碳青霉烯类在MDR中的地位.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,郑州大学一附院 呼吸重症医学科,RICU,邢丽华,碳青霉烯类在,MDR,中的地位,主要内容,1,2,多重耐药,(MDR),现状及治疗策略,碳青霉烯治疗,MDR,感染的定位及应用,产,ESBL,肠杆菌感染,鲍曼不动杆菌感染,铜绿假单胞菌感染,KPC,感染,PDR,XDR,MDR,ALL,MDR,致病菌的定义,MDR(multidrug resistance,多重耐药,),对,3,类抗生素耐药,XDR(extensive drug resistance,广泛耐药,),所有抗生素耐药对除,1,或,2,种,(,粘菌素或替加环素,),外的,PDR(pandrug resistance,全耐药,),对所有抗生素耐药,Falagas ME et al.Clin Infect Dis 2008;41:848-54.,我国院内感染的主要耐药菌：,产,ESBL,肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属,G-,菌是导致院内感染的主要致病菌，占,71.9%,我国耐药形式严峻，耐药,G-,菌检出率高,汪复等,.,中国感染与化疗杂志,.2013;13(5):321-329,产,ESBL,大肠埃希菌,产,ESBL,肺炎克雷伯菌属,不动杆菌属*,铜绿假单胞菌*,检出率,(%),*在,G,-,菌中的检出率,MDR,菌感染显著增加患者死亡风险,Schwaber MJ,et al.J Antimicrob Chemother.2007;60(5):913-20.,患者相关的存活概率,随访时间,(,天,),一项前瞻性、观察队列研究，对,2007,年,8,月至,2011,年,12,月，对纳入,758,例因肺炎病情严重后入住,ICU,的患者，进行相关,MDR,菌感染风险抗菌临床治疗结果研究,MDR,细菌感染显著增加死亡风险,(RR:1.76 95%CI:1.16,2.65,P=0.01),MDR,菌感染显著增加患者死亡风险,A.Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.,产,ESBLs-,肠杆菌科细菌感染显著增加死亡风险,(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P,0.001),死亡风险因素,(RR),一项对纳入,16,项相关的研究，对产,ESBLs,肠杆菌科细菌感染的菌血症患者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析,患者存在以下高危因素,长期住院,(14,天,),、入住,ICU,、既往接受抗菌治疗、插管、机械通气,考虑可能存在,MDR,感染风险,首先考虑产,ESBL,菌株感染,既往接受头孢菌素治疗,既往接受头孢菌素治疗增加产,ESBL,菌株感染风险，且国内产,ESBL,菌株感染高发,既往接受化疗皮质激素治疗、粒细胞缺乏等,鲍曼不动杆菌定植,考虑铜绿假单胞菌感染,根据患者临床表现,/,体征评估,鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植较为多见,关注,MDR,风险，从容应对多重耐药,MDR,感染治疗原则：,针对可能的致病菌，能单药的就单药；不能单药的，选择有协同作用的药物联合治疗,中国医学论坛报,.2012,年,10,月,11,日,.A12-A13,主要内容,1,2,多重耐药,(MDR),现状及治疗策略,碳青霉烯治疗,MDR,感染的定位及应用,产,ESBL,肠杆菌感染,鲍曼不动杆菌感染,铜绿假单胞菌感染,KPC,感染,品 种 年份 研发,亚胺培南,/,西司他丁,Imipenem 1985,美国,帕尼培南,/,倍他米隆,Panipenem 1993,日本,美罗培南,Meropenem 1994,日本,比阿培南,Biapenem 1999,日本,厄他培南,ertapenem 2002,美国,碳青霉烯类的主要品种,主要内容,1,2,多重耐药,(MDR),现状及治疗策略,碳青霉烯治疗,MDR,感染的定位及应用,产,ESBL,肠杆菌感染,鲍曼不动杆菌感染,铜绿假单胞菌感染,KPC,感染,产,ESBL,细菌感染专家共识推荐,首选,碳青霉烯治疗,1.,中华实验和临床感染病杂志,(,电子版,)2010,年,5,月 第,4,卷 第,2,期,2.Pitout JDD.,Drugs 