Hall,通过家系调查提出为,AR,1948,年,Cuming,提出本病与铜代谢有关,1956,年,Walshe,首次应用青霉胺治疗,1985,年,WD,基因被定位于,13,号染色体长臂（,13q,）,1991,年进一步定位于,13q14.3,1993,年底，美国及加拿大三个研究小组同时,克隆到,WD,基因,生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜约,5mg,，仅,2mg,左右由肠道吸收入血。,在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜转与,2,球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中，部分铜通过胆汁经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。,正常人血清铜中，约,95%,为铜兰蛋白，只有,5%,左右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。,四,.WD,病人的铜代谢,病理生理：,肝脏,-,铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致,WD,患者的铜代谢呈正平衡状态。,由于铜兰蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，铜易于弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处,(,基底神经节内含铜量为正常量的,10,倍，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的,7,10,倍,),。引起各脏器形态结构破坏与功能改变。,与此同时，肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁，而从肾小球滤过大量排出。由每日低于,80g,的排泄量增加到,300,1200g,。,体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，另外，铜离子能产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的功能异常。,发病机制,HLD,胆汁排铜,铜与脱辅基铜蓝蛋白结合率,肝内铜 ，肝铜饱和后释放入血,血游离,Cu,Cu,各组织沉积,脑、肝、眼、肾等,毒性作用：破坏线粒体,溶酶体,过氧化物小体,细胞损伤,角膜,K-F,环,精神神经系统症状,损害近端肾小管,肝功能异常、肝硬化,临床表现,5-40,岁多发，男性多于女性,起病缓慢隐袭，少数急性发病,10,岁以下起病多以肝损害为首发症状，,10,岁以上以神经系统损害为多,少数病人以精神症状、肾损害、急性溶血性贫血、骨关节畸形等为首发症状,神经系统症状和体征,（,1,）锥体外系症状和体征：,多于,7,30,岁出现，最早,4,岁，最迟,65,岁。,震颤,：,通常见于成年期起病的患者,姿势性震颤、意向性震颤、静止性震颤,肌张力障碍,：,肌张力增高,舞蹈运动,：,舞蹈样动作或舞蹈手足徐动，通常伴有肌张力减低。可伴有头、颈、脸的舞蹈样不自主运动,步行障碍和运动障碍：,神经系统症状和体征,（,2,）锥体束损害：,HLD,可广泛侵及大脑皮质各部、小脑、脑干等，可出现深反射亢进，病理征阳性。,（,3,）癫痫：,少见，,2.6-6.5%,。,（,4,）精神症状：,焦虑、抑郁或精神分裂症样症状。可有不同程度的痴呆。,（,5,）自主神经系统症状：,皮肤改变，体位性低血压，,血管运动障碍，大、小便障碍。,肝脏损害的临床表现,肝症状,也是,HLD,的主要的基本临床表现，,5,岁以前一般不出现症状，称,无症状期,。,暴发性肝炎：多见于青少年发病的,HLD,肝性脑病,急性肝炎,慢性活动性肝炎,肝硬变,其他系统损害的临床表现,泌尿系统：,早期出现血尿，晚期肾功能衰竭。,心血管系统：,心律失常、心肌病、心源性猝死,造血系统：,溶血性贫血多见，血小板减少。,内分泌系统：,女性闭经，男性性功能减退。,K-F,环与眼症状：,约,97,K-F,环阳性，、还有白内障、晶体浑浊等。,Kayser-Fleischer ring in newly diagnosed patient with Wilsons disease,Goldman:Cecil Medicine,23rd ed.,Copyright,2007 SaundersAn Imprint of Elsevier,临床分型,无症状型,：,可出现铜代谢异常，,K-F,环阳性。