Buchwald反应的进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,1,Buchwald Coupling Reaction,1,2,1.,Buchwald,反应概述,2.,Buchwald,反应的影响因素,3.,常用,Buchwald,反应条件总结,4.,Buchwald,反应优化原则,Todays,Outline,Buchwald coupling Reaction,2,3,1,.,Buchwald,反应概述,1.1,Buchwald,反应的定义,钯催化和碱存在下胺与卤代芳基，烯烃基和杂环芳基的交叉偶联反应，产生,C-N,键，生成胺的,N,-,芳基化产物。,其通式如下：,Buchwald coupling Reaction,3,4,其后，,(5b),中的一个卤原子被胺取代，形成中间体,(7),，,(7),被强碱,(8),去质子化，生成,(9),。然后,(9),有两种可能的转化方式，一是发生还原消除生成需要的产物芳胺,(10),，二是发生,-,氢消除生成副产物芳烃,(11),和亚胺,(12),。两种情况下,Pd-L,物种都获得再生，进入下一个催化循环。,1,.2,Buchwald,反应机理,Buchwald coupling Reaction,首先，,Pd(II),催化剂,(1),被还原为活性的,Pd(0),物种,(2),，,(2),脱去一个配体形成3),，进入催化循环。芳卤,(4),与,(3),发生氧化加成成中间体,(5),，,(5),与自身二聚物,(5b),形成平衡。,4,5,1.3 Buchwald,反应的起源,耶鲁大学的,Hartwig,在,1994,年同时发现了这一反应类型,麻省理工学院的,Buchwald,在,1994,重新发现了这一反应类型,Buchwald coupling Reaction,5,6,2.Buchwald,反应的影响因素,2.1,配体,2.2,钯催化剂,2.3,溶剂,2.4,碱,Buchwald coupling Reaction,6,7,Buchwald coupling Reaction,7,8,21 Buchwald,配体,Buchwald coupling Reaction,8,9,2.1 Buchwald,配体,活性较好的配体,1070663-78-3,787618-22-8,1g/Aldrich/,￥,490,564483-18-7,5g/SCRC/,￥,800,564483-19-8,1g/Aldrich/,￥,451,857356-94-6,1g/Aldrich/,￥,3034,1160861-53-9,0.25g/Aldrich/,￥,2800,1160861-60-8,657408-07-6,1g/Alfa/,￥,548,213697-53-1,1g/Aldrich/,533,224311-51-7,1g/Aldrich/,￥,479,Buchwald coupling Reaction,9,10,2.1,配体,D.W.Old,J.P.Wolfe and S.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.,2019,120,97229723.,此配体同时适用,Suzuki,和,Ketone Arylation,反应,Buchwald coupling Reaction,10,11,J.P.Wolfe and S.L.Buchwald,Angew.Chem.,Int.Ed.2019,38,24132416.,此配体同时适用,Suzuki,和,Ketone Arylation,反应,Buchwald coupling Reaction,11,12,X.H.Huang,K.W.Anderson,D.Zim,L.Jiang,A.Klapars and S.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.,2019,125,66536655.,Buchwald coupling Reaction,拓展了反应底物的类型,12,13,X.H.Huang,K.W.Anderson,D.Zim,L.Jiang,A.Klapars and S.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.,2019,125,66536655.,Buchwald coupling Reaction,用水做溶剂，给出了很好的结果，说明,XPhos,不是很容易被氧化,酰胺和磺酰芳烃反应的首次报道,13,14,Buchwald coupling Reaction,14,15,M.D.Charles,P.Schultz and S.L.Buchwald,Org.Lett.,2019,7,39653968.,Buchwald coupling Reaction,能有效催化卤代杂环芳烃的,C-N,偶联反应，另外对,2,级胺的反应选择性很好,15,16,B.P.Fors,D.A.Watson,M.R.Biscoe and S.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.,2019,130,1355213554.,Buchwald coupling Reaction,目前最好的配体之一，对,1,级胺的选择性最高,。,16,17,2.2,钯催化剂,Buchwald coupling Reaction,活性催化中心都是,Pd(0),中间态,17,18,2.2,钯催化剂,1 cas 1148148-01-9,2 cas 1028206-56-5 1g/Aldrich/,￥,1900,3 cas 1028206-58-7,4 cas 1028206-60-1,5 cas 1142811-12-8,Buchwald coupling Reaction,18,19,22,钯催化剂,J.D.Hicks,A.M.Hyde,A.M.Cuezva and S.