2010;70(3):313-333,2010,年在,D,rugs,发表的一篇关于产,ESBL,肠杆菌感染治疗综述指出：,院内产,ESBL,肠杆菌感染的肺炎、菌血症、腹腔感染及复杂尿路感染，推荐碳青霉烯为首选药物,类型,一线用药,备选用药,社区感染,厄他培南,阿米卡星,院内感染,亚胺培南,美罗培南,阿米卡星,敏感率,(%),N=651,N=477,N=402,N=635,N=203,N=148,N=140,N=192,2009,年度,Mohnarin,耐药监测：血标本来源,亚胺培南敏感率,99%,，头孢哌酮,/,舒巴坦敏感率,60%,碳青霉烯对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高,碳青霉烯类对产,ESBL,菌活性最强,与头孢菌素类、氨基糖苷类、,-,内酰胺酶抑制剂等相比，碳青霉烯类药物对产,ESBL,菌株活性最强,敏感率,Zakariya Al Muharrmi et al.Oman Medical Journal 2008,23(2):78-81.,碳青霉烯类对产,ESBL,菌始终保持强大抗菌活性,SMART,研究显示：产,ESBL,大肠埃希菌对,亚胺培南,和,厄他培南,的敏感率最高,亚胺培南,厄他培南,阿米卡星,头孢西丁,头孢他啶,环丙沙星,头孢吡肟,头孢曲松,敏感率,(%),(,年,),一项全球性大型耐药监测，入选,2002-2010,年的,30840,株来自腹腔内感染大肠埃希氏菌的临床分离株，监测厄他培南对大肠埃希菌的体外抗菌活性,Hawser SP et al.Int J Antimicrob Agents.2013;41(3):224-8,哌拉西林,/,他唑巴坦,碳青霉烯类显著降低患者病死率,采用碳青霉烯类治疗，产,ESBL,肠杆菌感染患者,14,天病死率下降,83%,1,病死率,(%),83%,(n=42),(n=29),1.Pitout JDD.,Drugs 2010;70(3):313-333,2.Paterson,DL et al.Clinical Infectious Diseases.2003;39:31-7.,使用碳青霉烯类治疗的产,ESBL,肺炎克雷伯菌菌血症患者病死率最低，仅为,3.7%,病死率,4/11,碳青霉烯类单药治疗,1/27,喹诺酮单药治疗,(,环丙沙星,),-,内酰胺酶抑制剂复合制剂,2/4,头孢菌素单药治疗,2/5,未使用适当抗菌药物治疗,7/11,产,ESBL,肠杆菌对,-,内酰胺类,/,-,内酰胺酶抑制剂,中介或耐药率高,Pitout JDD.,Drugs 2010;70(3):313-333,接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的,MIC,值比标准接种菌量时明显升高的现象,即使产,ESBL,肠杆菌对,-,内酰胺类,/,-,内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳,产,ESBL,肠杆菌对,内酰胺类,/,-,内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高,虽然部分小样本研究显示，,-,内酰胺类,/,-,内酰胺酶抑制能用于产,ESBL,肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实,无论经验性治疗还是靶向治疗，,碳青霉烯类组全因死亡率更低,治疗组 亚组分析,碳青霉烯组,死亡率 合计,酶抑制剂组,死亡率 合计,权重,比值比数据,置信区间,整体有效性：,异质性检验：,全体事件：,酶抑制剂复合制剂,碳青霉烯类,在经验性治疗中，与,内酰胺类,/,酶抑制剂复合制剂相比，碳青霉烯组全因死亡率更低,Vardakas KZ et al.J Antimicrob Chemother.2012 Aug 21.doi:10.1093/jac/dks301,酶抑制剂复合制剂,碳青霉烯类,权重,比值比数据,置信区间,碳青霉烯组,死亡率 合计,酶抑制剂组,死亡率 合计,治疗组 亚组分析,整体有效性：,异质性检验：,全体事件：,在靶向治疗中，与,内酰胺类,/,酶抑制剂复合制剂相比，碳青霉烯组全因死亡率更低,小 结,碳青霉烯类药物是院内感染最常见的耐药菌,产,ESBLs,肠杆菌的首选单药治疗药物。,主要内容,1,2,多重耐药,(MDR),现状及治疗策略,碳青霉烯治疗,MDR,感染的定位及应用,产,ESBL,肠杆菌感染,鲍曼不动杆菌感染,铜绿假单胞菌感染,KPC,感染,针对,MDR,鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或产,KPC,细菌的感染,泰能,+,氨基糖苷类,喹诺酮类,粘菌素类,四环素类,利福平,-,内酰胺类,泰能联合不同药物对铜绿和不动的体外试验,均有不同程度的协同效应,联合抗生素,铜绿假单胞菌,鲍曼不动杆菌,阿米卡星,协同作用,(46%),FIC index,部分协同,time killing,妥布霉素,协同作用,(57%),FIC index,协同作用,time killing,奈替米星,累加作用,E test,环丙沙星,累加作用,time