盐酸普鲁卡因的合成PPT课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,药物合成技术,项目五,麻醉类药物的合成,学习领域,麻醉类药物的合成,学习项目,性质,教法,课时数,盐酸普鲁卡因的合成,4,麻醉类药物的合成,思考题,1、什么是麻醉药？,2、麻醉药分为几类？,3、写出盐酸普鲁卡因的合成原理与方法？,4、画出实验室合成盐酸普鲁卡因的示意图？,任务名称,盐酸普鲁卡因的,合成,参考课时,8,教学目标,介绍合成反应的类型与相关知识，通过学习使学生学会药物合成中反应的类型、需要的反应物、仪器设备、操作要点等。,教学重点,1.麻醉药的分类及作用特点；2.局部麻醉药的结构特点及构效关系；3.酯化、还原等单元反应的特点；4.酯化、还原等单元反应的特点；5.合成设计的基本理论。,教学难点,1.局部麻醉药的构效关系；2.盐酸普鲁卡因的性质和合成反应。,教学方法,讲练结合、小组讨论、头脑风爆法、案例教学法,教学手段,教、学一体化,本单元主题,盐酸普鲁卡因的合成,教学过程,环节,方式,教学内容,参考时间,任务导入,讲解、演示,常用的反应类型，盐酸普鲁卡因合成的原理、知识点和注意事项。,120,任务分析,小组讨论法,演示操作法,1盐酸普鲁卡因的合成与注意事项；2合成需要的反应物；3合成所需的仪器设备；4合成操作流程。,40,任务实施,学生自主实施,老师辅导,1学生照准备方案完讲解、补充、完善学习任务；2教师随时提示、补充。,240,任务总结与考核,分组答辩,小组互评,总结所学知识点，技能点及收获，小组互评任务完成情况。,80,拓展任务,学生自主训练,实验室合成所用仪器设备,三口瓶,电动搅拌器,克氏蒸馏瓶,实验室合成所用仪器设备,温度计,玻璃冷凝管,实验室合成所用仪器设备,玻璃耐压反应釜,实验室合成所用仪器设备,实验室合成所用仪器设备,反应釜搅拌器,实验室合成所用仪器设备,搪瓷玻璃反应釜,盐酸普鲁卡因,盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低。临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐，化学结构式为：,盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦而麻。熔点153157。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。合成路线如下：,盐酸普鲁卡因,的,合成反应原理,对硝基苯甲酸酯与二乙氨基乙醇进行酯化反应，生成对硝基苯甲酸二乙氨基乙酯，再经还原得普鲁卡因。反应原理如下：,+,HOCH,2,CH,2,ON(C,2,H,5,),2,145,二甲苯,COOH,N,2,O,COO,N,2,O,CH,2,CH,2,ON(C,2,H,5,),2,Fe,H,2,O,HCl,COO,H,2,N,CH,2,CH,2,ON(C,2,H,5,),2,HCl,pH5.5,COO,H,2,N,CH,2,CH,2,ONH(C,2,H,5,),2,Cl,+,盐酸普鲁卡因（对-氨基苯甲酸-,-二乙胺基乙酯盐酸盐）,盐酸普鲁卡因,的合成方法,1、酯化反应：,对硝基苯甲酸32g、二甲苯190ml,加入已组装完成的三口瓶中 搅拌下加入二乙氨基乙醇,19g,油浴,30min,升温至,140,146（外温162,167）,在搅拌回流，,3h,停止反应，稍凉 反应液移入三角瓶中 冷却析出固体 将上清液转入克氏蒸馏瓶中 减压蒸出二甲苯 残液与三角瓶中的固体合并，加3%盐酸,210ml,搅拌溶解 未反应完的对硝基苯析出 抽滤 滤液用20%氢氧化钠液调节pHg至4.0,4.2 得硝基卡因盐酸盐，备用。