有机化学-氨基的保护PPT文档.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,氨基的保护与脱保护,李博文,2014-09-25,1,内容,1,、氨基保护基的选择策略,2,、常见的氨基保护基,2.1,烷氧羰基类氨基保护基,2.2,酰基类氨基保护基,2.3,烷基类氨基保护基,3,、选择性保护举例,2,内容,1,、氨基保护基的选择策略,2,、常见的氨基保护基,2.1,烷氧羰基类氨基保护基,2.2,酰基类氨基保护基,2.3,烷基类氨基保护基,3,、选择性保护举例,3,若需要保护,：,1,）,选择,最容易,上和脱的保护基。,2,）用,相同,的保护基来保护,不同,的官能团,3),选择性,去除保护基时，,要,采用,不同种类,的保护基。,要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条件下是,不稳定,并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹配的氨基保护基。,还要从电子和立体的因素去考虑对保护的,生成,和,去除,速率的,选择性,如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用,前体官能团,（如硝基等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线,。,选择一个氨基保护基时，必须,仔细考虑,到所有的反应物，反应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。,氨基保护基的选择策略,4,内容,1,、氨基保护基的选择策略,2,、常见的氨基保护基,2.1,烷氧羰基类氨基保护基,2.2,酰基类氨基保护基,2.3,烷基类氨基保护基,3,、选择性保护举例,5,常见氨基保护基,烷氧羰基类,氨基保护基,苄氧羰基,(,Cbz,),、,叔丁氧羰基,(,Boc,),、,笏甲氧羰基,(,Fmoc,),、,烯丙氧羰基,(,Alloc,),、,三甲基硅乙氧羰基,(,T,eoc,),、甲,(,或乙,),氧羰基,酰基类,氨基保护基,邻苯二甲酰基,(,Pht,),、,对甲苯磺酰基,(,Tos,),、三氟乙酰基,(,Tfa,）邻（对）,硝基苯磺酰基,(,Ns,),烷基类,氨基保护基,三苯甲基,(,Trt,),、,2,4-二甲氧基苄基,(,DMB,),对甲氧基苄基,(,PMB,),、,苄基,(,Bn,),6,用,Cbz-Cl,与游离氨基在用,NaOH,或,NaHCO,3,控制的碱性条件下可以很容易同,Cbz-Cl,反应得到,N-,苄氧羰基氨基化合物。,氨基酸酯同,Cbz-Cl,的反应则是在有机溶剂中进行，并用,碳酸氢盐或三乙胺来中和反应所产生的,HCl,。,此外，,Cbz-ONB,（,4-O,2,NC,6,H,4,OCOOBn,）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧羰基的导入试剂，,该试剂使伯胺比仲胺易被保护,;,苯胺由于亲核性不足，与该试剂不反应,苄氧羰基（,Cbz,）,7,苄氧羰基的引入示例,8,催化氢解,酸解裂解,(HBr,TMSI),Na/NH,3,（液）还原,实验室常用简洁的方法是,催化氢解,(,用,H,2,或其它供氢体,一般常温常压氢化即可,);,当分子中存在对,催化氢解敏感,(,有苄醚,氯溴碘等,),或,钝化催化剂的基团,(,硫醚等,),时，我们就需要采用化学方法如酸解裂解,HBr,或,Na/NH,3,（液）还原等,。,苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法,苄氧羰基的脱去,9,苄氧羰基用强酸或,Lewis,酸脱除时,会产生,苄基的碳正离子,若分子中有,捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物。,苄氧羰基的酸性脱除注意点,10,苄氧羰基的脱去示例（一）,11,苄氧羰基的脱去示例（二）,12,13,叔丁氧羰基（,Boc,）是多肽合成中广为采用的氨基保护基，具有以下的优点：,Boc-,氨基酸除个别外都能得到结晶；,易于酸解除去,，但又具有一定的稳定性,;,Boc-,氨基酸能较长期的保存而不分解,。,酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般,不会带来副反应,。,对,碱水解,、,肼解,和,许多亲核试剂,稳定；,Boc,对,催化氢解,稳定，但比,Cbz,对酸要敏感得多。当,Boc,和,Cbz,同时存在时，可以用催化氢解脱去,Cbz,，,Boc,保持不变，或用酸解脱去,Boc,而,Cbz,不受影响，因而两者能很好地搭配使用。,叔丁氧羰基（,Boc,）,14,叔丁氧羰基（,Boc,）的引入,游离氨基在用,NaOH,或,NaHCO,3,控制的碱性条件下用,二氧六环和水,的混合溶剂中很容易与,Boc,2,O,反应得到,Boc,保护的胺。这是引入,Boc,常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易除去。,有时对一些,亲核性较大,的胺，一般可在甲醇中和,Boc,酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便。,对水较为敏感,的氨基衍生物，采用,Boc,2,O/TEA/THF or DMF,在,40-50,下进行较好。,15,叔丁氧羰基的引入示例,16,叔丁氧羰基的脱去,Boc,比,Cbz,对酸敏感，酸解产物为,异丁烯和,CO,2,。,在液相肽的合成中，,Boc,的脱除一般可用,TFA或,20-30%TFA,（,TFA:CH,2,Cl,2,=,1:10,v/v,）,。,由于,TFA,会带来一些,副反应,（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙酰胺等），因此多采用,1-2M HCl/,有机溶剂。一般而言，用,HCl/,二氧六环比较多见,。,HCl/EtOAc,的组合使,TBS,和,TBDPS,酯以及叔丁酯和非酚类酯在,Boc,脱除时不被断裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基,(,可根据不同的酸性选择性脱,Boc),或分子中有游离羧酸基，,千万记住不能用,HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯,。在,Boc,脱去过程中,TBDPS,和,TBS,基相对是稳定的（在,TBS,存在，用稀一些的10,TFA,）,17,在中性的无水条件下,Me,3,SiI,在,CHCl,3,或,CH,3,CN,中,除了能脱除,Boc,外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮,。通过控制条件可以得到一定的选择性。,AcCl,，甲醇体系，,通过这一体系产生无水,HCl,，用于一些怕水的官能团。,铵盐会沉淀下来，过滤即可。,高温脱除（,185,）。,用高氯酸镁或在在反应体系中加入,2,eq.TFA,，可以断裂一个,Boc,，,留下单取代伯胺,.,CAN,CH,3,CN,，产率大于,90%,。,中性条件,TBSOTf/2.6-lutidine,的组合或,ZnBr,2,/CH,2,Cl,2,也可对,Boc,很好的脱除。伯胺衍生物存在下，,ZnBr,2,/CH,2,Cl,2,可以,选择性的脱除仲胺上的,Boc,。,叔丁氧羰基的脱去,18,叔丁氧羰基的脱去示例,19,叔丁氧羰基的脱去示例,20,21,笏甲氧羰基,(Fmoc),Fmoc,主要,的优点是它对,酸,极其稳定，在它的存在下，,Boc,和,苄基,可去保护,。,Fmoc,的其他优点是它,较易由简单的胺不通过水解来去保护,，被保护的胺以游离碱释出,。,一般而言,Fmoc,对,氢化稳定,，但某些情况下，它可用,H,2,/Pd-C,在,AcOH,和,MeOH,中脱去。,Fmoc,保护基可与酸脱去的保护基搭配而用于液相和固相的肽合成,。,特点,:,22,笏甲氧羰基的引入,23,Fmoc,同前面提到的,Cbz,和,Boc,不同，它对,酸稳定,，较易通过简单的胺（而不是水解）脱保护，被保护的胺以游离碱释出。