killing,累加作用,FIC index,左氧氟沙星,rapidly eradicated,协同作用,(50%),time killing,FIC index,累加作用,time killing&FIC,莫西沙星,累加做好用,(100%),E test,粘菌素,协同作用,(100%),improve survival rate,FIC&time killing,lung bacterial loads,替加环素,协同作用,time killing&FIC,多西环素,累加作用,(most),E test,利福平,累加作用,(most),增加血,/,痰中细菌清除,FIC&time killing bacterium clearance,头孢哌酮,/,舒巴坦,协同作用,FIC index,氨苄西林,/,舒巴坦,协同作用,time killing&FIC,Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,以亚胺培南为基础的联合治疗,对,MDR,鲍曼不动的抗菌活性最佳,碳青霉烯类加多粘菌素抗菌活性最优,亚胺培南,+,多粘菌素,美罗培南,+,舒巴坦,美罗培南,+,多粘菌素,舒巴坦,+,多粘菌素,30/30,21/30,22/30,16/30,J Med Asso Thai 2010;93(2):161-71,碳青霉烯类与舒巴坦制剂联合,对鲍曼不动杆菌具有很好的协同作用,亚胺培南与舒巴坦联合显著降低,MDR,鲍曼不动杆菌感染死亡率,含碳青霉烯类,含氨苄西林,/,舒巴坦,碳青霉烯类,+,氨苄西林,/,舒巴坦,是,(n=12),是,(n=5),是,(n=26),否,(n=29),否,(n=24),否,(n=17),死亡率,(%),Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,MDR,或,PDR,鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的专家共识：,无论何种方案，,碳青霉烯类,皆是基本的药物,治疗方案,首选治疗,碳青霉烯类,(,亚胺培南、美罗培南,),+,舒巴坦,【,给药剂量根据,MIC,值调整,】,可选治疗,多粘菌素,(2MU q8h iv)+,利福平,(10mg/kg q12h iv),替加环素,+,亚胺培南,/,多粘菌素,替加环素,+,亚胺培南,+,阿米卡星,碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对,MDR,鲍曼不动杆菌的抗菌活性,碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用,Jean SS et al.Expert Opin.Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,热病,鲍曼不动杆菌感染：,如果亚胺培南敏感，则首选亚胺培南,39-41,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,HAP,培养结果回报后的特异性治疗,若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南,；,若亚胺培南耐药，可用多粘菌素,E(,一线,),，或替加环素,(,二线,),热病,/,桑福德抗微生物指南,1.39,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,2.40,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,3.41,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,碳青霉烯联合氨基糖苷类,对铜绿假单胞菌具有协同作用,亚胺培南与阿米卡星联合,50%,的菌株出现协同或部分协同作用,亚胺培南与异帕米星联合,50%,的菌株出现协同或部分协同作用,对,24,株耐药铜绿假单胞菌,(,对受试药物均耐药,),的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和,(FICIs),，,FICIs=,联合时甲药的,MIC/,甲药的,MIC+,联合时乙药的,MIC/,乙药的,MIC,FICIs0.5,协同作用；,0.5 FICIs1.0,部分协同作用；,1.0 FICIs4.0,无关作用；,4.0 FICIs,拮抗作用,MIC50/90:,亚胺培南,64/128mg/L;,阿米卡星,64/512mg/L;,异帕米星,32/1024mg/L,Song W