,盐酸普鲁卡因,的合成方法,2、还原反应：,将制得的硝基卡因盐酸盐,加入已组装完成的三口瓶中 搅拌下,25分次,加入活化铁粉,保持温度在,40,45,反应,2h,颜色由绿色逐渐变为棕色，最终变为黑色（颜色不变为棕黑色，反应不完全，需要补加铁粉继续反应一段时间）停止反应 抽滤 滤渣水洗二次 合并滤液和洗液 用稀盐酸调,pH5.0,饱和硫化钠溶液调,pH7.8,8.0,析出硫化铁沉淀 抽滤 滤渣水洗二次 合并滤液和洗液 用稀盐酸调,pH6.0,加少量活性炭于,50,60,保温,10min,抽滤 滤液用20%氢氧化钠液调节pHg至4.0,4.2 抽滤 滤渣水洗 合并滤液和洗液 冷却至,10,以下，用20%氢氧化钠液调,pH9.5,10.0,至普鲁卡因完全析出 过滤 抽干 得普鲁卡因备用。,盐酸普鲁卡因,的合成方法,3、成盐与精制：,将制得的普鲁卡因,置于冰浴中的干燥烧杯内 慢慢滴加盐酸调,pH5.5,加热至,50,加精制氯化钠至饱和 升温至,60,加固体重量约1%的保险粉 继续升温至,65,70,趁热过滤 滤液冷却析出结晶 继续冷却至,10,以下 抽滤 得,盐酸普鲁卡因粗品,置干燥烧杯中 滴加纯化水，维持内温,70，,至固体全部溶解 加保险粉 于,70,保温,10min,趁热过滤 滤液自然冷却析出结晶 用冰水冷却至结晶完全析出 抽滤 滤饼用少量冷乙醇洗两次 抽干 红外干燥 得,盐酸普鲁卡因精品。,盐酸普鲁卡因的,生产工艺流程方框图,三口瓶,对硝基苯甲醛,二甲苯,升温,回流,析出固体,结束,三角瓶,搅拌,冷却,反应液移入,冷却,克氏蒸馏瓶,减压蒸馏,加盐酸,二乙氨基乙醇,搅拌,油浴,清液,二甲苯,固体与蒸馏残液,溶解,搅拌,过滤,滤液调pH4.04.2,硝基卡因盐酸盐,盐酸普鲁卡因,生产工艺流程方框图,三口瓶,硝基卡因盐酸盐,反应,结束,滤液洗液,抽滤,滤渣洗涤,溶液黑色,水洗二次,合并,调pH5.0,调pH8.0,稀盐酸,分次加铁粉,搅拌,保温,稀盐酸,硫化钠,沉淀,抽滤,氢氧化钠,调pH6.0,保温,普鲁卡因盐酸盐,抽滤,滤液洗液,合并,加活性炭,滤液调pH4.0,滤液冷却,10以下,氢氧化钠,滤液调pH10.0,沉淀,过滤,抽干,相关链接,普鲁卡因中的特殊杂质及其检查,本品在生产和贮存中都容易产生特殊性杂,质对氨基苯甲酸（PABA），酸性较大有,刺激。,PABA在一定条件下还会进一步脱羧形成有,毒的苯胺。故药典规定要检查普鲁卡因酸,度及澄清度，注射剂还须采用薄层法检查,PABA的杂质限量。,课堂活动,分析并用化学方程式解释下列所描述的现象。,在盐酸普鲁卡因水溶液中加碳酸钠或氢氧化,钠试液，产生油状物或白色沉淀，微热后白色沉,淀亦变成油状物；继续加热则油状物消失，并放,出气体；溶液中加盐酸酸化又析出淀，再加酸沉,淀却又溶解。,课堂活动,影响盐酸普鲁卡因稳定性的结构因素和外界因素有哪些？配制其注射液时应注意采取哪些措施以提高其稳定性？,本品不稳定是因为含酯键易水解，含芳伯氨基易氧化。pH值、温度、光照和重金属离子或空气中放置等外界因素均可加速其水解或氧化。,故配制其制剂时，要控制最稳定的pH值(3.55.0)和温度，通惰性气体，加抗氧剂、EDTA-2Na等金属离子掩蔽剂以及采取避光措施等。,课堂活动,回忆并解释什么是重氮化一偶合反应？,该反应主要是哪类基团的特征鉴别反应？,含游离芳伯氨基化合物在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再与碱性-萘酚偶合生成猩（酒）或橙红色偶氮化合物。该反应称为重氮化偶合反应。,重氮化偶合反应是含有游离芳伯氨基化合物的特征鉴别反应。,实例分析,有位患者系支气管哮喘伴有神经官能症，医生开据了下列处方：,10葡萄糖注射液 250ml.,盐酸普鲁卡因注射液 0.45g,氨茶碱注射液 0.125g,地塞米松注射液 5ml,下列处方是否合理？,i.v,偏 酸 性,碱性药物,氨茶碱在pH=8以下亦不稳定，易变色，降效，甚至形成结晶。