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,1672016734.,Buchwald coupling Reaction,Pd(allyl)Cl,2,型钯催化剂反应实例之一,19,20,2.2,钯催化剂,B.P.Fors,P.Krattiger,E.Strieter and S.L.Buchwald,Org.Lett.,2019,10,35053508.,Buchwald coupling Reaction,Pd(OAc),2,在,H,2,O,作用下被还原为,Pd(0),20,212.3,溶剂,Buchwald coupling Reaction,甲苯：常用试剂之一，对碘代芳烃反应尤其突出；,1,4-,二氧六环：常用试剂之一，由于其自身毒性，有时会用,Bu,2,O,代替；,叔丁醇也会被用到，如果反应需要更高温度，可用叔戊醇代替；,反应体系除氧会比较好些，但是对无水条件不是很苛刻，有时反应会在含水体系中做。,21,22,2.4,碱,Buchwald coupling Reaction,22,23,2.4,碱,Buchwald coupling Reaction,23,24,3,反应底物,3.1,亲电试剂,3.2,亲核试剂：芳香胺类,3.3,亲核试剂：脂肪胺,3.4,亲核试剂：酰胺类,3.5,亲核试剂：,NH,杂环,3.6,亲核试剂：二苯甲脒和肼类,Buchwald coupling Reaction,24,25,Buchwald coupling Reaction,25,26,3.1,亲电试剂,反应活性：,I Br Cl,？,J.Am.,Chem.Soc.,2009,131,1289812899.,Buchwald coupling Reaction,26,27,3.1,亲电试剂,反应活性：,I Br Cl,？,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,1289812899.,Conclusion:,氧化加成：,Br or I Cl,Transmetalation rate:ClBrI,Buchwald coupling Reaction,27,28,3.1,亲电试剂,碘代物,成为,C-N,偶联反应中较难反应的底物之一,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,57665768,甲苯是碘代物,C-N,反应较好的溶剂，因为它对,I,负离子的溶解性最小,Buchwald coupling Reaction,28,29,3.1,亲电试剂,ArOTf,Tetrahedron Lett.,2019,38,63636366,ArOTf,较易水解，生产副产品,ArOH,Buchwald coupling Reaction,29,30,3.1,亲电试剂,ArONf,Nf:O(CF,2,),3,CF,3,比,OTf,水解速度慢,J.Org.Chem.,2019,71,430433,Buchwald coupling Reaction,30,31,3.1,亲电试剂,J.Am.Chem.Soc.,2019,125,66536655,将反应底物从的卤代芳烃拓展到芳香酚类,Buchwald coupling Reaction,31,32,3.1,亲电试剂,ArOMs,强碱会使,ArOMs,水解,J.AM.CHEM.SOC.2019,130,1355213554,ArOMs,的原子经济性更好，但是它也更难发生氧化加成反应,Buchwald coupling Reaction,32,33,3.1,亲电试剂,ArOMs,H,2,O,的加入很重要，将,Pd(OAc),2,还原成活性,Pd(0),中间体，,Org.Lett.2019,10,3505,Org.Lett.,2019,12,23502353,Buchwald coupling Reaction,33,34,3.1,亲电试剂：,杂环芳烃,较难反应的一类底物：氧化加成或者还原消去环节会出问题；杂原子的存在会和活性,Pd(0),中间体络合而使催化剂中毒失活。,Q.L.Shen,S.Shekhar,J.P.Stambuli and J.F.Hartwig,Angew.Chem.,Int.Ed.2019,44,13711375,Q.Shen,T.Ogata and J.F.Hartwig,J.Am.Chem.Soc.,2019,130,65866596,Buchwald coupling Reaction,34,35,3.1,亲电试剂：,杂环芳烃,J.Org.Chem.2000,65,1158-1174,Buchwald coupling Reaction,35,36,3.1,亲电试剂：,杂环芳烃,Org.Lett.,2019,7,39653968,Buchwald coupling Reaction,36,37,3.2,亲核试剂：,芳香胺类,J.AM.CHEM.SOC.2009,131,1742317429,1,L1,Buchwald coupling Reaction,胺基和酚基共存情况下，用钯化学可以选择性的反应到胺基上,37,38,3.2,亲核试剂：,芳香胺类,要实现酰胺进行反应，而苯胺不参与反应可以用,Cu,催化反应进行,J.AM.CHEM.SOC.2019,125,6653-6655,Buchwald coupling Reaction,38,39,3.2,亲核试剂：,芳香胺类,Angew.Chem.Int.Ed.2019,45,6523 6527,Buchwald coupling Reaction,对于这种碱性较弱的杂环胺类也具有较高的催化活性,39,40,3.2,亲核试剂：,芳香胺类,Chem.Sci.,2019,2,5768,Buchwald coupling Reaction,BrettPhos,对于这类碱性较弱的芳香杂环胺类也具有较高的催化活性,40,41,3.2,亲核试剂：,芳香胺类,Chem.Sci.,2019,2,5768,Buchwald coupling Reaction,RuPhos,对于,2,级胺具有较高的催化活性和选择性,41,42,3.2,亲核试剂：,芳香胺类,Chem.Sci.,2019,2,5768,Buchwald coupling