,Fmoc-ValOH,在,DMF,中用不同的胺碱去保护的快慢有较大的差异,，,笏甲氧羰基的脱去,24,Fmoc,去保护：,浓氨水,、,二氧六环,/4M NaOH(30:9:1,),以及用,哌啶,、,乙醇胺,、,环己胺,、,吗啡啉,、,吡咯烷酮,、,DBU,等胺类的,50%CH,2,Cl,2,的溶液脱去。,Bu,4,N,+,F,-,/DMF,在室温的脱去效果也很好。,叔胺（如三乙胺）,的脱去效果较差，具有空间位阻的胺其脱除效果最差。,常规合成液相反应不经常性使用该保护基的原因：对碱过于敏感；反应的副产物。,笏甲氧羰基的脱去,25,笏甲氧羰基的脱去示例,26,27,烯丙氧羰基,(Alloc),特点,:,同前面提到的,Cbz,、,Boc,和,Fmoc,不同，它,对酸、碱等都很稳定,，在它的存在下，,Cbz,、,Boc,和,Fmoc,等可选择性去保护,，而它的脱去则通常在,Pd(0),的存在下进行。,Alloc-Cl,在有机溶剂,/Na,2,CO,3,、,NaHCO,3,溶液或吡啶中同氨基化合物反应则可得到,Alloc,保护的氨基衍生物,。,烯丙氧羰基的引入,:,28,烯丙氧羰基的引入示例,29,烯丙氧羰基的脱去,Alloc,保护基对酸、碱等都有较强的稳定性，它们通常只用,Pd(0),，如,Pd(PPh,3,),4,或,Pd(PPh,3,),2,Cl,2,存在的条件去保护。,在异戊烯酯或肉桂酸酯存在下，可用,Pd(OAc),2,/TPPT/CH,3,CN/Et,3,N/H,2,O,去保护，但随时间的增加，这些酯也会反应，并且氨基甲酸异戊烯酯和烯丙基碳酸酯同样被断裂。,当加入,Boc,2,O,、,AcCl,、,TsCl,、或丁二酸酐时,，,Pd(PPh,3,),2,Cl,2,/Bu,3,SnH,可将,Alloc,基转变为其它的胺衍生物。另外，,Alloc,也可在,Pd(PPh,3,),4,和,HCOOH/TEA,或,AcOH/NMO催化脱去。,30,烯丙氧羰基的脱去示例,31,三甲基硅乙氧羰基,(Teoc),三甲基硅乙氧羰基,(Teoc),同前面提到的,Cbz,、,Boc,Fmoc,和,Alloc,不同，它,对酸、大部分碱，及贵金属催化等都很稳定，在它的存在下，,Cbz,、,Boc,，,Fmoc,和,Alloc,等可选择性去保护，,而它的,脱去则通常在氟负离子进行,。如,TBAF,、,TEAF,和,HF,等,。,一般情况下，,Teoc-Cl,、,Teoc-OSu,或,Teoc-OBt,在,有机溶剂，碱,的存在下同氨基化合物反应则可得到,Teoc,保护的氨基衍生物,三甲基硅乙氧羰基的引入,32,三甲基硅乙氧羰基的引入示例通过在,THF,中,用,Teoc-Cl,来断裂,N-Bn,（甲基乙基亦可）,33,三甲基硅乙氧羰基的脱去,三甲基硅乙氧羰基,(Teoc),脱除主要通过,TBAF(,四丁基氟化胺,),，,TEAF(,四乙基氟化胺,),或,TMAF(,四甲基氟化胺,),来脱除，在脱除过程中，,TBAF,将产生,四丁基胺盐的副产物,，常常不易除去，而且它的,质谱丰度高,，此时可用,TMAF,或,TEAF,来代替。,也可以用三氟醋酸室温下除去，但该条件下,Boc,也会脱去。,Boc,基可在,Teoc,基存在下用,TsOH,脱去。,34,甲,(,或乙,),氧羰基的引入,甲（或乙）氧羰基同前面提到的各种烷氧羰基不同，它对,一般的酸、碱和氢解等都很稳定,，在它的存在下，,Cbz,、,Boc,和苄基等可选择性去保护。,同,Cbz,、,Fmoc,和,Alloc,的引入方法类似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有机溶剂,/Na,2,CO,3,、,NaHCO,3,或有机碱同氨基化合物反应则可得到甲（或乙）氧羰基保护的氨基衍生物。,甲（或乙）氧羰基的引入一般方法,:,35,甲,(,或乙,),氧羰基的引入示例,36,甲,(,或乙,),氧羰基的脱去,因为甲（或乙）氧羰基较强的稳定性，它们通常只用较剧烈的条件去保护，如,HBr/HOAc,处理、,KOH/MeOH,、,6 N HCl,和,TMSI,等。