乌司他丁药理药效及相关药品简介.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,乌司他丁药理药效及相关药品简介,时间：,2010,年,11,月,14,日,主要内容,乌司他丁的分子结构和生成,乌司他丁的药物动力学,乌司他丁的药理效应及作用机制,乌司他丁的构效关系,乌司他丁的临床应用,乌司他丁不良反应和应用注意事项,加贝酯简介,生长抑素简介,天普洛安,注射用乌司他丁,ULINASTATIN FOR INJ,乌司他丁的发现与开发上市,1909,年发现尿液中存在蛋白酶抑制剂,1955,年分离，称为,urinary trypsin inhibitor,（,UTI,）,1985,年首先在日本上市ulinastatin),。,广东天普公司在,1993,年研制成功乌司他丁原料药出口。,1999,年,8,月乌司他丁制剂（天普洛安,）上市,。,相关名称：,mingin,、,ASTI,、,HI-30,、,urinastatin,、,ulinastatin,，,1990,年，建议使用,Bikunin,Pugia MJ,Lott JA.Pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors(review).Clin Chem Lab Med 2005;43:116.,Fries E,Blom AM.Bikunin-not just a plasma proteinase inhibitor.Int J Biochem Cell Biol 2000;32:125137,乌司他丁的分子结构,乌司他丁的理化结构,乌司他丁的来源,乌司他丁的基因表达：乌司他丁以,AMBP,形式表达,AMBP,前体在分泌过程中加工成为,II,与,PI,Fries E,et al.Interalphainhibitor,hyaluronan and inflammation.Acta Biochim Pol 2003;50:735742,UTI,以两种前体分子形式,inter-inhibitor(II),和,pre-inhibitorPI),存在于血浆中。,血浆中,II,和,PI,浓度为,25,700 mg/L,。,前体分子主要在肝脏产生。,前体分子对大多数丝氨酸蛋白酶无抑制作用。,乌司他丁在血浆中以前体形式存在,MJ Pugia et al,Bikunin(urinary trypsin inhibitor):structure,biological relevance,and measurement,Adv Clin Chem.2007;44:223-45,Fries E,et al.Interalphainhibitor,hyaluronan and inflammation.Acta Biochim Pol 2003;50:735742,炎性过程促进中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞、内皮细胞释放丝氨酸蛋白酶。,这些蛋白酶加速病原体的清除,在急性期,粒细胞弹性蛋白酶使,UTI,从前体中释放到血浆中,在感染、外科手术中组织损伤等，血浆和尿液中,UTI,浓度增加。,乌司他丁是炎症过程中体内伴生的一种抗炎分子,H.Kobayashi,Endogenous anti-inflammatory substances,inter-a-inhibitor and bikunin,Biol.Chem.2006;387:154549,MJ Pugia et al,Bikunin(urinary trypsin inhibitor):structure,biological relevance,and measurement,Adv Clin Chem.2007;44:223-45,乌司他丁药代动力学,健康正常男性,30,万单位,10ml,静脉注射给药后，,3,小时内血药浓度直线下降，清除半衰期为,40,分钟；给药后,6,小时给药量的,24,从尿中排泄。