Reaction,要得到三芳基取代胺可以用,RuPhos,，收率较高,42,43,3.2,亲核试剂：,芳香胺类,J.Org.Chem.,2000,65,53275333,Buchwald coupling Reaction,JohnPhos,也可以催化“一锅煮”反应得到三芳基取代胺,43,44,3.3,亲核试剂：,脂肪胺类,J.AM.CHEM.SOC.2019,130,1355213554,Buchwald coupling Reaction,BrettPhos,是目前催化脂肪胺和卤代芳烃活性最高的催化剂，另外它对,1,级胺的反应选择性极高,44,45,3.3,亲核试剂：,脂肪胺类,J.AM.CHEM.SOC.2019,130,1355213554,在,2,级胺共存的情况下选择性的反应在,1,级胺上,Buchwald coupling Reaction,45,46,3.3,亲核试剂：,脂肪胺类,Chem.Sci.,2019,2,57,含有质子性官能团可以在不被保护的情况下参与反应，,BrettPhos,对于,1,级胺的选择性很好,Buchwald coupling Reaction,46,47,3.3,亲核试剂：,脂肪胺类,J.AM.CHEM.SOC.2019,125,6653-6655,Buchwald coupling Reaction,芳香胺脂肪胺共存情况下，使用钯催化剂可以选择性的反应在芳香胺上,47,48,3.3,亲核试剂：,脂肪胺类,4,RuPhos,Chem.Sci.,2019,2,57,Buchwald coupling Reaction,RuPhos,对于,2,级胺的选择性很好，催化活性也很高，,5,员环和,6,员环的反应活性较好,48,49,3.3,亲核试剂：,脂肪胺类,4 RuPhos,Chem.Sci.,2019,2,57,Buchwald coupling Reaction,非环状,2,级胺容易发生,-H,消去反应，,RuPhos,是此类反应的较好配体,49,50,3.3,亲核试剂：,脂肪胺类,Tetrahedron Letters 50(2009)36723674,Buchwald coupling Reaction,二甲胺较难反应，遇到此类反应可以选择,2,和,5,50,51,3.4,亲核试剂：,酰胺类,J.AM.CHEM.SOC.2019,125,6653-6655,Buchwald coupling Reaction,酰胺类的,C-N,偶联反应一般是选择,Cu,催化，在这里，,Buchwald,配体也可以实现这一类反应,51,52,3.4,亲核试剂：,酰胺类,Tetrahedron 65(2009)65766583,Buchwald coupling Reaction,配体,6,是目前,1,级酰胺催化反应活性最高的配体，,H,2,O,的加入有效的促使,Pd(0),中间体的生成,52,53,3.4,亲核试剂：,酰胺类,Org.Lett.,2019,12,23502353,Buchwald coupling Reaction,配体,6,可以实现,ArOMs,的反应，大大拓展了反应底物,53,54,3.4,亲核试剂：,酰胺类,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,1672016734.,Buchwald coupling Reaction,L10,能有效的促使,2,级酰胺的,C-N,偶联反应，在此反应中要加入分子筛除水，水的存在可能会导致酰胺水解。,54,55,3.5,亲核试剂：,NH,杂环类,Org.Lett.,2000,2,14031406,Buchwald coupling Reaction,这三个配体适用于吲哚的,C-N,偶联反应,55,56,3.5,亲核试剂：,NH,杂环类,Buchwald coupling Reaction,后来发现,XPhos,对吲哚类化合物也具有较好的催化活性,J.Am.Chem.Soc.,2019,125,66536655,.,56,57,3.5,亲核试剂：,NH,杂环类,Angew.Chem.Int.Ed.2019,45,6523 6527,Buchwald coupling Reaction,tBuXPhos,对于吲唑和吡唑类的,C-N,反应具有较好的催化作用,57,58,3.5,亲核试剂：,NH,杂环类,Angew.Chem.IntEd.2019,45,6523 6527,Buchwald coupling Reaction,L5,对于咪唑和苯并咪唑类化合物具有较高的催化活性,58,59,3.6,亲核试剂：,二苯甲酮亚胺和二苯甲酮腙,Tetrahedron Lett.,2009,50,15821585,Ph,2,CNH,在用之前最好蒸馏一下,Buchwald coupling Reaction,59,60,3.6,亲核试剂：,二苯甲酮亚胺和二苯甲酮腙,Org.Lett.,2019,7,11691172.,Buchwald coupling Reaction,另外一种合成芳胺的方法,60,61,3.6,亲核试剂：,二苯甲酮亚胺和二苯甲酮腙,J.Am.Chem.Soc.,2019,121,1025110263,Adv.Synth.Catal.,2019,347,773782,Buchwald coupling Reaction,61,62,4.1,优化条件的指导,Buchwald coupling Reaction,62,63,4.1,优化条件的指导,Buchwald coupling Reaction,63,64,4.2,反应条件汇总,Buchwald coupling Reaction,L1-L10,见本,PPT,第,9,页，,1-5,钯催化剂见本,PPT,第,18,页,64,65,4.2,反应条件汇总,Buchwald coupling Reaction,65,66,4.2,反应条件汇总,Buchwald coupling Reaction,66,67,Buchwald coupling Reaction,67,68,Buchwald coupling Reaction,68,69,Buchwald coupling Reaction,The End,Thanks!,69,