许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,#,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第1页,？什么是糖盐水类注射液,？会包括哪些变更,？该怎么做,-,相关法规文件,-,我国基础情况,-,审评基础思绪与关键点,2,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第2页,主要内容,糖盐水定义及包括补充申请（国家局审批）,包括相关法规文件,现阶段糖盐水审评基础情况,糖盐水审评基础思绪与关键点,常见问题分析及提议,审评汇报讲解,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第3页,糖盐水定义及包括补充申请,1,、糖盐水类注射液主要包含灭菌注射用水、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液和氯化钠注射液这四类品种。,2,、包括变更事项有（国家局审批）：,变更药品规格,改变影响药品质量生产工艺,变更直接接触药品包装材料或者容器,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第4页,包括相关法规文件,药品注册管理方法,局第,28,号令,关于公布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基础技术要求通知,（国食药监注,7,号）,关于启用糖盐水类注射液审评模版事宜,（,CDE,电子刊物,628,模板）,糖盐水品种近期处理标准（修订稿）CDE,年,5,月,28,日最新）,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第5页,现阶段糖盐水审评基础情况,已同意上市化学药共计约,12.2,万个同意文号,糖盐水类注射液品种数量约占,10%,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第6页,现阶段糖盐水审评基础情况,灭菌注射用水有,783,个，葡萄糖注射液有,3953,个，,葡萄糖氯化钠注射液有,1147,个，氯化钠注射液有,5073,个,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第7页,现阶段糖盐水审评基础情况,年,10,月至,年,8,月,审评了,729,个糖盐水类注射液补充申请,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第8页,现阶段糖盐水审评基础情况,年,10,月至,年,8,月不同意累计,273,个,品种类别,变更药品规格,改变影响药品质量生产工艺,变更直接接触药品包装材料或者容器,累计,氯化钠注射液,18,15,33,66,葡萄糖注射液,9,27,81,123,葡萄糖氯化钠注射液,6,15,57,78,灭菌注射用水,3,3,0,6,累计,36,60,177,273,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第9页,糖盐水审评基础思绪与关键点,（以葡萄糖注射液变更为例）,产品规格,处方描述,生产工艺,制剂质量研究和质量标准,原辅料质量控制,直接接触药品包装,稳定性,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第10页,糖盐水审评基础思绪与关键点,（以葡萄糖注射液变更为例）,产品规格,国家局,年,7,月,26,日公布,关于加强药品规格和包装规格管理通知,(,食药监注函,()91,号,),装量规格,：大输液普通不受理,50ml,、,100ml,、,250ml,、,500ml,以外其它规格，水针普通不受理,1ml,、,2ml,、,5ml,、,10ml,、,20ml,以外其它规格；,500ml,以上规格，应为收入中国药典或已上市规格；若为从未上市新装量规格，应提供合理依据，不然不予同意。,浓度规格,：应为收入中国药典或已上市浓度规格；若为从未上市新浓度规格，应提供合理依据，不然不予同意。,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第11页,糖盐水审评基础思绪与关键点,以葡萄糖注射液变更为例）,产品规格,处方描述,生产工艺,制剂质量研究和质量标准,原辅料质量控制,直接接触药品包装,稳定性,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第12页,糖盐水审评基础思绪与关键点,（以葡萄糖注射液变更为例）,处方描述,葡萄糖注射液：本品处方由葡萄糖和注射用水组成，,pH,调整剂盐酸和,/,或氢氧化钠以及活性炭等工艺中使用辅料也应列入处方。还可能会做充氮处理，氮气也可列入处方中。,除去上述情况外，假如添加其它辅料，不予认可。,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第13页,糖盐水审评基础思绪与关键点,（以葡萄糖注射液变更为例）,产品规格,处方描述,生产工艺,制剂质量研究和质量标准,原辅料质量控制,直接接触药品包装,稳定性,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第14页,糖盐水审评基础思绪与关键点,（以葡萄糖注射液变更为例）,生产工艺,-,灭菌工艺,生产工艺描述应详细详细，应包含工艺步骤概括介绍、生产流程图、生产设备信息、关键工艺及参数。