三章外源化学物在体内的生物转运和生物转化市公开课获奖课件省名师优质课赛课一等奖课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本资料仅供参考，不能作为科学依据。谢谢。本资料仅供参考，不能作为科学依据。本资料仅供参考，不能作为科学依据。谢谢。本资料仅供参考，不能作为科学依据。,第三章,外源化学物在体内生物转运和生物转化,卫生毒理学教研室,.5,1/29,1,内容概要,第一节 生物膜和生物转运,第二节 吸 收,第三节 分 布,第四节 排 泄,第五节 毒物代谢转化,2/29,2,第一节 生物膜和生物转运,一、外源化学物体内动态,外源,化学物,接触,皮肤,肺,消化道,粪,接触,排泄,肝,吸收,再吸收,胆汁,代谢,血液循环,白蛋白结合型,游离型,吸收,靶器官,(损害),器官组织,(贮存),分布,肾,肺,分泌腺,尿,呼气,乳汁、汗,排泄,图3-1 外源化学物在体内动态过程,3/29,3,Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion,第一节 生物膜和生物转运,一、外源化学物体内动态,4/29,4,Toxicokinetics(毒物动力学),Toxicodynamics(毒物效应动力学),Biotransportation(生物转运),Biotransformation(生物转化),一、外源化学物体内动态,第一节 生物膜和生物转运,5/29,5,二、生物膜和生物转运,生物膜,组成,脂质,糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、,离子通道等,结构,：液态镶嵌模型,功效,隔离功效,生化反应和生命活动场所,内外环境物质交换屏障,第一节 生物膜和生物转运,6/29,6,二、生物膜和生物转运,生物转运,主动转运(,active transport,),被动转运,膜动转运(,cytosis,),简单扩散,(,simple diffusion,),易化扩散(,facilitated diffusion,),滤过(,filtration,),胞吞(,endocytosis,),胞饮(,pinocytosis,),胞吐(,exocytosis,),第一节 生物膜和生物转运,7/29,7,影响生物转运原因：,外源化学物本身结构、分子量大小、脂/水分配系数大小、带电性、与内源性物质相同性等。,影响简单扩散主要原因：,生物膜浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。,脂/水分配系数,(,lipid/water partition coefficient,)：,化学物在含有脂和水体系中，在分配到达平衡时在脂相和水相溶解度比值。,二、生物膜和生物转运,第一节 生物膜和生物转运,8/29,8,吸收,（abosorption）:,外源化学物从接触部位，通常是机体外表面或内表面生物膜转运至血循环过程。,first-pass effect,:,一、经胃肠道吸收,：,吸收特点和影响原因：,小肠结构特点,外源化学物本身理化性质、胃肠液PH值、胃肠道,内食物量和质、肠内茵丛影响,第二节 吸 收,9/29,9,二、经呼吸道吸收：,吸收部位：气态物质水溶性,影响原因：,blood/gas partition coefficient,:,气体在呼吸膜两侧分压到达动态平衡时，在血液内浓度与在肺泡空气中浓度之比。,三、经皮肤吸收：,不一样部位皮肤对毒物通透性不一样：阴囊腹部额部手掌足底,四、其它：,注射,第二节 吸 收,10/29,10,分布,(distribution)指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官过程。,不一样外源化学物在体内各器官组织,分布不均匀,。,影响原因：,组织或器官血流量、外源化学物亲协力。,redistribution:,如,铅,第三节 分 布,11/29,11,一、毒物在组织中贮存：,毒理学意义（双重）,血浆蛋白质,作为贮存库：清蛋白,肝脏和肾脏,作为贮存库,脂肪组织,作为贮存库,骨骼组织,作为贮存库,二、特殊屏障：,血脑屏障(blood-brain barrier),胎盘屏障(placental barrier),其它屏障,第三节 分 布,12/29,12,排泄,（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运过程，是生物转运最终一个步骤。,肾脏排泄：肾小球过滤,肾小管重吸收,肾小管分泌,粪便排泄：与未吸收食物混合,胆汁排泄,肠肝循环,（毒理学意义）,肺排泄,其它：乳汁排泄,第四节 排 泄,13/29,13,一、生物转化和毒物代谢酶,二、相反应,三、相反应,四、影响生物转化原因,第五节 毒物代谢转化,14/29,14,一、生物转化和毒物代谢酶：,生物转化（biotransformation）：,外源化学物在机体内经各种酶催化代谢转化。,相反应和相反应,代谢产物,(metabolites)：生物转化产物。,主要担负生物转化器官是肝脏。其它器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等生物转化能力显著低于肝脏。,生物转化意义：,水溶性增加、毒性降低,代谢解毒,(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学物代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。