,脑型：,锥体外系症状和精神症状为首发或较突出的症状。,内脏型：肝型和肾型。,以肝损害或肾损害为首发症状而无典型的神经症状。,骨,肌型：,以佝偻病样骨骼改变和肌病样表现为主。,混合型：脑肝型、脑肾型,HLD,的早期诊断,凡青少年出现的各种,不自主运动，,特别是震颤，应首先考虑,HLD,。,凡少年儿童出现的,肝损害，,均需排除,HLD,。,临床表现、角膜,K-F,环，铜生化检查是必不可少的诊断依据，头颅,CT,、,MRI,检查也有助于,HLD,的诊断，近年开展了基因诊断。,鉴别诊断,脑型,WD,：,帕金森病,小舞蹈病,手足徐动症、扭转痉挛,肝型,WD,：,门脉性肝硬变,慢性活动性肝炎,骨,-,肌型,WD,：风湿性关节炎,佝偻病,辅助检查,1,实验室指标：可有血清铜氧化酶吸光度下降，血清铜蓝蛋白、血清铜含量显著降低，尿铜升高。,2,电生理：心电图，脑电图，脑诱发电位均可有不同程度的异常，但没有特异性。,3,腹部,B,超：可发现肝脾肿大、肝硬化等肝部病变表现。,辅助检查,4,影像学：头颅,CT,可有皮层及皮层下萎缩，基底节低密度灶，头颅,MRI,可见基底节及丘脑，小脑齿状核等部位呈现,T1,低信号，,T2,亦为低信号的特异改变。,5,裂隙灯检查：,K-F,环为宽约,1.3mm,左右绿褐色或喑棕色。,诊断标准,肝豆状核变性诊断标准：,1,家族遗传史：父母是近亲婚配、同胞有,HLD,患者或死于原因不明的肝病者。,2,缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或,/,及肝症状。,3,肉眼或裂隙灯证实有,K-F,环。,4,血清铜蓝蛋白,200mg/L,或铜氧化酶,1.6mol/24h,。,6,肝铜,250g/g(,干重,),。判断：凡完全具备上述,13,项或,2,及,4,项者，可确诊为,临床显性型,。仅具有上述,35,项或,34,项者属,无症状型,HLD,。仅有,1,、,2,项或,1,、,3,项者，应,怀疑,HLD,。,治疗,1.,低铜高蛋白饮食。,应避免食用含铜高的食物禁用铜制食具。若饮用水含铜高，则尽量使用去离子水或蒸馏水。,建议食用,慎用,禁止摄取,1.,坚果类,2.,豆类,3.,各种贝类，甲壳动物,4.,肥肉，动物内脏，鸭血，鸡血,5.,软体动物类,6.,咖啡，可可，巧克力,7.,菌类,牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、芥菜、葱、茄子、蜂蜜、芋头等,精白面、萝卜、藕、芹菜、小白菜、瘦猪肉、瘦鸡鸭肉（去皮去油）、马铃薯等。牛奶（排毒）,1,，青霉胺,结合血浆和组织中的铜，并促进铜从尿液排出。成人需要,1 g/D,（分两次），小于,10,岁的儿童通常需要,500mg/D,。建议服用青霉胺的同时应用维生素,B6,（,25mg/D,），因为青霉胺有抗维生素,B6,的作用。青霉胺的副作用很常见（,20%,）：皮疹、血小板减少、肾病综合症和急性关节炎。青霉胺最严重的副作用是神经症状的恶化或新症状的出现。估计,50%,会有这种情况。尽管症状的恶化经常很短暂，但可能很严重。恶化常发生在前几周，如果出现应减量或停药。,2,，,Triethylamine tetramine(trientine),盐酸三乙撑四胺疗效与青霉胺相似，已广泛用于欧洲，可能是不能耐受青霉胺患者的首选治疗。,3,，锌剂,近年来用锌剂治疗,WD,已逐渐受到重视。口服锌剂能促进肠粘膜细胞内金属巯蛋白,(MT),的合成。这种蛋白对铜的亲和力大于锌。当其被锌诱导生成后，不仅可阻止外源铜的吸收，而且能与从组织进入肠粘膜的内源铜结合，然后随肠粘膜脱落排出体外，起到排铜作用。锌能够竞争性地抑制铜在肠道的吸收，使粪铜排出增加。同时,MT,又是一种羟自由基清除剂。,3.,对症治疗,肌强直,:,可服用抗胆碱能药物如安坦；震颤或强直明显者可用左旋多巴或复方多巴,兴奋激动,:,安定类或镇静药物；精神症状明显可用抗精神病药物,白细胞减少,:,可用利血生、鲨肝醇、维生素,B4,；如有溶血发作时，可用肾上腺皮激素或血浆替换疗法。,保肝治疗。,对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延长存活期。,4.,手术治疗,严重病例经各种治疗无效者，可考虑肝移植。部分患者术后临床症状、生化检验指标均有好转或恢复正常，表明肝脏在本病的发生中起重要作用。,资料可以编辑修改使用,学习愉快！,课件仅供参考哦，,实际情况要实际分析哈！,感谢您的观看,