,应包含活性炭吸附热原操作步骤，活性炭用量应有研究资料支持，且应在常规用量之内。,本品灭菌工艺,F0,应大于,8,；,残余概率法,(8F012),灭菌工艺，,应提供对微生物负荷进行监测等工艺研究资料；,过分杀灭灭菌工艺,，,可不要求对微生物负荷进行监测。,假如存在过量投料，应有合理依据。,批生产统计中工艺流程应与申报工艺流程一致。,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第15页,糖盐水审评基础思绪与关键点,（以葡萄糖注射液变更为例）,生产工艺,-,过分杀灭法,（,F012,）,1、提供了灭菌工艺验证研究资料而且符合条件，审评认可。,1）热分布：应提供空载热分布和满载热分布试验汇报。,在进行满载热分布时，采取其它水溶液代替实际产品是能够接收。,试验包含多个规格时，可采取括号法以合理降低试验次数。,2）热穿透：应提供最大和最小装载条件下热穿透试验。,各种装量规格产品，应最少分别进行最小和最大装量规格产品热穿透试验。,假如使用其它产品热穿透试验资料支持此次申请，那么该产品与此次申请产品相比应满足以下条件：药液性质基础一致、灭菌工艺与已验证品种相同或更苛刻、同一生产线、相同规格（包含包装规格）、相同包材、灭菌车装载方式保持一致，以证实它们之间没有热穿透差异。,2、未提供任何灭菌工艺验证研究资料或提供热分布和热穿透研究资料不符合条件，审评不予认可。,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第16页,糖盐水审评基础思绪与关键点,（以葡萄糖注射液变更为例）,生产工艺,-,残余概率法,（,8F0,12,）,关键工艺风险控制点：,1、灭菌前微生物污染水平监测：每100ml药液中污染菌不超出100CFU。污染菌耐热性不影响要求无菌确保水平。,2、提供滤液至灭菌前最长放置时间、滤膜或滤芯使用期限和完整性检验情况等资料。,灭菌工艺验证：,1、提供了灭菌工艺验证研究资料而且符合条件，审评认可。,1）热分布；2）热穿透；3）微生物挑战试验：若热穿透试验证实不一样位置产品间、不一样装载量间、不一样装量规格间热穿透特征有显著差异，应最少选择灭菌F0值最低位置、装载量和装载规格（即最差条件）进行微生物挑战试验。,2、对于变更灭菌工艺、更换不一样灭菌原理灭菌柜、改变灭菌车装载方式等可能影响产品无菌确保水平工艺变更，要求同上。其它工艺变更，无需提供灭菌工艺验证资料。,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第17页,糖盐水审评基础思绪与关键点,（以葡萄糖注射液变更为例）,产品规格,处方描述,生产工艺,制剂质量研究和质量标准,原辅料质量控制,直接接触药品包装,稳定性,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第18页,糖盐水审评基础思绪与关键点,（以葡萄糖注射液变更为例）,制剂质量研究和质量标准,不低于现行版中国药典要求,，假如按中国药典,年版进行检验，缺乏渗透压摩尔浓度检验，在省所复核时按中国药典,年版检验合格情况下，普通也给予认可。,本品执行现行中国药典标准，标准上不给于注册标准。,相同三批样品，企业自检结果假如与省所检验结果存在显著差异，无合理依据情况下普通不给予认可。,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第19页,糖盐水审评基础思绪与关键点,（以葡萄糖注射液变更为例）,产品规格,处方描述,生产工艺,制剂质量研究和质量标准,原辅料质量控制,直接接触药品包装稳定性,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第20页,糖盐水审评基础思绪与关键点,（以葡萄糖注射液变更为例）,原辅料质量控制,正当起源证实文件,应包含原料药同意证实文件、药品标准、检验汇报、原料药生产企业营业执照、,药品生产许可证,、,药品生产质量管理规范,认证证书、销售发票、供货协议等复印件。,辅料信息应全方面，供立案。,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第21页,糖盐水审评基础思绪与关键点,（以葡萄糖注射液变更为例）,产品规格,处方描述,生产工艺,制剂质量研究和质量标准,原辅料质量控制,直接接触药品包装,稳定性,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第22页,糖盐水审评基础思绪与关键点,（以葡萄糖注射液变更为例）,直接接触药品包装,直接接触药品容器密封系统和包装组件应提供全部,药品包装材料和容器注册证,或者,进口包装材料和容器注册证,复印件及标准,。,相容性研究,：假如全部包装组件已用于已上市同品种，普通不再要求进行。,对于以,玻璃输液瓶、胶塞,作为包材品种，应容器密封性研究，通常在稳定性研究中一并考查，样品需倒置，考查方法通常有微生物挑战法和溶液染色法。,对于,某种包装组件有多家供给商,情况，应针对每一个组合提供相关正当起源证实性文件和研究资料。,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第23页,糖盐水审评基础思绪与关键点,（以葡萄糖注射液变更为例）,产品规格,处方描述,生产工艺,制剂质量研究和质量标准,原辅料质量控制,直接接触药品包装,稳定性,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第24页,糖盐水审评基础思绪与关键点,（以葡萄糖注射液变更为例）,稳定性,本品稳定性研究应包含,加速试验和长久试验,，普通不要求进行影响原因试验。