,呈一级动力学消除,一级动力学图,乌司他丁的主要药理作用,抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶,稳定多种膜结构，抑制炎症介质的过度释放,改善微循环，改善组织灌注,乌司他丁,稳定膜结构,水解酶抑制,乌司他丁的药理效应,酶的分类,酶的名称,抑制,50%,酶活性的,UTI,浓度（,U/ml,）,蛋白酶,胰蛋白酶,6.8,-,糜蛋白酶,9.4,粒细胞弹性蛋白酶,5.6,组织蛋白酶,G,15.7,纤溶酶,34.7,胰弹性蛋白酶,1,675,肠激酶,3,000,脂酶,脂肪酶,230,糖水解酶,透明质酸酶,75,淀粉酶,2,500,乌司他丁,广谱水解酶抑制剂,乌司他丁的药理效应,Pugia MJ,Lott JA.Pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors(review).Clin Chem Lab Med 2005;43:116.,乌司他丁对机体中炎症过程起局限化作用,乌司他丁对炎性细胞活化的抑制,乌司他丁对过度炎症反应的作用研究,抑制炎症中水解酶活性。,下调,NF-B,。,抑制中性粒细胞、单核细胞活化，减少,TNF-,IL-1,IL-6,、,IL-8,ICAM,等炎症介质。,减少氧自由基,乌司他丁作用机制,乌司他丁改善循环灌注,在炎症过程中，激肽原酶产生激肽，引起毛细血管扩张、通透性增加。激肽量与炎症程度正相关。,UTI,抑制,kinins,形成，解除平滑肌异常扩张。,抑制,MDF,的产生。,抑制白细胞活化，减少其对内皮细胞的粘附与损伤。,减轻缺血再灌注损伤,稳定溶酶体膜。,抑制休克的恶性循环,乌司他丁作用机制,乌司他丁稳定溶酶体膜,抑制离体溶酶体内水解酶释放、体内溶酶体的空泡化。,中性粒细胞的颗粒主要为溶酶体。,乌司他丁作用机制,乌司他丁的构效关系,乌司他丁分子各部分的生物学功能,C,端,K,区：抑制多种水解酶,N,端,K,区：抑制组织蛋白酶,G,和弹性蛋白酶,O-,硫酸软骨素糖链：能与细胞、钙、,TSG-6,结合，与稳定溶酶体、抑制炎性细胞因子释放有关,N-,糖链：调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞的结合力,S.Kanayama,Molecular structure and function analysis of bikunin on down-regulation of tumor necrosis factor-a expression in activated neutrophils,Cytokine 2008;42:191197,乌司他丁,O-,糖链与,TNF,的释放,乌司他丁的构效关系,乌司他丁,O,糖链与核内,NF-B,S.Kanayama,Molecular structure and function analysis of bikunin on down-regulation of tumor necrosis factor-a expression in activated neutrophils,Cytokine 2008;42:191197,乌司他丁的构效关系,1,、,乌司他丁与胰蛋白酶复合物,不影响对透明质酸酶的抑制活性；,2,、,修饰精氨酸残基,失去对胰蛋白酶，糜蛋白酶活性，对弹性蛋白酶，透明质酸酶抑活性不变；,3,、,修饰赖氨酸残基,减弱对脂肪酶抑活性，其他不变；,乌司他丁的构效关系,4,、,C,端,Kunitz,结构域,与完整乌司他丁肯有相同水解酶抑酶谱；,5,、,N,端,Kunitz,结构域,抑酶谱则只剩组织蛋白酶,G,和弹性蛋白酶；,6,、血浆中降解产物只要,Kunitz,结构域完整，其小分子仍具酶抑活性。,乌司他丁的构效关系,天普洛安,抑制水解酶,抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶,抑制炎症介质的过度释放,改善微循环、改善组织灌注,稳定膜结构,MODS,阻 断,SIRS,急性循环障碍,严重感染,急性肺损伤,严重创伤,大型手术,急性胰腺炎,临 床 应 用,严重烧伤,UTI,不良反应,血液系统：偶见白细胞减少或嗜酸粒细胞增多；,消化系统：偶见恶心、呕吐、腹泻，偶有,AST,、,ALT,上升；,注射部位：偶见血管痛、发红、瘙痒感、皮疹等；,偶见过敏，出现过敏症状应立即停药，并适当处理。,特殊人群用药及药物相互作用,【,孕妇及哺乳期妇女用药,】,妊娠中给药的安全性未得到证明，动物实验（鼠）显示药物在乳汁中有分布。所以，对孕妇和可能妊娠妇女应根据病情判需要慎用。哺乳妇女如必须使用应避免哺乳。,【,儿童用药,】,儿童用药的安全性尚未确定。,【,老年患者用药,】,高龄患者应适当减量。药物相互作用,】,本品避免与加贝酯或,gelobulin,制剂混合使用。