,代谢活化,(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。,第五节 毒物代谢转化,15/29,15,生物转化酶基本特征,：,广泛底物特异性,一些酶含有多态性,含有立体选择性,有结构酶和诱导酶之分,毒物代谢酶分布：,肝脏：不一样组织对外源化学物生物转化能力显著区分对于解释化学物损伤组织特异性含有主要毒理学意义。,内质网（微粒体）或脂质可溶部分（胞浆）,第五节 毒物代谢转化,16/29,16,第五节 毒物代谢转化,二、,相反应：,相反应,(phase biotransformation)指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH,2,、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于相反应底物。,17/29,17,I相反应类型,氧化作用,还原作用,水解作用,硝基和偶氮还原,羰基还原,含硫基团还原,醌还原,脱卤还原,酯酶,酰胺酶,环氧化物水化酶,第五节 毒物代谢转化,18/29,18,氧化作用,P-450催化氧化,脂肪族和芳香族羟化:八甲磷,双键环氧化：,杂原子(,S-,N-,I-)氧化和N-羟化,杂原子(O-,S-,N-)脱烷基,氧化基团转移,(氧化脱氨、脱硫、脱卤素),酯裂解(羧酸酯、磷酸酯),脱氢,微粒体含黄素加单氧酶,醇、醛、酮氧化和胺类氧化,第五节 毒物代谢转化,19/29,19,亲电子剂形成,苯并(a)芘benzo(a)pyrene，BaP,7,8-环氧苯并(a)芘,7,8-二羟-BaP,7,8-二羟基-9,10-环氧BaP,P-450,环氧化物水解酶,(终致癌物),20/29,20,P-450,第五节 毒物代谢转化,21/29,21,三、相反应：,相反应,(phase biotransformation)指含有一定极性外源化学物与,内源性辅因子,(结合基团)进行化学结合反应(conjugation)。,第五节 毒物代谢转化,22/29,22,内源性辅因子,需要经生物合成来提供。除乙酰基和甲基结合反应外，其它相反应都使外源化学物水溶性显著增加，促进其排泄。葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用包括活化(“高能”)辅因子，而与谷胱甘肽(GSH)结合和与氨基酸结合则是与活化外源化学物反应。大多数相生物转化酶存在于胞浆，但UDP-葡糖醛酸转移酶是微粒体酶。,普通能够将内源性辅因子作为体内防御性因子,，但有例外。有些含有极性基团外源化学物能够不经过相反应而直接参加相反应。,第五节 毒物代谢转化,23/29,23,结合反应类型,：,葡糖醛酸结合,硫酸结合,乙酰化作用,甲基化作用,谷胱甘肽(GSH)结合,氨基酸结合,结合酶,：,UDP-葡糖醛酸转移酶,磺酸转移酶,乙酰基转移酶,甲基转移酶,谷胱甘肽-S-转移酶,酰基转移酶,第五节 毒物代谢转化,24/29,24,四、影响生物转化原因：,代谢是化学物毒作用决定原因。很多原因可影响外源化学物生物转化，包含机体,遗传生理原因和环境原因,两大类。,遗传生理原因,有动物,物种、性别、年纪,等，常表达在代谢酶种类、数量和活性差异上，,代谢酶多态性,也是影响毒性反应个体差异主要原因。各种环境原因主要经过影响代谢酶和辅酶合成过程以及催化过程来干扰外源化学物生物转化，如,代谢酶诱导和抑制,。另外，其它影响原因还有,营养状态、疾病,等。,第五节 毒物代谢转化,25/29,25,代谢酶多态性,外源化学物代谢酶诱导,诱导,(induction)指有些外源化学物可使一些代谢过程催化酶系酶蛋白合成量增加，伴有活力增强。能引发酶诱导物质称为,诱导剂,(inducer)。,外源化学物代谢酶抑制（inhibition）,第五节 毒物代谢转化,26/29,26,外源化学物代谢酶诱导,P-450系诱导剂有5类：,巴比妥类，如苯巴比妥(PB)诱导2B1/2、2C、3A1/2；,多环芳烃类，如3-甲基胆蒽(3MC)、TCDD(2,3,7,8-四氯二苯二恶烷，二恶英)等，诱导1A1/2；,醇酮，如乙醇、异烟阱，诱导2E1；,甾类，如孕烯醇酮16-腈、地塞米松，诱导3A1/2；,氯贝特(安妥明)类过氧化物酶体诱导剂，诱导4A1/2。另外,多氯联苯(PCB)兼有PB和3MC样诱导作用。,第五节 毒物代谢转化,27/29,27,外源化学物代谢酶诱导,诱导剂对外源化学物代谢和毒作用影响可有以下几个：,(1)假如化学物仅经一个路径代谢，诱导可增加其代谢速率。如该化学物经此路径代谢解毒，诱导可降低毒性。,(2)假如化学物经几个路径代谢，而仅有一个路径被诱导，诱导可改变这些代谢路径间平衡，增强或降低毒性。,(3)如被诱导同工酶不包括某化学物代谢，则诱导不影响该化学物代谢。,(4)诱导还可能改变酶促反应立体化学特异性。,第五节 毒物代谢转化,28/29,28,外源化学物代谢酶抑制,抑制作用能够分为几个类型。,(1),抑制物与酶活性中心发生可逆或不可逆性结合,。,(2),两种不一样化学物在同一个酶活性中心发生竞争性抑制,。,(3),降低酶合成,。,(4),破坏酶,。,(5),变构作用,。,(6),缺乏辅因子。,马来酸二乙酯可耗尽GSH，抑制其它化学物经GSH结合代谢。,第五节 毒物代谢转化,29/29,29,