地塞米松与普鲁卡因混合可使后者分解，产生具有毒性的苯胺,合用后可析出普鲁卡因，使溶液呈现浑浊或沉淀，普鲁卡因进一步可发生水解失效,课堂活动,盐酸普鲁卡因注射剂：（0.2g/5ml/支）,Rp：盐酸普鲁卡因 40.0g,氯化钠 4.0g,0.1%盐酸 适量,注射用水ad 1000ml,已知标示量的百分含量为90%110%，试判断：下列测得三个含量（1）3%；（2）4%：（3）5哪一个是合格的？,项目拓展,5%葡萄糖注射剂：（250ml）,Rp：葡萄糖 50.0g,0.1%盐酸 适量,注射用水ad 1000ml,已知标示量的百分含量为90%110%，试判断：下列测得三个含量（1）4%；（2）5%：（3）6%，哪一个是合格的？如果不合格，应该怎样处理？,实例分析,比较盐酸丁卡因与盐酸普鲁卡因的化学性质和作用有何异同点？,相同点:都含酯键，都能发生水解而变质失效,盐酸丁卡因,盐酸普鲁卡因,异同点：,（）,盐酸丁卡因分子中无芳伯氨基，不易发生自动氧化，相对盐酸普鲁卡因较稳定；也不发生重氮化一偶合反应,（）盐酸丁卡因局麻作用较盐酸普鲁卡因强约10倍，穿透力强，毒性亦较大。临床主要用于浸润麻醉和眼角膜表面麻醉。,盐酸利多卡因 LidocaineHydrochloride,化学名：,N,-(2，6)-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺,盐酸盐一水合物，又名赛罗卡因。,性状：,白色结晶性粉末，无臭，味微苦，有麻木感；,在水、乙醇中易溶，氯仿中可溶，乙醚中不溶,稳定性：,本品化学稳定性比普鲁卡因高。原因是：,酰胺键比酯键较稳定；,由于酰胺基邻位有两个甲基，形成空间,位阻作用，使其对酸、碱均较稳定，不易,发生水解。,鉴别：,本品游离碱可与一些金属离子生成有色螯,合物，如与硫酸酮试液形成蓝紫色，加氯,仿振摇后放置，氯仿层显黄色。,作用：,本品麻醉作用比普鲁卡因强约2倍，穿透,力强，起效快。用于各种麻醉，也用于治,疗心律失常。,盐酸利多卡因,课堂活动,为什么利多卡因比普鲁卡因作用强而,且持效时间长？试从药物结构与代谢的关,系加以解释。,这是因为利多卡因结构中的酰胺键比普鲁卡因结构中的酯键稳定，而且其酰胺键还受苯环上两个甲基的空间位阻作用使之不易分解，在体内不易水解代谢。所以前者比后者麻醉作用增强，且麻醉时间延长。,学习工作单,学习领域：,麻醉类药物的合成,学习情境十一：,盐酸普鲁卡因的制备,姓名：,日期：,第 1 页,班级：,成绩：,一、写出盐酸普鲁卡因的制备工艺流程。,二、写出模拟生产学习的组织形式。,三、写出模拟制备生产实施方案。,四、模拟制备前的准备：,1原辅料：,（1）数量是否符合训练要求：,（2）质量是否符合训练要求：,2、环境与设备：,（1）环境是否达到生产要求：,（2）需要的仪器设备是否齐备：,（3）仪器设备是否运行良好：,3、人员：,（1）人员是否分工明确：,（2）工作服是否齐备：,（3）人员与工作服是否符合规定：,学习领域：,麻醉类药物的合成,学习情境十一：,盐酸普鲁卡因的制备,姓名：,日期：,第 2 页,班级：,成绩：,五、生产的过程：,（一）称量岗位,1、写出称量岗位职责：,2、称量岗位的操作规程：,3、称量岗位的设备操作规程：,4、岗位记录：,（二）合成岗位,1、写出合成岗位职责：,2、合成岗位的操作规程：,3、合成岗位的设备操作规程：,4、合成记录：,5、合成岗位的生产记录：,6、思考题：,（1）为什么在生产前必须要对生产用工器具进行清洗处理？,（2）为什么在生产前要检查上一次清场记录、状态标志等？