,加贝酯,加贝酯,【,药理毒理,】,加贝酯是一种非肽类蛋白的抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激汰释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，从而制止这些酶所造成的病理生理变化。在动物实验性急性胰腺炎，可抑制活化的胰蛋白酶、减轻胰腺损伤，同时血清淀粉酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情况也明显改善。,加贝酯,(gabexatemesilate,，,GM),是,70,年代日本研制的一种新的非肤类蛋白水解酶抑制剂，商品名为,Foy,。它是国际上第一个用于治疗胰腺炎的化学合成药物。具有分子量小、无免疫原性的特点。临床上用于治疗急性胰腺炎、慢性胰腺炎的急性发作、术后急性胰腺炎等急性症状的改善。,80,年代在德国、意大利等地区使用，,GM,又扩大到治疗弥漫性血管内凝血,(DIC),及急性出血坏死性胰腺炎，疗效甚佳。,药代动力学：,GM,在人血中半衰期为,60S,，健康人静注,10mg/kg,，其半衰期为,55S,，一般静滴,510min,，血中最低有效浓度为,1M,。本品在肝脏代谢，经胆汁、肾脏排泄。,生长抑素,生长抑素受体家族,(somatostatin receptors,，,SSTRs),是一类介导生长抑素及其类似物，具有多种生物学效应的,G,蛋白偶联受体家族，其生理功能和作用机制长期以来倍受关注,.,研究表明，这些细胞膜上存在的特定膜受体包括,SSTR1,、,SSTR2,、,SSTR3,、,SSTR4,以及,SSTR5,，可以通过,cAMP,、,PTP,和,MAPK,信号通路，在调控,GH,分泌、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增生、抑制胰岛素作用和抑制细胞生长等生物学过程发挥重要的作用，同时表现出与其它,G,蛋白偶联受体性质相似的动力学特征。,生长抑素,适应症 思他宁适用于：,-,严重急性食道静脉曲张出血。,-,严重急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发急性糜烂性胃炎或出血性胃炎。,-,胰、胆和肠瘘的辅助治疗。,-,胰腺手术后并发症的预防和治疗。,-,糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗。,生长抑素,药代动力学 健康人内源性,Somatostatin,在曲浆中的浓度是很低的，一般在,175ng/L,以下。在静脉注射给药后，思他宁显示出非常短的血浆半衰竭，依放射性免疫测定结果，其半衰期一般大约在,1.1,分钟至,3,分钟之间，对于肝脏病人，其半衰期在,1.2,分钟至,4.8,分钟之间，对于慢性肾衰病人，其半衰期大约在,2.6,分钟至,4.9,分钟之间。在一次速度为,75g/h,静脉滴注,Somatostatin,之后，在十五分钟之内，浓度达到高峰，达到,1250ng/L,代谢清除率大约为,1L/min,，半衰期为,2.7,分钟左右。在静脉注射,2g,的,125-1,甲状腺素,Somatostatin,之后，尿液排泄物在四小时后，放射活性为,40%,，二十四小时后，放射活性为,70%.,Somatostatin,在肝脏中通过肽链内酶和氨基肽酶的作用被很快代谢，结果是在,N-,末端和分子环化部分之间发生断裂。,【,药理作用,】,可以抑制生长激素、甲状腺刺激激素、胰岛素、,胰高血糖素,的分泌。可以抑制由试验餐和,5,肽胃泌素刺激的胃酸分泌，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的释放。可以显著减少内脏血流，降低门静脉压力，降低侧枝循环的血流和压力，减少肝脏血流量。减少胰腺的内外分泌以及胃小肠和胆囊的分泌，降低酶活性，对胰腺细胞有保护作用。抑制胰高血糖素的分泌。可影响胃肠道吸收和营养功能。,谢谢观赏,Thanks,地址,:,广州市天河高唐科技产业园高普路,89,号 邮编,:510520,电话,:[phone],传真,:[phone],网址,:,89 Gaopu Road,Gaotang Scien-tech Industrial Park,Tianhe,Guangzhou 510520,P.R.China,Tel:[phone] Fax:[phone] ,