,37,内容,1,、氨基保护基的选择策略,2,、常见的氨基保护基,2.1,烷氧羰基类氨基保护基,2.2,酰基类氨基保护基,2.3,烷基类氨基保护基,3,、选择性保护举例,38,邻苯二甲酰基（,Pht,）,特点,:,同,一般的酰基氨基酸比较，,Pht-,氨基酸在接肽时不易消旋，但它,对碱不稳定,，在碱皂化的条件下发生邻苯二甲酰亚胺环的开环生成邻羧基苯甲酰基衍生物,。,当选,用,Pht,作氨基保护基时，肽链的羧基末端则,不能用甲酯（或乙酯）保护,，而只能用,苄酯或叔丁酯,保护，以避免将来用皂化去酯的步骤,。,Pht,对,催化氢解、,HBr/HOAc,处理以及,Na/NH,3,（液）还原,（后处理的碱性条件需要避免）等均稳定，但很容易用肼处理脱去,。,其,特性只用于,伯胺,保护。,39,邻苯二甲酰基的引入,最先导入,Pht,基的方法是将邻苯二甲酸酐同氨基酸在,145-150,进行熔融反应，但会引起一些氨基酸部分消旋作用，因而后来又进行了一些改进，如邻苯二甲酸酐,/CHCl,3,/70,下反应。而最温和的方法（见下式）是,N-,乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺与氨基酸在,Na,2,CO,3,水溶液中于,25,反应,10-15,分钟，就可以得到,85-95%,的,Pht-,氨基衍生物，并且可,在仲胺的存在时选择性地保护伯胺。,40,邻苯二甲酰基的引入示例,41,邻苯二甲酰基的脱去,Pht-,氨基衍生物很容易用,肼处理脱去,。一般用水合肼的醇溶液回流,2,小时或用肼的水或醇溶液室温放置,1-2,天都可完全脱去,Pht,保护基。在此条件下,Cbz,、,Boc,、甲酰基、,Trt,、,Tos,等均可不受影响,。,在,肼效果差的情况下，用,NaBH,4,/,i,-PrOH-H,2,O(6:1),和,AcOH,在,80,反应,5-8,小时是很有效的,(,见下式,),。,另外,，浓,HCl,回流也容易脱去,Pht,保护基。,42,邻苯二甲酰基的脱去示例,43,44,对甲苯磺酰基,特点：,对,甲苯磺,酰胺是,最稳定的,氨基保护基,之一,对,碱性水解,和,催化还原,稳定,。,碱性,较弱的胺如吡咯和吲哚形成的对甲苯磺酰胺比碱性更强的烷基胺所形成的对甲苯磺酰胺更易去保护，可以通过碱性水解去保护，而后者通过碱性水解去保护是不可能的,。,同时,Tos,的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成,结晶,。,对甲苯磺酰基的引入,对甲苯磺酰氯在,NaOH,、,NaHCO,3,或其他有机碱存在下同氨基酸、吡咯和吲哚等反应很容易得到良好产率的,Tos-,衍生物,45,对甲苯磺酰基的脱去,Tos,基非常稳定，它经得起一般酸解,(TFA,和,HCl,等）、皂化、催化氢解等多种条件。常用萘钠、,Na/NH,3,(,液,),和,Li/NH,3,(,液,),处理脱去。,HBr/,苯酚和,Mg/MeOH,也是比较好的去保护方法。值得注意的是，,Na/NH,3,(,液,)的操作比较麻烦，并且会引起一些肽键的断裂和肽链的破坏。另外，有时,HF/MeCN,回流也能脱去,Tos,基。,46,47,邻,(,对,),硝基磺酰基,(Ns),的引入,邻,(,对,),硝基甲苯,磺酰基,(Ns),作为氨基的保护基也很常见，其主要优点是,易于引入，并且脱除条件温和,。,2-,或,4-,硝基苯磺酰氯反应很容易实现,(Et,3,N,，,CH,2,Cl,2,，,25),，生成的磺酰胺在,强酸（,HCl 10eq,，,MeOH,，,60,，,4 h,）,或,强碱（,NaOH 10eq,，,MeOH,，,60,，,4 h,）环境中都相当稳定,。,48,邻,(,对,),甲苯磺酰基,(Ns)的脱除,Ns,的脱去也相当温和，可以用（,PhSH,，,K,2,CO,3,，,DMF,，,23,）或（,HSCH,2,COOH,，,LiOH,，,DMF,，,23,），进而生成胺基化合物,。,第二,种条件更利于操作，因为,生成的副产物,（,O,2,NC,6,H,4,SCH,2,COOH,）在碱性条件下可以用水洗除去。,49,三氟乙酰基（,Tfa,）,三氟乙酰基（,Tfa,）可用,三氟醋酐,导入，在稀碱液中很容易脱去。