PARP抑制剂综述-ZJS.ppt

PARP,抑制剂综述,邹建盛,2017-7-15,癌症现状,治疗方法,自身修复,Poly(ADP-ribose)polymerase,PARP,PARP-1,PARP-2,PARP-3,Vault-PARP,Tankyrases(TANK-1,TANK-2,和,TANK-3),等亚型,PARP-1,参与自身修复,修复机理,修复机理,PARP,抑制剂,抑制剂的作用,抑制剂,1,nd,抑制剂,2,nd,PARP-1,与,NAD+,复合物晶体结构,抑制剂,3,nd,研发现状,PARP,抑制剂国内研发最新进展,上市的,3,个抑制剂,抑制剂,Olaparib,KuDOS/Maybridge,公司通过高通量筛选，得到酞嗪酮类先导化合物。,先导化合物 本身活性较弱，对其侧链苯环,3-,位用酰胺、,4-,位用氟原子进行取代后，能够显著增加其抑制活性，,4,位引入,F,原子可提高化合物的细胞通透性,可能的原因是,3-(C=0)-,和,4-F,之间产生相斥的偶极,-,偶极作用。该作用限制了,3-(C=0),的自由旋转,降低了分子熵。,哌嗪进行酰化后，得到口服效果较好的,olaparib,。,抑制剂,Rucaparib,2-,位取代基为环烷基胺或芳香胺时具有较好的活性，可能是因为胺基与,Glu-763,发生结合，而环烷基与芳基与,Tyr-889,通过范德华力作用进一步加强其作用。,NU108516(Ki=6 nM,),先导化合物，但是该先导化合物仍然存在水溶性差的问题。为了解决水溶性问题，以及提高结构的新颖性，酰胺键被固定在六元环或者七元环结构中。,Pfizer,Rucaparib,（,AG 014699,）,Phase 3,。,抑制剂,Niraparib,化合物的血浆清除率很高，归因于,4,位亚甲基被氧化，同位素放射标记实验表明大部分的化合物被细胞色素,P450S,代谢为苯甲酸。因此将末端的水溶性链状胺替换为环状胺,通过增加空间位阻来阻止被氧化,是提高代谢稳定性的好方法,代表性小分子为化合物,MK4827,。,MK4827,（,S,）型异构体,相比（,R,）型具有更高的细胞活性。,MK4827,在体内的药代动力学特征良好,展现出可接受的血浆清除率,28(mL/min)/kg,半衰期,t,1/2,=3.4 h,口服利用度,F=65%,。,抑制剂,TalazoparibLT673;BMN673,Talazoparib,是目前已知报道中发现的最强,PARP,抑制剂，目前处于,Phase 3,；,Talazoparib(BMN 673),是一种新型的,PARP,抑制剂，抑制,PARP-1,的,IC50,为,0.58 nM,，也能有效抑制,PARP-2,，但不抑制,PARG,，对,PTEN,突变型细胞高度敏感；,BMN-673,选择性与,PARP,结合，且抑制,PARP,-,介导的通过碱基切除修复途径的单链,DNA,断裂的修复，增强了,DNA,链断裂的积累，促进基因组不稳定性，并最终导致细胞凋亡；,BMN-673,选择性杀死,BRCA-1,或,BRCA-2,突变的癌细胞，作用于,BRCA-1,突变,(MX-1,IC50=0.3 nM),和,BRCA-2,突变的细胞,(Capan-1,IC50=5 nM),，具有单药细胞毒性；相反,BMN-673,作用于,MRC-5,正常人类成纤维细胞和其他含野生型,BRCA-1,和,BRCA-2,基因的肿瘤细胞系，,IC50,为,90 nM,到,1.9M,；,BMN-673,也显著增强,Temozolomide(TMZ,，替莫唑胺,),和,SN-38,的细胞毒性效果,。,BMN673,项目于,2007,年,9,月起,Lead Therapeutics,与,Chempartner,战略合作开始；,2009,年,AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets andCancer Therapeutics,会上，,Lead Therapeutics,首次公开报道了,LT-673,的临床前研究数据；,2010,年,2,月，专注于罕见病药研发的,Biomarin,公司宣布将以不超过,$13.0M,的价格收购,Lead Therapeutics,，其核心资产为处于临床前开发即将,IND,申报的,LT-673,，后改名为,BMN673,；,2013,年,ASCO Annual Meeting,上,Biomarin,公布,BMN673,在实体瘤上的,FIH,数据，包括,PK,，,MTD,等数据；,2015,年,8,月，,Biomarin,将其临床,III,期产品,BMN673,以,$570M,的价格卖给,Medivation,后改名为,MDV3800,，直至最近传得沸沸扬扬的辉瑞将以,140,亿美金收购,Medivation,的消息。,收购过程,母核的设计,Route 2:,Route 1:,副产物解析和反应机理,PARP,酶抑制和细,胞增殖抑制活性,合成路线,Route 3:,试验参数,异构体（,8S,，,9R,）,-47,与其它,PARP,抑制剂的体外活性比较。,化合物,47,与,PARP,酶的单晶衍射图及对接模式比较。,模型上的药效,异构体,(8S,，,9R)-47,在大鼠体内的,PK,参数。,体外安全药理,合成工艺,Route 4:,Thank you for your attention!,