肺癌血清学标志物(课堂PPT).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,LOGO,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,联合检测 高危人群,肺癌血清标志物,北京大学第三医院,张捷,1,厨房油烟,吸烟和被动吸烟,冬季取暖,环境污染致肺癌高发,室内装修,路边烧烤,2,环境污染致肺癌高发,PM 2.5,3,肺癌的流行病学,4,肺癌：全球性发病率和死亡率高的恶性肿瘤,最常见的恶性肿瘤之一，是,首位死亡的,恶性肿瘤；,吸烟是最主要的风险因素：,83%,肺癌来自吸烟或既往吸烟人群,Globocan database 2008,努力提高肺癌诊断和治疗水平，但,5,年生存率仍仅为,13%,左右，与,25,年前差别不大,肺癌的组织学分类,腺癌（,30-40%,）,外周区域，高转移,来源于分泌粘液细胞,鳞癌（,25-30%,）,中间区域，低转移,来源于气道上皮细胞,小细胞癌,小细胞肺癌（,SCLC,）,占肺癌,20-25%,肺部神经内分泌病变,中间区域，快速侵袭性生长,小或散在病灶，影像学难发现,诊断时多发生转移，预后差,治疗方式：,放化疗为主,肿瘤分期：,局限期（局限在胸腔内）,广泛期（扩展到胸腔外）,非小细胞肺癌（,NSCLC,）,占肺癌,80%,治疗方式：,手术治疗为主,组织学分类：,大细胞癌（,10-15%,）,外周区域，高转移,肿瘤超过,2.5-4cm,6,肺癌病理发展过程,肿瘤大小,2mm,标志物可,能被检出,肺癌,基因启动,导致死亡,潜伏期,约10年,诊断,关键点,临床,期,约2年,高危有效筛查,CT,筛查可发现早期,NSCLC,，但对,SCLC,并无筛查获益,7,肺癌早期诊断面临的挑战,肺部疑似肿块和肺部结节需要与肺癌进行鉴别诊断,如何更早的发现,SCLC,？,通过活检确诊，但并非所有的患者均可进行活检,-,致死性,-,不稳定的临床状况,-,非局限性的肿瘤,-,错误的活检,痰细胞学检查,超过,15%,错误判断,血清肿瘤标志物检测方便、快速、费用低，创伤小，有局限性,8,中国原发性肺癌临床诊疗流程,继续随访,影像学检查,肺癌相关标志物检测,组织病理学检查,明确诊断与,TNM,分期,排除诊断,可切除性评估,可切除,不可切除,以手术为主的综合治疗,以放化疗为主的综合治疗,随访,复发转移,门诊拟诊肺癌患者,原发性肺癌诊疗规范（,2011,年版）,9,肺癌肿瘤标志物,胃泌素释放肽前体,（,pro-gastrin-releasing peptide,，,proGRP,）,鳞状上皮细胞癌抗原,（,squarmous cell carcinoma antigen,，,SCC,）,细胞角蛋白19片段,（,cytokeratin 19 fragment,，,CYFRA,21-1,）,神经特异性烯醇化酶,（,neurone specific enolase,，,NSE,）,癌胚抗原（,carcinoembryonic antigen,，,CEA,）,肺癌辅助诊断，疗效监测，预后评估发挥重要作用,美国临床生化委员会,(NACB),和欧洲肿瘤标志物专家组,(EGTM),推荐的常用肺癌标志物,Tumour markers in lung cancer Guideline:EGTM recommendations,10,鳞状上皮细胞癌抗原,（,squarmous cell carcinoma antigen,）,SCCAg,是由鳞癌细胞产生并分泌的抗原，常出现于临床进展期，,正常鳞状细胞内该成分不易释放入血，故正常含量极低，对,肺鳞癌,患者特异性较高；,汗液、唾液可使测定结果增高；,Body JJ,et al.Evaluation o f SCC antigen as a new marker for lung cancer.Cancer,1990.,SCC,11,CK19,是一种酸性多肽，主要存在肺肿瘤上皮细胞质中，,能被蛋白酶降解或细胞死亡后以溶解片段的形式释放到血液中；,CYFRA21-1,在,NSCLC,中水平明显增高，一般认为对肺鳞癌有,较高的敏感性；,在治疗中,CYFRA21-1,下降,20%,认为化疗有效浓度高比浓度低者生存期短；,CYFRA,21-1,细胞角蛋白19片段,（,cytokeratin 19 fragment,）,12,神经特异性烯醇化酶,（,neurone specific