由于,N-Tfa-,氨基酸在接肽时,易于消旋,，也是采用此保护基时应该注意的地方。,简单酰胺对水解的稳定性：苯酰胺,乙酰胺,甲酰胺,卤乙酰衍生物对水解稳定性：乙酰基,氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,50,三氟乙酰基的引入,一般而言，,CF,3,COOEt/Et,3,N/MeOH,是较好的方法，可在仲胺存在下，,选择性地保护伯胺,。在,TFAA/18-Crown-6/Et,3,N,中，伯胺与,18-Crown-6,形成络合物，,可选择性地酰化仲胺,。而在仲胺存在下，,CF,3,COO-,邻苯二甲酰亚胺也可选择性地将,TFA,基团引入到伯胺。,51,三氟乙酰基的脱去,三氟乙酰胺也是,较易,去保护地酰胺之一。,Tfa,基可以在水或乙醇水溶液中用,0.1-0.2 N NaOH,处理或者用,1 M,哌啶溶液处理很容易地脱去。在,K,2,CO,3,或,Na,2,CO3,/MeOH/H,2,O,条件下，,Tfa,可在甲基酯存在下于室温去保护,。也可在,NH,3,/MeOH,，,HCl/MeOH,或通过相转移水解,(KOH/Et,3,Bn,+,Br,-,/H,2,O/CH,2,Cl,2,或乙醚,),脱去。,52,53,内容,1,、氨基保护基的选择策略,2,、常见的氨基保护基,2.1,烷氧羰基类氨基保护基,2.2,酰基类氨基保护基,2.3,烷基类氨基保护基,3,、选择性保护举例,54,三苯甲基（,Trt,）,三苯甲基（,Trt,）是,50,年代开始用于多肽合成的，也被用于保护各种氨基，如氨基酸、青霉素、头孢霉素等。,N-Trt-,氨基酸的酯不能发生水解，需要较强的去保护条件,，,-,质子同样不易被脱去，这意味着，在分子中其他地方的酯可以选择性的水解。,55,三苯甲基的引入,因,Trt,立体位阻很大，一般,Trt-,氨基酸酯难以皂化（除甘氨酸酯外），强烈条件（如高温）易引起消旋。,Trt,引入常用,（,吡咯、吡唑和咪唑等可用类似反应,）：,Trt-Cl/Me,3,SiCl/Et,3,N,和,Trt-Cl/TMSCl/Et,3,N,。,56,三苯甲基的脱去,Trt,容易用酸脱去，如用,HOAc,或,50%,（或,75%,）,HOAc,的水溶液在,30,或回流数分钟顺利除去。这时,N-Boc,和,O-But,可以稳定不动。其他如,HCl/MeOH,、HCl/CHCl,3,、,HBr/HOAc,和,TFA,都能很方便的脱去,Trt,。,Trt,也能被催化氢解脱去，但脱去速度比,O-Bn,和,N-Cbz,要慢得多。根据所用试剂和脱去方法得不同，,Trt,被分解所形成的产物也不同（见下式）,Trt,对,酸的敏感程度还随所用的酸的不同而异,，例如,Trt,对醋酸比较敏感，在,80%,的醋酸中，,Trt,的脱除速度大约比,Boc,快,21,000,倍，因而可以在,Boc,存在下选择性地脱去,Trt,如用,0.1M HBr/HOAc,为试剂，,Trt,脱去速度反而慢于,Boc,。,57,三苯甲基的脱去示例,58,59,2,4-,二甲氧基苄基,(DMB),2,4-,二甲氧基苄基（,DMB,）是,较稳定,的氨基保护基之一,对,催化氢解较,Cbz,、,PMB,和,Bn,稳定,，故用,H,2,/8%Pd-C/EtOH,处理，则可除去,Bn,，而保留,N-DMB,。同样，用,Pd(PPh,3,),4,/HOAc/THF,处理，则可,保留,N-DMB,而,除去,Alloc,。酰胺的苄基，常规加氢方法不易脱除，但,DMB,和,PMB,容易脱除。在设计合成路线时，,2,4-,二甲氧基苄胺常被用为氨的,等价物,加以使用。,2,4-,二甲氧基苄基的引入,2,4-,二甲氧基苄基（,DMB,）一般由,ArCHO/NaBH,3,CN,或,NaBH(OAc),3,还原胺化类引入。或,2,4-,二甲氧基苄胺作为氨基的等价体引入,。,60,2,4-,二甲氧基苄基的脱去,DMB,容易用酸脱去，如用,TFA,TosOH,或,HCl,的有机溶液在,0,或室温即可顺利除去。采用,TFA/,i,-Pr,3,SiH/CH,2,Cl,2,时,N-Fmoc,可以稳定不动。