,考查指标需全方面，普通需包含,性状、,pH,值、可见异物、,5-,羟甲基糠醛、无菌、含量,，无菌可在试验始末点考查，对于半透性包材，还应考查失水率。,对于,半透性包装材料,，比如三层共挤输液用袋等，加速试验和长久试验相对湿度有别于普通情况，需重点关注，应符合中国药典要求。,加速试验和长久试验时间应,不少于,6,个月,，不然不予同意。假如各项考查指标在放置期间无显著改变，使用期可依据长久试验实际时间而确定，,普通不超出,24,个月,。,贮藏条件普通为,密闭保留,。,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第25页,常见问题分析及提议,灭菌工艺资料不符合要求，主要为申报资料中灭菌工艺验证资料缺失或者不全。,直接接触药品包材为半透性容器品种，稳定性试验相对湿度条件不符合,原料药与药品制剂稳定性试验指导标准,和中国药典,年版二部要求。,申报品种规格不符合,关于加强药品规格和包装规格管理通知,（食药监注函,【】91,号）要求。,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第26页,常见问题分析及提议,灭菌工艺资料不符合要求，主要为申报资料中灭菌工艺验证资料缺失或者不全申报资料中缺乏灭菌前微生物污染水平测定、热穿透试验和微生物挑战试验研究资料中一项或者多项验证资料而未经过有,120,个品种，占不同意总数,44.0%,（详见下列图），其中因灭菌前微生物污染水平测定资料中缺乏耐热菌测定而不经过占,50%,。,灭菌工艺不符合,关于公布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基础技术要求通知,（国食药监注,7,号，以下简称,7,号文）而未经过品种有,15,个，占不同意总数,5.5%,，如氯化钠注射液未采取过分杀灭法灭菌工艺。,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第27页,常见问题分析及提议,灭菌工艺资料不符合要求，主要为申报资料中灭菌工艺验证资料缺失或者不全。,申报资料中缺乏一项或者多项验证资料而未经过情况分析：,a,）有申请人了解只要生产工艺未发生变更，那么申报资料中就不需要描述灭菌工艺和提供灭菌工艺验证资料；,b,）申报资料即使提供了灭菌工艺和灭菌工艺验证资料，但经常是灭菌工艺验证资料不全方面，缺乏了一项或多项内容；,c,）申报单位希望采取类似品种或其它规格验证资料作为免去灭菌工艺验证资料依据，但未提供相关理由说明和相关证实。,20%,80%,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第28页,常见问题分析及提议,灭菌工艺资料不符合要求，主要为申报资料中灭菌工艺验证资料缺失或者不全。,明确采取灭菌工艺及验证是否符合,7,号文要求。,明确是否要求免去灭菌工艺验证，如需免去，必须满足以下条件：免去灭菌工艺验证品种与已验证品种药液性质基础一致、灭菌工艺相同或更苛刻、同一生产线、相同规格（包含包装规格）、相同包材、灭菌车装载方式保持一致；如不免去，应经过工艺验证确定采取灭菌工艺是否符合要求。,对于采取残余概率法品种应提供灭菌前微生物污染水平测定（包含灭菌前产品中污染菌及其耐热性测定）、热分布试验、热穿透试验和微生物挑战试验研究资料；对于采取过分杀灭法品种，应提供热分布试验、热穿透试验研究资料，可不进行微生物挑战试验。,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第29页,常见问题分析及提议,直接接触药品包材为半透性容器品种，稳定性试验相对湿度条件不符合,原料药与药品制剂稳定性试验指导标准,和中国药典,年版二部要求。,加速试验,温度,402,、相对湿度,25%5%,长久试验,温度,252,、相对湿度,40,5,，,或,302,、相对湿度,35,5,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第30页,常见问题分析及提议,直接接触药品包材为半透性容器品种，稳定性试验相对湿度条件不符合,原料药与药品制剂稳定性试验指导标准,和中国药典,年版二部要求。,中国药典,年版实施前，,36,个品种因加速试验相对湿度不符合要求未经过,中国药典,年实施后，,72,个品种因其长久试验相对湿度不符合要求未经过,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第31页,常见问题分析及提议,申报品种规格不符合关于加强药品规格和包装规格管理通知,（食药监注函,【】91,号）要求。,国家局,年,7,月,26,日公布,91,号文第五项要求“除按照上述要求执行外，大输液普通不受理,50ml,、,100ml,、,250ml,、,500ml,以外其它规格，水针普通不受理,1ml,、,2ml,、,5ml,、,10ml,、,20ml,以外其它规格”。,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第32页,常见问题分析及提议,申报品种规格不符合,关于加强药品规格和包装规格管理通知,（食药监注函,【】91,号）要求。,因为规格不符合要求而未经过品种共有,30,个，,其主要原因为：,申请品种规格或申请增加规格为非常规规格，如：氯化钠注射液,150ml:1.35g,、,200ml,：,1.8g,、,300ml,：,2.7g,等。,申请品种规格或申请增加规格不符合药品使用方法用量要求，,91,号文中相关要求及临床用药需要。,许庆锐糖盐水类注射液变更技术要求,第33页,