,（三）精制干燥岗位,1、写出精制干燥岗位职责：,2、精制干燥岗位的操作规程：,3、精制干燥岗位的设备操作规程：,4、精制干燥岗位记录：,学习工作单,学习领域：,麻醉类药物的合成,学习情境十一：,盐酸普鲁卡因的制备,姓名：,日期：,第 3 页,班级：,成绩：,（四）包装岗位,1、写出包装岗位职责：,2、包装岗位的操作规程：,3、包装岗位的设备操作规程：,4、岗位记录：,（五）检验岗位,1、中间体（半成品）检验：,2、成品检验：,3、检验记录：,六、训练过程分析：,学习工作单,岗位操作考评标准,（一）称量岗位,考核内容,技能要求,分值,生产前准备,生产工具准备,1、检查核实清场情况，及清场合格证；,2、检查设备、仪器状况，全部处于合格运行状态；,3、检查计量器具合格标志，处于有效期内；,4、检查称量工器具处于清洁待使用状态。,20,物料准备,1、按生产指令领取生产用物料；,2、领取物料检验报告、合格证齐全，外观质量合格。,称量操作,1、按正确操作步骤称取物料；,2、称量完毕，必须有人复核；,3、称量过程确保不污染被称量物料；,4、称量结束后，所剩物料按原包装要求重新密封后暂存，或者退库,5、将称量用器具关闭开关及电源，摆放至原来的位置。,40,记录,称量记录按规定及时填写完整，不能写回忆录。,10,生产结束清场,1、操作间物品摆放整齐、合理，及时清场；,2、称量工器具的清洁；,3、清场记录及时、准确、完整填写。,10,其他,正确回答考核人员提出的相关问题。,20,（二）合成岗位,考核内容,技能要求,分值,生产前准备,生产工具准备,1、检查核实清场情况，及清场合格证；,2、检查设备、仪器状况，全部处于合格运行状态；,3、检查计量器具合格标志，处于有效期内；,4、检查合成工器具处于清洁待使用状态。,20,物料准备,1、按生产指令规定顺序称取、投入物料；,2、投料前物料未被污染，外包清洁；,3、按规定将合成容器进行清洗、消毒或灭菌处理。,合成操作,1、按正确操作步骤投入物料；,2、投料时不能污染合成容器；,3、按规定的温度、时间进行回流水解，浓缩、除酸、过滤；,4、按规定提前做好与下一岗位的衔接；,5、合成结束后关闭电源、水、蒸汽开关，将工器具清洗后摆放至原来的位置。,40,记录,合成记录按规定及时填写完整，不能写回忆录。,10,生产结束清场,1、操作间物品摆放整齐、合理，及时清场；,2、合成容器、工器具的清洁；,3、清场记录及时、准确、完整填写。,10,其他,正确回答考核人员提出的相关问题。,20,岗位操作考评标准,（三）精制干燥岗位,考核内容,技能要求,分值,生产前准备,生产工具准备,1、检查核实清场情况，及清场合格证；,2、检查设备、仪器状况，全部处于合格运行状态；,3、检查计量器具合格标志，处于有效期内；,4、检查精制干燥用工器具处于清洁待使用状态。,20,物料准备,1、按生产指令规定接收上一工序的产品；,2、精制用物料检验报告、合格证齐全，外观质量合格；,3、按规定将精制干燥容器及工器具进行清洗、消毒或灭菌处理。,精制干燥操作,1、按正确操作步骤投入物料；,2、投料时不能污染精制干燥容器；,3、按规定的步骤、温度、时间进行精制干燥及本岗位质量控制；,4、按规定提前做好与下一岗位的衔接；,5、精制干燥完成后关闭水、电、汽开关，将工器具清洗后摆放至原来的位置。,40,记录精制干燥记录按规定及时填写完整，不能写回忆录。,10,生产结束清场,1、操作间物品摆放整齐、合理，及时清场；,2、精制干燥容器、工器具的清洁；,3、清场记录及时、准确、完整填写。,10,其他,正确回答考核人员提出的相关问题。,20,岗位操作考评标准,（四）包装岗位,考核内容,技能要求,分值,生产前准备,生产工具准备,1、检查核实清场情况，及清场合格证；,2、检查设备、仪器状况，全部处于合格运行状态；,3、检查计量器具合格标志，处于有效期内；,4、检查包装用工器具处于清洁待使用状态。,20,物料准备,1、按生产指令领取所需的包装材料；,2、领取包装材料检验报告、合格证齐全，外观质量合格；,3、按规定将包装材料进行清洗、消毒或灭菌处理。