enolase,）,NSE,是糖酵解通路中的一种酶，存在于神经元或神经内分泌组,织细胞里，在细胞被破坏时释放出来；,小细胞肺癌,是一种能分泌,NSE,的,神经内分泌性质的,肿瘤，所以,NSE,用于,SCLC,的诊断和治疗监测有一定价值；,SCLC,患者在接受化疗后,NSE,水平较前升高提示预后不良和生存期,短；,Plebani M,e t al.Clinica l evaluation of seven tumor markers in lung cancer diagnosis:can any combination improve the results.Br J Cancer,1995.,NSE,13,GRP,胃泌素释放肽,（,pro-gastrin-releasing peptide,）,GRP,是,27,个氨基酸构成的生物活性肽，分子量,2850 D,，可促进胃泌素的释放；,存在于正常人脑、胃肠的神经纤维以及胎儿肺的神经内分泌细胞；,14,生理学功能,初始作为胃肠激素被检测,刺激胃的,G,细胞分泌胃泌素,参与平滑肌细胞的收缩,促进细胞间的相互作用,参与,上皮细胞增殖、转移和细胞扩散,GRP,SCLC,可分泌较高水平的,GRP,，作为自主生长因子，以自分泌或旁,分泌的形式促进肿瘤快速增长,中枢神经系统,迷走神经,气管支气管,节后纤维,呼吸道平,滑肌细胞,副交感神经节,15,GRP,GRP,GRPR,肿瘤发生、增殖、血管形成和侵袭,肿瘤治疗的分子靶点,抑制肿瘤生长,反式激活肿瘤细胞的,EGFR,作用机制复杂，尚未清楚,PI3K,AKT,肿瘤细,胞增殖,+,+,+,GRP,16,GRP,的体内代谢,PreproGRP,GRP,proGRP,27aa,未被识别的序列,半衰期短,血液中不稳定,t,1/2,2 min,血清或血浆样本检测,多个裂解产物,氨基酸链,表观健康人血清浓度,250pg/ml,酰胺化,内源性蛋白分解,稳定前体,蛋白裂解产物,148,aa,125,aa,31-115,31-118,31-125aa,三个亚型，,检测共有,31-98,片段,17,SCLC,以外的疾病，也可致其升高，但多,100pg,/mL,proGRP,在良性疾病中的分布,51.6%,的慢性肾衰患者,proGRP,水平升高,Molina R et al.Anticancer Res.2005,25,1773-1778,18,proGRP,在不同肿瘤中的分布,proGRP,升高的百分比,NSCLC,SCLC,乳腺癌,宫颈癌,结直肠癌,肝癌,胰腺癌,肾癌,ENT-TU,在,SCLC,中,proGRP,显著升高,Petra Stieber,Inst.F.Klin.Chemie,Klinikum der Universitt Mnchen Grosshadern,2010,19,proGRP,临床诊断,样本数（,n,）,Plasma proGRP,（均值，,pg/ml,）,健康者,49,42.5,良性疾病,23,40.1,肺癌,155,336.4,SCLC,37,1367.5,NSCLC,116,56.3,鳞癌,59,38.7,腺癌,40,59.2,未分化型,NSCLC,12,35.2,大细胞癌,5,290.9,继发转移性癌,2,34.3,proGRP,在不同疾病血浆中的水平,J,Korean Med Sci,2011,26:625-630.,20,患者男性、,71,岁,胸片：肺部异常阴影,CT,：左肺上叶结节状阴影,PET,：左肺上叶放射性摄取增高灶,proGRP,：,59.5 pg/ml,两个月后增加至,83.0,pg/ml,CASE,1,Kyobu Geka.2012,65(12):1067-1070.,手术治疗，术中活检病理检查，不支持恶性肿瘤。,最终诊断：矽肺相关纤维化,术后,2,年,proGRP,：,58.5 pg/ml,肺癌外其他原因亦引起,proGRP,水平轻度增高,21,患者男性、,78,岁，因食欲下降就诊,体格检查：,颈部淋巴结肿大,胸片：,右肺上叶高密度结节影,CT,：,右肺上叶,3.5cm,结节状阴影,上下消化道内镜：,未见肿瘤,实验室检查：,LDH 406 IU/L,CYFRA21-1,，,SCC,，,CEA,，,proGRP,：正常,CASE,2,支气管镜肺活检：印戒细胞腺癌,（,70%,）,+,低分化腺癌,（,30%,）,Int J Clin Exp Pathol.2012;5(2):171174.,诊断：肺淋巴瘤？