其他如,DDQ/CH,2,Cl,2,也能很方便的脱去,DMB,，而,叔丁酯和,N-Boc,可以不受影响。,61,对甲氧基苄（,PMB,）,对甲氧基苄基（,PMB,）是也,最稳定,的氨基保护基之一。它对大多数反应都是稳定的，在,Bn,存在下，可用,CAN,或,DDQ,氧化选择脱,PMB,；同样，在,Boc,和叔丁酯存在下，可用,CAN,氧化选择脱,PMB,；也可用,H,2,/Pd(OH),2,去掉,Bn,，而保留,PMB,。,PMB,一般采用,MeOC,6,H,4,CH,2,Br,或,MeOC,6,H,4,CH,2,Cl,和碱（,K,2,CO,3,、,i,-Pr,2,NEt,、,NaH,和,DBU,等）在有机溶剂,(,如,DMF,、二氯甲烷和乙腈等,),中反应来引入，或,MeOC,6,H,4,CHO/NaBH,3,CN,或,NaBH(OAc),3,还原胺化等。,62,对甲氧基苄基的引入示例,63,对甲氧基苄基的脱去,对甲氧基苄基（,PMB,）的脱去较多，除了常规的催化氢解外，,CAN,、,DDQ或,SmI,2,氧化去保护和在,TFA,中加热脱去也经常应用。,64,苄 基（,Bn,）,苄基（,Bn,）是也,最稳定,的氨基保护基之一，同,PMB,一样，对大多数反应都是稳定的，但比,PMB,更加稳定，因而也更难脱除。酰胺的苄基，常规加氢方法不易脱除，可以通过,Na/NH,3,脱除。,一般和,PMB,一样也采用,C,6,H,4,CH,2,Br,或,C,6,H,4,CH,2,Cl,和,K,2,CO,3,、,DIPEA,、,NaH,、,Et,3,N,和,n,-BuLi,在有机溶剂,(,如,DMF,、二氯甲烷和乙腈等,),中反应来引入，或,C,6,H,4,CHO/NaBH,4,、,NaBH,3,CN,或,NaBH(OAc),3,还原胺化。,65,苄基的引入示例,66,苄基的脱去,Bn,常用催化氢解脱去，如,H,2,20%Pd(OH),2,/C,、,H,2,/Pd-C,、,H2/PdCl,2,、,Pd/HCOOH,或,Pd-C/HCOOH,、,Pd-C/HCOONH,4,、,Pd-C/NH,2,NH,2,或,Pd-C/,环已烯作氢源转移氢化,.,在用催化氢化,(H,2,Pd/C),脱苄时,由于胺对钯催化剂的慢性毒化使得反应较慢通常较慢，甚至反应不彻底,.,一般加酸或,Boc,2,O,促进,Bn,的离去。,当分子中存在氢化敏感官能团时，我们需要用化学方法进行脱苄基。一般常用的方法是,CH3,CHClOCOCl,、溴腈和,CCl3CH2COCl/CH3CN,。也可以,Li/MH,3,、,Na/NH,3,、,CAN,。酰氨上的苄基一般较难用氢解脱除，此时可以用,AlCl,3,进行脱除。,催化氢解选择性：,Cbz,-OBnR,2,NBn,PMB,Bn,可以由反应条件控制,67,苄基的脱去示例,68,69,内容,1,、氨基保护基的选择策略,2,、常见的氨基保护基,2.1,烷氧羰基类氨基保护基,2.2,酰基类氨基保护基,2.3,烷基类氨基保护基,3,、选择性保护举例,70,71,72,73,Scheme 1.3,.Reagents and Conditions:a)benzyl bromide,K,2,CO,3,DMF,rt 81%-92%;b)4-flurobenzyl bromide,K,2,CO,3,DMF,80,0,C,43%-91%;c)Ph,2,CCl,2,diphenyl ether,180,o,C,40%;d)HAc:H,2,O(4:1),reflux,44%-65%;,e)10%Pd/C,H,2,r.t.,18%-25%.,74,Scheme 1.4,Reagents and Conditions:a)Ac,2,O,pyridine,70,o,C,90%;b)PhSH,NMP,imidazole,85%;,c)K,2,CO,3,DMF,4-Fluorobenzyl Bromide,r.t,90%or BOC,2,O,MgClO4,DCM,40,o,C,15%;,d)NH,3,/CH,3,OH,0,o,Cr.t,80%.,75,Thanks for you attention,76,