,包装操作,1、按正确操作步骤包装产品；,2、将不合格产品暂存规定位置，并按规定程序及时进行处理；,3、做好包装材料领用及退库记录；,4、将已包装的产品暂存入待验品库区，做好产品请验准备；,5、包装结束后关闭电、水、汽开关，将工器具清洁后摆放至原来的位置。,40,记录,包装记录按规定及时填写完整，不能写回忆录。,10,生产结束清场,1、操作间物品摆放整齐、合理，及时清场；,2、包装工器具清洁；,3、清场记录及时、准确、完整填写。,10,其他,正确回答考核人员提出的相关问题。,20,岗位操作考评标准,备料岗位记录,岗位：班 组,产品名称,批 号,规格,称量日期,亚批号,原辅料名称,批号,规格,总重（Kg）,净重（Kg）,余重（Kg）,称量时间,异常情况处理,操作人,复核人,审核人,备料岗位现场监控记录,岗位：班 组,产品名称,批 号,规格,检查日期,亚批号,检查内容,检查时间,检查结果,工艺卫生,符合规定 不符合规定 ,个人卫生,符合规定 不符合规定 ,操作间、设备、容器状态标志,符合规定 不符合规定 ,原辅料合格证、检验报告书,符合规定 不符合规定 ,称量前物料外观质量,符合规定 不符合规定 ,称量工器具合格标志,符合规定 不符合规定 ,称量过程,符合规定 不符合规定 ,复核过程,符合规定 不符合规定 ,记录情况,符合规定 不符合规定 ,物料平衡,符合规定 不符合规定 ,异常情况处理,检查人,合成装置清洗记录,岗位：班 组,产品名称,批 号,规格,操作日期,亚批号,清洗人,清洗时间,清洗方式,清洗情况生产前 生产后 换品种 换规格 换批号,清洗设备抹布 高压水枪 罐自带喷淋头,酸水 洗 饮用水冲洗,碱水 洗 饮用水冲洗,饮用水冲洗淋洗 纯化水冲洗淋洗,清洗合格标志 清洗不合格标志,异常情况,处理,合成装置清洗检查记录,岗位：班 组,产品名称,批 号,规格,检查日期,亚批号,检查内容,检查时间,检查结果,工艺卫生,符合规定 不符合规定 ,个人卫生,符合规定 不符合规定 ,操作间态标志,符合规定 不符合规定 ,合成装置清洗情况,符合规定 不符合规定 ,消毒剂更换情况,符合规定 不符合规定 ,清洗标志,符合规定 不符合规定 ,异常情况处理,检查人,合成岗位生产操作记录（1）,岗位：班 组,产品名称,批 号,规格,操作日期,亚批号,检查操作,内容,检查结果,检查人,是否有上一批产品的清场合格证,有 无,是否具有设备完好证明与计量合格证,有 无,操作间与设备是否已换上生产状态标识牌,有 无,是否已根据生产工艺要求核对物品名称数量与质量,有 无,投料记录,名称,重量（Kg）,时间,操作人,复核人,回流记录,升温时间,回流时间,回流温度（）,记录时间,记录人,合成岗位生产操作记录,（2）,岗位：班 组,产品名称,批 号,规格,操作日期,亚批号,浓缩操作（1）,降温时间,温度（）,浓缩方式,蒸汽加热 ,搅拌,有 无,浓缩时间,加水量（L）,浓缩操作（2）,加水时间,温度（）,浓缩方式,蒸汽加热 ,搅拌,有 无,浓缩时间,加水量（L）,浓缩操作（3）,温度（）,浓缩方式,蒸汽加热 ,搅拌,有 无,浓缩时间,冷却温度（）,过滤方式,压滤 抽滤,过滤时间,滤液量（L）,操作人,精制干燥岗位生产操作记录,岗位：班 组,产品名称,批 号,规格,操作日期,亚批号,精制干燥操作,粗品加水（L）,溶解温度（）,加活性炭（Kg）,加活性炭脱色温度（）,脱色时间（min）,搅拌,有 无,过滤,压滤 抽滤,滤液浓缩温度（）,搅拌,有 无,浓缩时间（min）,浓缩液有结晶温度（）,过滤,压滤 抽滤,洗涤水（L）,过滤,压滤 抽滤,干燥温度（）,干燥时间（min）,操作人,包装岗位生产操作记录,岗位：班 组,产品名称,批 号,规格,操作日期,亚批号,包装操作,盐酸普鲁卡因（Kg）,材料,塑料 纸盒,规格（Kg/袋、盒）,包装方式,自动 手动,收率（）,操作人,