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2022胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)在心血管系统中的应用.docx

1、2022胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA )在心血管系统中的应用(全文)近年来,胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)在心血管的保 护作用受到越来越多的关注,随着在临床指南中地位的上升,在心内科的 应用也越来越广泛。在对于其的深入研究中发现,GLP-1RA不仅可以促 进血糖依赖性胰岛素的分泌、抑制胰高血糖素的释放、延缓胃部排空从而 控制食欲以达到降糖的目标,还具有降低血压及体重、改善血管内皮功能、 抗动脉硬化及改善心脏功能等潜在的心血管保护作用。一、GLP-1的作用机制GLP-1是一种由胰高血糖素原基因翻译后经过特异性剪切形成的肽 类激素。主要由体内三个组织分泌:1、远端肠

2、道的L细胞进行肠内分泌; 2、胰腺中的a细胞;3、中枢神经系统1。受体存在于全身多个器官,如 胃、十二指肠、胰腺外分泌部分、脑干、丘脑、下丘脑、海马体、心、脏、 肺和肾脏,此外,在肌细胞、脂肪细胞、血管和肝脏也有表达。GLP-1进 入血液的初始活性形式GLP-1(7-36)a可通过与胰腺。细胞作用的 GLP-1R结合,激活cAMP依赖的PKA信号通路,增加葡萄糖依赖的胰 岛素分泌,发挥降低血糖的作用。另一部分则被二肽基肽酶IV(DPP-4) 分解调节脂肪酸和葡萄糖代谢、能量消耗和细胞凋亡等过程的氧化磷酸化 2。GLP-1R是一种G蛋白耦联受体,GLP-1和GLP-1R结合后,以发 挥生物学功能

3、胰高血糖素样肽(GLP-1RAs )可与GLP-1Rs结合,发挥与GLP-1 相同的作用。目前已显示GLP-1RA 对血管内皮细胞具有许多有益作用。 例如,GLP-1RA 被证明可以通过降低血压、改善微血管功能和减少炎症 来降低心血管事件的风险3。此外,GLP-1RA 在肝脏、肾脏等多个器官 内发挥有益作用。二、GLP-1类药物目前已上市的GLP-1RA分为两种,一种是exendin-4的类似物,是 一种从巨蜥唾液中发现的肠促胰岛素;另一种则是GLP-1类似物,如利拉 鲁肽等药物已广泛应用于治疗2型糖尿病(T2DM )4。利拉鲁肽也已被 美国食品和药物管理局(FDA)批准由于长期体重管理。目前

4、在我国,仅 有利拉鲁肽和司美格鲁肽成为中国获批心血管适应症的GLP-1RA。三、GLP-1的心血管保护作用由于GLP-1具有降糖、降压、降脂等的多重保护机制,并且大型CVOT 研究一一LEADER研究证实利拉鲁肽具有明确的心血管获益,显著降低心 血管不良事件和心血管死亡风险5。而另一项真实世界研究中显示与 DDP-4抑制剂组相对比,利拉鲁肽患者MACE发生率显著降低,且心血 管死亡及全因死亡显著低于对照组6。基于以上研究2019年ACC/AHA 指南推荐GLP-1RA用于T2DM患者心血管疾病一级预防7。1、对于动脉硬化的影响许多研究发现,司美格鲁肽和利拉鲁肽可以降低血脂和血压(BP)水 平,

5、从而有助于减少动脉粥样硬化和心血管疾病8。此外,据报道GLP-1RA 在动物模型中抑制AS的发展。除对于AS的传统危险因素进 行干预,GLP-1RA的抗AS作用包括调节炎症、减少内膜中层增厚、改 善血脂谱和调节内皮功能障碍。且GLP-1RAs可并不是简单通过控制血糖 水平产生急性抗炎和抗氧化作用从而影响动脉硬化的形成9。GLP-1RAs可以降低全身炎症反应标志物的含量从而减轻动脉硬化 的进展。在一项研究中,据报道,利拉鲁肽和司美格鲁肽通过改变AS小 鼠模型中的炎症通路来减轻斑块病变的发展10。此外,GLP-1RAs可受 抗炎机制的驱动,抑制巨噬细胞泡沫细胞的形成,从而减缓AS的病理过 程。许多

6、研究发现,利拉鲁肽还可通过降低LDL发挥致AS的作用。因此, 这一发现为预防AS的发展提供了新的选择。此外,利拉鲁肽还可以通过 AMPK途径诱导血管平滑肌细胞的细胞周期停滞,从而延缓AS的形成11。2、对于高血压的影响有研究发现GLP-1RAs可以通过增加糖尿病小鼠的尿量及尿钠排泄 量来达到降低血压的目的,且与体重的下降可能并无太大关系12。一项 对3343例使用Exenatide的糖尿病患者及2417例使用安慰剂或甘精胰 岛素的糖尿病患者的血压变化的荟萃分析显示GLP-1RA具有降低血压的 作用。研究显示利拉鲁肽通过增加Epac2的水平刺激ANP的分泌从而达 到降低血压的效果,而Epac2是

7、GLP-1R信号传导的下游靶点,而且效果 在心力衰竭的患者中仍然存在。研究表明GLP-1RA对于血管平滑肌具有 抗增殖作用,并且可通过减少氧化应激而增加一氧化氮(NO )的水平舒 张动脉,从而降低血压13。目前对于GLP-1降低血压的机制研究很多, 但并无统一的公认,仍需进一步研究证实。3、对心肌保护及心功能的影响研究证实,急性心肌梗死中LVEF40%的患者给予急性GLP-1输注 可改善LVEF的恢复,而改善与是否存在糖尿病无关14。多项研究已证实, GLP-1可减少心肌缺血/再灌注引起的心肌细胞的凋亡和坏死,对防治心 肌损伤、减少梗死面积、促进心肌收缩及舒张功能的恢复、围术期心肌保 护具有重

8、要价值。不过目前GLP-1对于缺血/再灌注的心肌保护机制尚不 完全清楚。考虑GLP-1RA能够在缺血后收缩功能障碍期间刺激心肌葡萄 糖摄取的激活,以提供对缺血再灌注损伤的保护。而在心力衰竭患者中,GLP-1可能通过改善心肌胰岛素抵抗,促进心 肌葡萄糖摄取及氧化,改善心肌功能,增加心肌耗氧量和冠状动脉血流量, 同时降低体重,以促进心功能的恢复。一项纳入17451名心力衰竭患者的 研究中,GLP-1显示与SGLT-2I合用有利于降低MACE 事件及心力衰竭 的一级预防15。另一项研究显示在NYHA III或IV级的心力衰竭患者 中,在标准治疗基础上加用GLP-1治疗,显示GLP-1组患者其心功能及 生活质量指标均明显改善,LVEF从21%增至27%,该结果与有无糖尿病 无关。四、总结胰高血糖素样肽-1受体激动剂系列药物可通过多重效果对心血管疾 病一级预防策略的多靶点进行有益干预,其有别于传统降糖药物的全面优 势,相信未来会成为治疗合并血压、血脂等代谢异常或伴有大血管并发症 糖尿病患者的理想药物。

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