,诊断：原发性肺印戒细胞癌,22,CASE 3,Schneider J.et al.Clin.Lab.2003;49:35-42,69,岁女性,SCLC,患者,SCLC,患者治疗中,proGRP,水平变化提示治疗疗效23,proGRP,vs NSE,proGRP,对于,SCLC,局限期病变诊断的效能明显高于,NSE,European Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.,24,proGRP,vs NSE,proGRP,对于区分,SCLC-NSCLC,及,SCLC-,良性疾病的能力高于,NSE,European Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.,870,900,区分,SCLC-NSCLC,区分,SCLC-,良性疾病,25,proGRP,vs NSE治疗后,proGRP,的降低与肿瘤直径缩小的相关性较,NSE,更为显著,Lung,Cancer 76,（,2012,）：,439-444.,118,名接受化疗或化疗,+,放疗的小细胞肺癌患者,治疗前,proGRP,，,NSE,均,ULN,对治疗的反应,治疗前后肿瘤标志物水平的变化率,proGRP,（,%,）,NSE,（,%,）,肿瘤直径的变化率,0.50,*,（,P,410 ng/L,，平均随访,18,个月,28,应用肿瘤标志物指导肺癌的治疗,NSCLC,：由于再分化为神经内分泌肿瘤发生了耐药,更换治疗方案,治疗无效的患者可能存在：,SCLC,：治疗期间转化成腺癌或混合型肿瘤,NSE,proGRP,CEA,CYFRA21-1,判断是否需要更换治疗方案，组织学信息是必要的,29,肺癌肿瘤标志物诊断的敏感性,Tumor Biol 2003,24:209-218,Tumor Biol 2004,25:56-61.,0,40,20,60,80,SCLC,n=167,NSCLC,n=687,%,SENSITIVITY,100,0,40,20,60,80,%,SENSITIVITY,100,SCC,CYFRA21.1,CEA,CA125,NSE,ProGRP,SCC,CYFRA21-1,CEA,CA125,NSE,ProGRP,7,0,23,52,39,59,31,40,41,55,62,76,33,31,71,86,34,50,69,69,24,20,18,28,M0,M1,M0,M1,在SCLC中，proGRP,是敏感的标志物,在NSCLC中，CYFRA,21-1是敏感的标志物,30,检测项目,NSCLC,阳性率,SCLC,阳性率,proGRP,30.0%,73.0%,NSE,22.5%,64.0%,CEA,55.6%,53.0%,CYFRA 21-1,65.2%,46.0%,SCC,26.7%,4.5%,Molina R,et al.Pro-gastrin-releasing peptide(ProGRP)in patients with benign and malignant diseases comparison with CEA,SCC,CYFRA 21-1 and NSE in patients with lung cancer.Anticancer Res,2005.,肺癌肿瘤标志物诊断的阳性率,31,单指标肿瘤标志物检测的局限性,项目,诊断,患者,（,n,）,对照（,n,）,敏感度,特异度,准确性,CEA,SCLC,NSCLC,5425,2058,33.23%,89.56%,48.72%,CYRA21-1,NSCLC,9737,6301,46.96%,91.37%,64.41%,SCC,NSCLC,2029,955,29.71%,96.93%,5122%,NSE,SCLC,2641,1593,43.31%,90.76%,61.16%,proGRP,SCLC,883,722,57.08%,91.69%,72.64%,单项肿瘤标志物对于肺癌诊断的敏感度和准确性有限,Xianfeng LU,et al.meta-analysis of serum tumor markers in,lung cancer.Zhongguo Fei Ai Za Zhi.2010,13:1136-1140.,32,项目,诊断,患者,对照,敏感度,特异度,准确性,NSE+proGRP,SCLC,338,244,88.9%,72.82%,82.16%,NSE+CYRA21-1,NSCLC,、,SCLC,372,212,72.9%,90.3%,79.22%,NSE+CEA,SCLC,、,NSCLC,271,156,71.69%,93.58%,79.69%,CEA+CYFRA21-1,SCLC,、,NSCLC,213,172,80.19%,93.57%,86.17%,CEA+CYFRA21-1+NSE,SCLC,、,NSCLC,1043,886,87.20%,86.30%,86.79%,CEA+SCC+NSE,SCLC,，,NSCLC,253,223,85.80%,94.00%,89.64%,Xianfeng