et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2003;21:8-12,碳青霉烯类联合治疗,KPC,感染可增加杀菌活性,碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南及厄他培南）与阿米卡星联合治疗,KPC,感染，杀菌活性较单药治疗强,Log,菌落数,CFU/mL,C16菌株,时间,(h),Log,菌落数,CFU/mL,C17,菌株,时间,(h),C38,菌株,Log,菌落数,CFU/mL,时间,(h),C50,菌株,Log,菌落数,CFU/mL,时间,(h),GC:,细菌生长对照组,;AMK:,阿米卡星,;ETP:,厄他培南,;IPM:,亚胺培南,;MEM:,美罗培南；采用时间,-,抑菌曲线方法评估阿米卡星、厄他培南、亚胺培南计美罗培南对,4,中非重复的,KPC,菌株，比较联合和单药的杀菌活性,Le J,et al.J Clin Med Res.2011 May 19;3(3):106-10.,含碳青霉烯类抗生素的联合方案治疗,KPC,感染,显著降低死亡率在联合治疗方案中包含碳青霉烯类抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯类抗生素的联合治疗方案,6/31,22/72,死亡率,%,Daikos GL,et al.Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8.,含碳青霉烯类联合治疗方案,优于不含碳青霉烯类方案,Tzouvelekis LS,et al.Clin Microbiol Rev.2012;25(4):682-707,治疗失败率,(%),3/36,18/63,5/21,10/36,34/72,32/59,A,：,2,种有效药物，其中之一为碳青霉烯类,B,：氨基糖苷类单药,C,：碳青霉烯类单药,D,：,2,种有效药物，不含碳青霉烯类,E,：替加环素单药,F,：黏菌素单药,G,：治疗不当,A,组优于,D,、,E,、,F,和,G,组（,A,组相对于,D,、,E,、,F,和,G,组的,P,值非别为,0.0.2,、,0.03,、,0.0001,和,0.0001,）。,产,KPC,肺炎克雷伯菌感染患者的结局,按治疗方案组分类,一项系统回顾，纳入,34,项研究的,298,例患者进行分析。主要目的是了解不同治疗方案对产,KPC,肺炎克雷伯菌感染的临床疗效,5/14,双碳青霉烯类方案,有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长,体外恒化器条件下,KPC354,菌株在,24 h,内细菌密度变化,(,多利培南,MIC,，,4mg/mL),对照组,厄他培南单药,多利培南单药,多利培南联合厄他培南,时间,(h),Bulik CC,et al.Antimicrob Agents Chemother.2011;55(6):3002-4.,小 结,鲍曼不动杆菌：如果亚胺培南敏感，首选亚胺培南，如果不敏感，可选择以亚胺培南为基础的联合治疗,铜绿假单胞菌：碳青霉烯类联合治疗,产,KPC,细菌：碳青霉烯类联合治疗,此外，,在治疗,MDR,感染时应注意碳青霉烯的给药剂量和方案,厄他培南针对肠杆菌科和葡萄球菌属,MIC,值为,4mg/l,厄他培南的血药浓度高于,4mg/l,的时间约,18hr,，除以给药间隔,24,小时，,得出,%T,MIC,约,75,1,类碳青霉烯,(,厄他培南,),一天,1g,给药一次,厄他培南作为一线治疗推荐,一天,1g,给药一次,2,类碳青霉烯,(,亚胺培南,),治疗,MDR,感染的给药剂量为,1g q6h-8h,热病推荐亚胺培南治疗成人铜绿假单胞菌感染的给药剂量为,1g q6h-8h,专家共识推荐亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量为,500mg q6h 1g q6-8h,1.41,版热病,/,桑福德抗微生物治疗指南,2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases.2010;51(1):7984,3.,泰能,(,注射用亚胺培南西司他丁钠,),说明书,1g,泰能,1g,亚胺培南,产,ESBL,肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属是导致院内感染的主要耐药菌,碳青霉烯治疗,MDR,感染的定位及应用,产,ESBL,细菌感染：碳青霉烯单药治疗显著降低死亡率，是首选药物,鲍曼不动杆菌感染：以碳青霉烯为基础的联合治疗,铜绿假单胞菌感染：以碳青霉烯为基础的联合治疗,KPC,感染：含碳青霉烯联合方案疗效更佳；双碳青霉烯类方案有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长,总 结,多重耐药时代，,碳青霉烯类药物是经验性治疗重症感染的基础用药,谢谢！,