肿瘤靶向药物及基因靶点演示课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肿瘤靶向药物及基因靶点（,EGFR,）,Neiko Wei,2011-01-07,1,肿瘤治疗现状,外科手术,放射治疗,化疗,中医药,介入疗法,生物疗法,基因疗法,关键词：切除肿块,缺点：刺激肿瘤生长，加速肿瘤转移,关键词：杀死局部肿瘤细胞,缺点：后遗症较多,关键词：杀死肿瘤细胞,缺点：副作用大,关键词：抑制肿瘤生长,缺点：杀伤力较弱,关键词：抑制、破坏肿瘤,缺点：费用昂贵,关键词：癌基因和抑癌基因,缺点：科研阶段,手术、放疗、化疗联合,手术或化疗、生物疗法联合,关键词：破坏肿瘤生存环境,缺点：费用昂贵，操作有难度,2,靶向治疗层次,器官靶向,针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效,细胞靶向,分子靶向,针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡,针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗,3,分子靶向治疗,肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。,4,肿瘤分子靶向诊疗基本程序,取材,手术活检、穿刺活检、镜下取材、抽取积液收集体液脱落细胞等。,检测,确定肿瘤靶位,用药治疗,分子靶点检测肿瘤标志物,5,分子靶点检测方法,免疫组织化学,(IHC),荧光原位杂交,(FISH),显色原位杂交,(CISH),Southern,印记杂交,(Southern blot),PT-PCR,，,Realtime PCR,等,6,部分常见肿瘤与其相关的血清学标志物,肝癌,AFP,CEA,TPS,TPA,-GT,肠道肿瘤,CEA,CA199,CA242,CA72-4,TPS,胃癌,MG7-Ag,CEA,CA199,TPS,卵巢癌,CA125,CA153,CEA,AFP,TPS,乳腺癌,CA153,CA125,CEA,TPS,鼻咽癌,EBV-IgA,EBV-IgM,TPA,TPS,SCCA,CEA,胰腺癌,CA199,CA242,CEA,TPS,7,部分常见肿瘤与其相关的血清学标志物,垂体瘤,性激素,6,项,HCH,TPS,肺癌,SCCA,NSE,CA125,CA153,CEA,CEA,淋巴瘤,LDH,TPS,CEA,2-MG,恶黑,S100,TPS,TPA,CEA,甲状腺癌,TSH,T3,T4,CEA,TPS,2-MG,绒膜癌,HCG,CEA,CA125,TPS,8,高亲合力,高通透性,高特异性,高同源性,高稳定性,理想的靶向药物,9,传统化疗药物,分子靶向药物,作用靶点,DNA,RNA,或蛋白质特定蛋白分子，核苷酸片断,选择特异性,差,强,治疗效果,差别很大,效果明显,不良反应,消化道和造血系统,少有，但独特反应,分子靶向药物与传统化疗药物对比,10,靶向治疗药物研究方向,血管新生抑制剂。,靶向端粒酶的抑制剂。,针对肿瘤耐药的逆转剂。,肿瘤细胞表面靶标的单克隆抗体。,细胞信号转导分子抑制剂,11,分子靶向药物,1.,抗肿瘤大分子单克隆抗体类,单抗靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定受体特异性识 别，从而把药物直接导向肿瘤细胞，提高药物的疗效，降低药物对循环系统及其他部位的毒性。,2.,抗肿瘤小分子化合物类,12,作用于细胞膜分化相关抗原的抗肿瘤单克隆抗体,分子靶向药物,药物靶点,利妥昔单抗,(,美罗华,),CD20,替伊莫单抗,托西莫单抗,吉妥珠单抗,CD33,阿来珠单抗,CD52,13,作用于表皮生长因子受体及血管内皮细胞生长因子的抗肿瘤单克隆抗体,分子靶向药物,药物靶点,曲妥珠单抗（赫赛汀）,HER-2,西妥昔单抗（爱必妥）,EGFR,帕尼单抗,EGFR,贝伐单抗（阿瓦斯汀）,VEGF,14,抗肿瘤小分子化合物类,分子靶向药物,药物靶点,甲磺酸伊马替尼（格列卫）,C-KIT,（,CD117,）,吉非替尼（易瑞沙）,EGFR,厄洛替尼（特罗凯）,EGFR,舒尼替尼（索坦）,VEGFR-2,、,c-Kit,、,PDGFR-,及,FLT3,拉帕替尼,HER-1,HER-2,EGFR,15,Gefitinib,吉非替尼（,Iressa,易瑞沙）、,Erlotinib,厄洛替尼,(Tarceva,特罗凯,),、,Cetuximab,西妥昔单抗,(Erbitux,爱必妥,),都是针对,EGFR,的特异性分子靶向药物，前两者是,EGFR,酪氨酸激酶抑制剂，后者是嵌合单克隆抗体。,非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、转移性肾癌患者，筛选,EGFR,突变患者，适用抗,EGFR,的靶向药物易瑞沙（吉非替尼,),、特罗凯。,EGFR,基因突变的肿瘤患者对易瑞沙和特罗凯治疗敏感，而无突变者疗效较差。,16,EGFR,上皮生长因子受体,（,Epidermal Growth Factor Receptor;,EGFR,）是上皮生长因子（,EGF,）细胞增殖和信号传导的受体。,EGFR,属于,ErbB,受体家族的一种，该家族包括,EGFR(ErbB-1),HER2/c-neu(ErbB-2),Her 3(ErbB-3),和,Her 4(ErbB-4),。,EGFR,也被称作,HER1,、,ErbB1,，突变或过表达一般会引发肿瘤。,EGFR,是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通，分子量,170Da,。,17,EGFR,基因,EGFR,基因突变常发生在,18,，,19,20,和,21,外显子上。,EGFR,第,18,外显子片段长度为,437bp,，主要发生点突变：,突变名称,氨基酸变化,碱基变化,719-1-A,Gly 719 Ser,GGTAGT,719-2-C,Gly 719,Ala,GGT GCT,719-1-T,Gly 719 Cys,GGT TGT,18,EGFR,基因,EGFR,第,20,外显子，发生的主要突变为,T790M,（,790-2-CT,）,EGFR,第,21,外显子，片段长度为,399bp,，主要突变有：,核苷酸,2235-2249Del,（,E746,A750del,）,核苷酸,2236-2250Del,（,E746,A750del,）,核苷酸,2254-2277Del,（,S752,I759del,）,EGFR,第,19外显子片段长度为,411bp,，主要为缺失突变，突变有：,突变名称,氨基酸变化,碱基变化,833-1-G,Leu 833 Val,C,TA,G,TG/,T,TA,G,TA,858-2-G,Leu 858 Arg,C,T,A C,G,A,861-2-A,Leu 816 Gln,C,T,A C,A,A,19,EGFR,突变检测,检测材料和对象：各种途径获取的非小细胞癌的体细胞组织、肺癌的石蜡包埋组织的切片、肺癌晚期转移灶组织和血液中的癌细胞、肺癌胸水和穿刺细胞或痰细胞。,检测方法：,RFLP,、,HPLC,、测序、,HRM,DNA,测序仍是检测,EGFR,突变最常用的方法。,20,Thank You！,21,