LU,et al.meta-analysis of serum tumor markers in,lung cancer.Zhongguo Fei Ai Za Zhi.2010,13:1136-1140.,肺癌肿瘤标志物的联合检测,57.08%,72.64%,33,肺癌肿瘤标志物与,CT,联合检测,CEA+CYFRA 211+SCC+proGRP,肺癌（,N=64),CT,阳性,50,14,CT,阴性,肺癌标志物阳性,肺癌标志物阴性,8,（,8/14=57%,）,6,多肿瘤标志物联合,CT,检测可降低肺癌的漏检率，提高敏感性,检查项目,敏感性,CT,78.1%,（,50/64,）,肺癌标志物,81.2%,（,52/64,）,CT+,肺癌标志物,90.6%,（,58/64,）,34,肺癌肿瘤标志物的联合检测,NSCLC,：,CEA+CYFRA 21-1+SCC,SCLC,：,proGRP+NSE,对于疑似肺癌,(,咯血、胸痛、肺部肿物,),的患者，联合检测的特异度为,92%,，对,NSCLC,诊断的敏感度为,82%,，对,SCLC,诊断的敏感度为,80%,rafael Molina.ProGRP:A new biomarker for small cell lung cancer.,European Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.,35,肺癌肿瘤标志物临床指南,Stieber P.et al.Cancer Biomarkers 2009/2010,6,221224,36,NACB,推荐肺癌肿瘤标志物临床指南,NACB:Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic:,Lung Cancer(Section 3P),组织学,治疗前,治疗后和随访,未知,CYFRA 21-1,CEA,NSE,ProGRP,术后：根据组织学结果选择标志物,晚期肿瘤：选择首选的标志物,腺癌,CYFRA 21-1,和,CEA,CYFRA 21-1,和,/,或,CEA,鳞癌,CYFRA 21-1,和,CEA,和,SCC,CYFRA 21-1,和,/,或,CEA,大细胞癌,CYFRA 21-1,和,CEA,CYFRA 21-1,和,/,或,CEA,小细胞癌,proGRP,和,NSE,proGRP,和,/,或,NSE,37,一、辅助诊断,在诊断和治疗前需做肿瘤标志物检测，其后选择,1-3,个敏感指标作为观察疗效和评估预后。,二、疗效监测,治疗后依据肿瘤标志物的半衰期的不同，做第二次检测；肿瘤完全切除后，标志物下降,90%,或回到参考区间则提示治疗有效。,三、预后和随访,治疗后至,3,年内每,3,个月检测,1,次，,3,-,5,年每半年检测,1,次，,5,-,7,年每年检测,1,次；,随访中发现指标升高,25%,，应在,1,个月内复测，连续,2,次升高，提示可能复发或转移。此提示常早于临床症状和体征的出现。,肺癌肿瘤标志物的临床作用,原发性肺癌诊疗规范（,2014,年版）,标本检测结果与所用的检测方法密切相关，前后测定的方法学要一致，标本类型要一致。,38,检验项目,生物半衰期,样本稳定性,NSE,1,天,15-25,o,C,保存,6,小时，,2-8,o,C,保存,24,小时，,-20,o,C,保存,3,个月，只冻融一次,ProGRP,19,28,天,20,o,C,保存,9,小时，,2-8,o,C,保存,72,小时，,-20,o,C,保存,12,周，可冻融二次,CYFRA21-1,1,天,2-8,o,C,保存,4,周，,-20,o,C,保存,6,个月，只冻融一次,CEA,2,3,天,2-8,o,C,保存,7,天，,-20,o,C,保存,6,个月,SCC,20,分钟,2-8,o,C,保存,7,天,39,肿瘤标志物的应用改善了肺癌的管理,肺癌组织类型的鉴别诊断,决策合适的治疗方案,降低患者死亡率,减少医疗费用,肺癌患者治疗的监测，疗效评价，及时更换治疗方案,早期发现肿瘤的复发和转移,SCLC,proGRP,NSE,NSCLC,CEA,CYFRA 21-1,40,Thank You,Your company slogan in here,41,